Le rôle pivot des pyruvate déshydrogénase kinases dans la flexibilité métabolique

Le maintien d’un équilibre entre la demande et l’offre d’énergie est essentiel pour la santé. Le glucose et les lipides (acides gras et corps cétoniques), en tant que sources d’énergie cellulaire, peuvent entrer en compétition et interagir les uns avec les autres. La capacité d’un organisme à adapter l’oxydation du carburant à la disponibilité du carburant, c’est-à-dire à utiliser préférentiellement des carburants glucidiques et lipidiques et à pouvoir basculer rapidement entre eux est appelée flexibilité métabolique. L’incapacité à faire correspondre l’oxydation du carburant aux changements dans la disponibilité des nutriments s’accompagne souvent de symptômes tels que résistance à l’insuline, accumulation de lipides ectopiques et dysfonctionnement mitochondrial. Ainsi, l’inflexibilité métabolique est étroitement liée à une série de syndromes tels que le diabète de type 2 (DT2), l’obésité, les maladies cardiovasculaires et le syndrome métabolique.

L’une des principales enzymes responsables de la flexibilité métabolique chez les mammifères est le complexe pyruvate déshydrogénase (PDC), un complexe multi-enzymatique mitochondrial qui catalyse la décarboxylation oxydative du pyruvate. Le PDC contrôle la conversion du pyruvate, de la Coenzyme A (CoA) et du NAD + en acétyl-CoA, NADH et CO2, et relie ainsi le métabolisme des acides gras, le métabolisme du glucose et le cycle de l’acide tricarboxylique (TCA). L’unité bi-carbone activée par le CoA produite par le catabolisme du pyruvate peut être condensée avec de l’oxaloacétate dans la première réaction du cycle TCA, ou utilisée pour la synthèse des acides gras et du cholestérol. Le pyruvate peut également être conservé pour la gluconéogenèse dans le foie et les reins. Ainsi, le PDC occupe une position centrale dans le métabolisme énergétique cellulaire (Figure 1).

Les PDC et les PDK occupent des positions centrales dans le métabolisme énergétique cellulaire. L’acide gras et le glucose sont en compétition l’un avec l’autre pour l’oxydation au niveau du PDC chez les mammifères. PDC catalyse la décarboxylation oxydative du pyruvate pour former de l’acétyl-CoA et relie ainsi le métabolisme du glucose et le métabolisme des acides gras. Le PDC peut être phosphorylé par les PDK, qui peuvent être régulés par l’acétyl-CoA mitochondrial, le NADH, le pyruvate, l’ATP et les facteurs de transcription nucléaires. ERRa: Récepteur α lié aux œstrogènes; FoxO: Protéine de boîte de fourche O; NEFA: Acide gras non estérifié; PDC: Complexe Pyruvate déshydrogénase; PDKs: Pyruvate déshydrogénase kinases; PGC1a: Co-activateur PPARy 1α; PPARs: Récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes; TG: triglycérides; TCA: Acide tricarboxylique.

Le PDC est plus actif à l’état sain et bien nourri. Cependant, la suppression de la PDC est cruciale pour la synthèse du glucose lorsque le glucose est rare. L’inactivation de l’activité PDC est catalysée par quatre isoenzymes pyruvate déshydrogénase (PDH) kinase (PDK) hautement spécifiques qui peuvent phosphoryler des résidus de sérine spécifiques dans la sous-unité α de l’enzyme E1 dans le PDC. De toutes les isoenzymes connues, PDK2 et PDK4 sont les plus largement distribuées et sont fortement exprimées dans le cœur, le foie et les reins chez l’homme et les rongeurs. PDK4 est également abondant dans les îlots pancréatiques et dans les muscles squelettiques qui ont une utilisation élevée du glucose et des taux d’oxydation des acides gras. PDK1 et PDK3 ont une distribution tissulaire plutôt limitée. Les activités des PDKs peuvent être régulées par différents niveaux de métabolites ainsi que par des facteurs de transcription dans diverses conditions et dans différents tissus (Figure 2). Ainsi, le PDC peut gérer l’utilisation et le stockage des carburants afin d’assurer une flexibilité métabolique en réponse à l’environnement.

