Les chercheurs ont découvert des gènes clairement liés à la schizophrénie, une maladie psychiatrique grave qui implique un sens déformé de la réalité.
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HOUSTON, TEXAS – La schizophrénie a tendance à se produire dans les familles, ce qui suggère qu’elle est en grande partie héritée. Mais une recherche de longue date des gènes sous-jacents à cette affection psychiatrique grave n’a donné que des indices indirects. Maintenant, en fouillant l’ADN de dizaines de milliers de personnes, les chasseurs de gènes ont pour la première fois capturé une poignée de gènes rares qui, une fois mutés, semblent être des contributeurs directs à la maladie — et peuvent faire la lumière sur ce qui tourne mal dans le cerveau d’un patient schizophrène.
« Ce sont des gènes concrets avec des mutations avec un mécanisme moléculaire clair », explique Mark Daly du Broad Institute de Cambridge, Massachusetts, et de l’Université d’Helsinki, chercheur principal d’un consortium qui a présenté les travaux la semaine dernière lors de la réunion annuelle de l’American Society of Human Genetics (ASHG) ici.
« C’était un discours fabuleux », explique Jennifer Mulle de l’Université Emory d’Atlanta, qui étudie la génétique des troubles psychiatriques. » Nous ne comprenons rien aux voies biologiques. Maintenant, ces gènes nous donnent une avenue. »
Les personnes atteintes de schizophrénie, qui touche environ 0,7% de la population américaine, ont un sens déformé de la réalité et une pensée confuse; elles peuvent avoir des hallucinations et des délires. Certains patients partagent des anomalies génétiques similaires, telles que l’absence de morceaux spécifiques d’ADN, mais la façon dont ces lacunes peuvent contribuer à la maladie n’est pas connue.
Adoptant une approche différente, les généticiens humains examinent depuis des années les marqueurs d’ADN répartis le long du génome pour trouver ceux qui sont plus courants chez les personnes atteintes de schizophrénie que chez celles qui n’en sont pas atteintes. À ce jour, ces études d’association à l’échelle du génome (GWASs) ont trouvé plus de 270 marqueurs dans des portions d’ADN qui régulent les gènes. Mais lier un marqueur à un gène spécifique et démêler le rôle du gène dans la maladie est un travail lent et laborieux.
Dans l’espoir d’aller plus vite, un consortium mondial appelé Méta-analyse de séquençage des exomes de schizophrénie a commencé il y a 2 ans à recueillir les exomes des patients, ou l’ADN qui code pour les protéines, plutôt que de réguler les gènes. Le consortium a maintenant des exomes pour 24 000 personnes atteintes de schizophrénie et 97 000 sans trouble, et a donc atteint la puissance statistique dont ils ont besoin: Ils ont maintenant trouvé 10 gènes avec des variantes invalidantes ultrarare qui favorisent la schizophrénie. Si l’une des deux copies de l’un de ces gènes d’une personne est de type handicapé, son risque de développer une schizophrénie augmente de quatre à 50 fois, selon le gène, a rapporté Tarjinder Singh, chercheur postdoctoral au Broad Institute, lors d’une session plénière de l’ASHG le 15 octobre. Ce risque très élevé suggère que les gènes — dont un seul avait été identifié auparavant — jouent un rôle important et direct dans certains cas de la maladie.
Deux gènes, GRIN2A et SP4, se chevauchent avec les marqueurs GWAS. Cela suggère que même si moins d’une personne sur 10 000 porte les mutations à haut risque, les variantes des mêmes gènes qui augmentent le risque de schizophrénie en plus petites quantités peuvent être plus courantes. Il est important de noter que GRIN2A et un troisième gène parmi les 10 appelés GRIA3 codent pour les récepteurs cérébraux du neurotransmetteur glutamate. Certains chercheurs soupçonnent depuis longtemps que la voie du glutamate est impliquée dans la schizophrénie, en partie parce que deux médicaments qui bloquent ces récepteurs, le PCP et la kétamine, peuvent déclencher des symptômes semblables à ceux de la schizophrénie. Maintenant, ils ont une confirmation génétique et un nouvel élan pour développer des médicaments qui ciblent la voie du glutamate, dit Mulle.
D’autres gènes parmi les 10 repérés par le travail d’exome ne chevauchaient pas les marqueurs GWAS antérieurs, mais sont impliqués dans les processus synaptiques et neuronaux, et peuvent révéler de nouveaux détails de la biologie de la maladie, dit Singh. Et une autre trentaine de gènes avec des liens plus provisoires avec la schizophrénie se chevauchaient avec plusieurs gènes impliqués dans le trouble du spectre de l’autisme, suggérant un lien avec cette maladie.