Voies de régulation transcriptionnelle de PDK4 dans différents tissus sous divers états nutritionnels. L’inactivation du PDC par régulation ascendante du PDK4 peut transformer le catabolisme du glucose en utilisation des acides gras. Il existe différentes voies de régulation transcriptionnelle dans le muscle squelettique, le foie, le tissu adipeux blanc et le cœur dans diverses conditions nutritionnelles (privation d’énergie, consommation alimentaire riche en graisses, exercice, maladies, médicaments). Akt / PKB: protéine kinase B; AMPK: protéine kinase activée par 5′-AMP; CD36: Groupe de différenciation 36; C / EBPß: Protéine de liaison CCAAT /enhancer β; eIF4E: Facteur d’initiation eucaryote 4E; ERRa: Récepteur α lié aux œstrogènes; FAT: Transporteur d’acides gras; FoxO1: Protéine de boîte de fourche O1; LXR: Récepteur X du foie; MAPK: protéine kinase activée par le mitogène p38; PDC: Complexe Pyruvate déshydrogénase; PDK4: Pyruvate déshydrogénase kinase 4; PGC1a: Co-activateur PPARy 1α; PPARs: Récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes; SHP: Petit partenaire hétérodimère; STAT5: Transducteur de signal et activateur de transcription 5.

Cette revue résume les études récentes sur le rôle pivot des PDK dans le contrôle de la flexibilité métabolique, un concept récent du métabolisme énergétique cellulaire, dans diverses conditions nutritionnelles (privation d’énergie, consommation alimentaire riche en graisses, exercice et maladie) dans divers tissus (muscle squelettique, foie, tissu adipeux blanc, cœur, îlots pancréatiques et système nerveux), en mettant l’accent sur le PDK4 le mieux caractérisé. Comprendre la régulation des PDK dans différents tissus et leurs rôles dans l’homéostasie énergétique sera bénéfique pour le traitement de différents types de maladies métaboliques.

PDK et flexibilité métabolique dans le muscle squelettique

En tant que plus grand organe du corps, le muscle squelettique représente 30% à 40% du taux métabolique chez les adultes à l’état de repos. Contribuant à 80% de l’absorption du glucose stimulée par l’insuline, c’est un site majeur pour l’oxydation du glucose et le métabolisme des acides gras. Le muscle squelettique présente une flexibilité métabolique remarquable dans la consommation de carburant en réponse à divers défis métaboliques tels que la privation d’énergie et les changements dans la composition de l’alimentation. Chez les personnes en bonne santé maigres, sous stimulation par l’insuline, le muscle squelettique est capable de passer d’une oxydation principalement lipidique et de taux élevés d’absorption des acides gras à la suppression du catabolisme lipidique et à une absorption, une oxydation et un stockage élevés du glucose. Cependant, les patients obèses et atteints de DT2 présentent des taux plus élevés d’oxydation des lipides dans le muscle squelettique et sont relativement résistants à l’insuline, ce qui entraîne une inflexibilité métabolique.

Privation d’énergie

Pendant la privation d’énergie, le glucose est rare et l’oxydation des acides gras à longue chaîne est utilisée pour répondre aux besoins énergétiques cellulaires. Une consommation alimentaire réduite et des concentrations d’insuline réduites diminuent l’utilisation du glucose pour conserver le glucose. L’activité PDC des mammifères est supprimée par l’hyperphosphorylation de PDK, limitant la conversion du pyruvate en acétyl-CoA dans le muscle squelettique. Avec moins d’acétyl-CoA disponible, la synthèse du malonyl-CoA, un inhibiteur de l’oxydation des acides gras, est réduite. En conséquence, l’oxydation des acides gras est à la fois forcée et facilitée par la régulation ascendante du PDK4. Quarante-huit heures de jeûne chez le rat (sevrage alimentaire complet) ont été associées à une augmentation de 3 à 4 fois de la protéine PDK4 et de l’ARNm dans le muscle gastrocnémien, sans effet sur l’expression de PDK2. Les souris à jeun PDK4 à quarante-huit heures ont présenté une glycémie abaissée, des acides gras sériques non estérifiés élevés et une activité PDC plus importante dans le muscle gastrocnémien, ce qui correspond aux taux plus faibles d’oxydation des acides gras et aux taux accrus d’oxydation du glucose et du pyruvate. Cependant, la privation d’énergie a entraîné une diminution plutôt qu’une augmentation de l’activité PDK2 dans le muscle gastrocnémien chez les souris knock-out PDK4. Cela a suggéré que PDK2 n’était pas en mesure de compenser la perte de fonction de PDK4 en réponse au jeûne. Le réalimentation des rats sauvages à jeun pendant 48 h a réduit l’ARNm PDK4 à un niveau comparable à celui du groupe témoin.

L’acétyl-CoA et le NADH produits par oxydation des acides gras ont stimulé l’activité PDK dans le muscle squelettique. Il y a également eu une induction sélective des transcriptions de la boîte de fourche O1 (FoxO1) et de la boîte de fourche O3 (FoxO3) dans le muscle gastrocnémien chez des souris après 48 h de sevrage alimentaire, indiquant l’implication du FoxO dans la régulation de la PDK4 en réponse à des changements à court terme de l’état nutritionnel. PDK4, interagissant avec le transporteur d’acides gras / cluster de différenciation 36 (FAT / CD36, protéines principales d’absorption d’acides gras dans le muscle), le récepteur activé par le proliférateur de peroxysomes δ / β (PPARδ / β, récepteur nucléaire activé par les acides gras) et FoxO1, fournit un cadre pour réguler la préférence du carburant musculaire en réponse au jeûne. Pendant la privation d’énergie, le flux d’acides gras facilité par le CD36 active PPARδ / β, ce qui augmente de manière coordonnée l’expression de FoxO1 et de PDK4 pour inhiber l’oxydation du glucose. Le flux d’acides gras et la diminution des concentrations d’insuline sont associés à une régulation à la baisse de la protéine kinase B (Akt / PKB), conduisant à l’activation de FoxO1. Étant donné que FoxO1 recrute également du CD36 dans la membrane plasmique et induit la lipoprotéine lipase, tous ces éléments améliorent l’utilisation des acides gras dans le muscle squelettique. Le nouvel axe de signalisation métabolostatique du récepteur hépatique X (LXR)-PPARa a également été impliqué dans la réponse de privation d’énergie musculaire. L’activation de LXR a augmenté la signalisation PPARa pour augmenter la régulation ascendante induite par le jeûne de l’expression de PDK4, améliorant ainsi l’oxydation des acides gras et diminuant le catabolisme du glucose dans le muscle squelettique.

Consommation à long terme d’un régime riche en graisses

La consommation à long terme d’un régime riche en graisses saturées peut provoquer une hyperglycémie, une hyperinsulinémie, une intolérance au glucose et une obésité. L’administration d’un régime riche en graisses saturées pendant 4 semaines à des rats a augmenté de manière significative l’expression des protéines PDK2 et PDK4 dans les sous-types de fibres musculaires blanches à contraction rapide (tibial antérieur) et les sous-types de fibres musculaires rouges à contraction lente (soleus) chez les rats. La fibre musculaire rouge à contraction lente est riche en mitochondries et en myoglobine et repose sur le métabolisme aérobie des carburants glucidiques et lipidiques. Dans le soleus, l’augmentation relative de l’expression de PDK4 a également été liée à une augmentation de plus de 7 fois de la concentration de pyruvate et à une réduction de 50% de l’activité de PDC par rapport à celle du tibial antérieur, indiquant une plus grande perte de sensibilité à la PDK due à l’inhibition du pyruvate dans le muscle à contraction rapide par rapport au muscle à contraction lente. La consommation d’un régime riche en graisses conduit à l’utilisation de carburants dérivés des lipides comme substrats respiratoires dans les muscles, en partie modulés par la régulation de l’activité PDK. L’oxydation accrue des acides gras après l’alimentation de régimes riches en graisses dans les muscles à contraction lente est principalement attribuée à la régulation ascendante du PDK4. Cependant, dans le muscle à contraction rapide, une augmentation de l’ARNm PDK2 a également été observée, suggérant une régulation possible des coordonnées entre PDK2 et PDK4 dans les sous-types de fibres musculaires blanches.

La carence en PDK4 entraîne une inhibition de l’oxydation des acides gras et une augmentation de l’oxydation du glucose due à une plus grande activité PDC, ce qui augmente la conversion du pyruvate en acétyl-CoA. Avec plus d’acétyl-CoA disponible pour synthétiser le malonyl-CoA, un inhibiteur de l’oxydation des acides gras, le taux d’oxydation des acides gras diminue en raison d’une boucle de rétroaction directe. Cependant, nourrir des régimes riches en graisses à long terme ne favorise pas davantage l’accumulation de graisse extra-utérine et n’aggrave pas la résistance à l’insuline. Après avoir suivi un régime riche en graisses saturées pendant 32 semaines chez des souris knockout PDK4, les souris déficientes en PDK4 ont également développé une hyperinsulinémie, mais moins d’accumulation de graisse dans le muscle squelettique et une meilleure tolérance au glucose par rapport aux souris de type sauvage. L’activité de la synthase des acides gras était également plus faible, ce qui suggère que l’absence de PDK4 peut modifier les composants de signalisation impliqués dans la régulation du métabolisme des lipides.

Une régulation à la hausse de l’ARNm et de la protéine du récepteur nucléaire orphelin α (ERRa) du récepteur associé aux œstrogènes a été trouvée chez des souris après une consommation chronique d’un régime riche en graisses. Il a été suggéré que le coactivateur PPARy 1α (PGC1a) peut réguler le catabolisme du glucose et les voies oxydatives mitochondriales en augmentant l’activité de PDK4 via une voie dépendante de PGC1a / ERRa dans le muscle squelettique. ERRa peut recruter PGC1a pour se combiner au promoteur PDK4 et réguler la transcription PDK4, qui est indépendante de FoxO1 et de PPARs. La régulation négative de l’activité PDC par PDK4 inhibe l’entrée du pyruvate dans le cycle TCA et atténue ensuite l’oxydation du glucose cellulaire en réponse à une alimentation riche en graisses. Ainsi, PGC1a / ERRa joue un rôle clé dans la régulation ascendante du PDK4 induite par un régime riche en graisses et dans la flexibilité métabolique du muscle squelettique.

Exercice

Il a été constaté que l’activation de la PDC pendant la contraction musculaire de faible à modérée intensité était ~ 2 fois plus élevée chez les souris ko PDK4 que chez les souris de type sauvage pendant l’exercice, quelle que soit l’intensité. L’ARNm PDK4 a été nettement augmenté pendant un exercice prolongé et après un exercice à court terme de haute intensité et un exercice prolongé de faible intensité dans le muscle squelettique chez la souris. L’inactivation de la PDC en réponse à la contraction musculaire lente et rapide par le biais de PDK4 régulée à la hausse peut limiter l’entrée de produits glycolytiques dans les mitochondries pour l’oxydation. La période de récupération après l’exercice met également en évidence la priorité métabolique élevée de la reconstitution du glycogène pour rétablir l’homéostasie énergétique dans le muscle squelettique. Une consommation alimentaire riche en graisses pendant 18 semaines, suivie d’un exercice de 12 h, a également augmenté l’expression de PDK4 dans le muscle squelettique chez la souris, ce qui a réduit l’activité de PDC et réduit l’oxydation des glucides. FoxO1 a été suggéré comme un facteur de transcription possible lié à ce changement. FoxO1 peut détecter les changements dans la disponibilité des acides gras libres, et relayer ce message en aval en modulant la transcription de PDK4. FoxO1 non phosphorylé réside dans le noyau où il peut activer la transcription de gènes contenant des éléments de réponse à l’insuline. La phosphorylation de FoxO1 par la voie Akt / PKB conduit à l’exclusion et à la destruction nucléaires. PGC1a a également joué un rôle important dans le muscle squelettique en réponse à l’exercice selon les recherches sur les chevaux. PGC1a a régulé l’oxydation du glucose tout en augmentant la respiration mitochondriale et l’oxydation des acides gras lors de la récupération après l’effort chez les chevaux Pur-sang.

En plus de l’exercice musculaire, lors d’un exercice d’endurance aiguë dans le modèle de cyclisme à une jambe, le muscle au repos a également montré une expression accrue de PDK4, probablement médiée par une élévation des acides gras libres circulants, des ligands des PPARs et une régulation ascendante des voies des PPAR.

Résistance à l’insuline et diabète

La résistance à l’insuline est principalement caractérisée par une réponse limitée au métabolisme stimulé du glucose dans le muscle squelettique. De plus, la résistance à la suppression de l’utilisation des lipides sous résistance à l’insuline a altéré la capacité de basculer entre les carburants, entraînant une inflexibilité métabolique. Ceci est très fréquent chez les patients obèses et T2D dans l’état simulé par l’insuline. Kim et. al a induit une résistance aiguë à l’insuline par perfusion constante d’Intralipide (une émulsion grasse) et de lactate pendant 5 h chez le rat, entraînant une expression de PDK4 2 à 3 fois plus élevée dans le muscle après perfusion d’insuline, indiquant la capacité altérée de l’insuline à supprimer PDK4. La perfusion intralipidique et de lactate a également diminué la phosphorylation de l’Akt /PKB et du FoxO1, illustrant la signalisation altérée de l’insuline. Une étude de recherche clinique plus récente a montré que l’hormone de croissance (GH) peut favoriser la lipolyse et réduire la sensibilité à l’insuline chez les sujets humains. Cela a été associé à une régulation ascendante de l’ARNm PDK4 et à une diminution de la PDC active, similaire à ce qui est observé pendant le jeûne. La recherche sur des biopsies musculaires de patients atteints du DT2 a montré que les ARNm PDK2 et PDK4 étaient augmentés par rapport à des volontaires sains après un jeûne nocturne, ce qui était compatible avec la résistance à l’insuline et la rigidité métabolique des patients atteints du DT2. De plus, l’état de méthylation des cytosines dans la région +160 et +446 du promoteur PDK4 a été réduit chez les patients atteints de DT2, suggérant que la modification épigénétique des gènes mitochondriaux est impliquée dans la régulation de la commutation du substrat. Cependant, en tant qu’un des facteurs de transcription qui régule l’expression de PDK4, le promoteur PGC1a a été signalé comme hyper-méthylé dans le muscle squelettique de sujets T2D et après une suralimentation en graisse chez des individus de faible poids à la naissance, indiquant que les schémas de méthylation altérés associés à une maladie métabolique peuvent être spécifiques au promoteur.

Des interventions thérapeutiques ont été utilisées pour réduire l’expression de PDK4 dans le diabète. Au-delà de l’insuline, plusieurs inhibiteurs de PDK4 ont été utilisés pour favoriser l’élimination du glucose chez les modèles animaux. Les premières études ont montré des résultats encourageants avec l’administration orale de dichloroacétate (DCA), mais ce composé est un inhibiteur faible de PDK et toxique. Plus récemment, les médicaments puissants administrés par voie orale tels que les inhibiteurs de PDK produits par Novartis et AstraZeneca comprennent généralement des amides d’acide trifluoro-2-hydroxy-2-méthylpropionique. Tous ces inhibiteurs, y compris l’inhibiteur de PDK2 Nov3r et AZD7545, se lient au site de liaison du groupe lipoyle de la PDK et augmentent efficacement l’activité de la PDC. De nombreux médicaments ciblent l’activité de la PDK dans la plupart des tissus périphériques, comme le DCA, mais certains médicaments ont une meilleure efficacité dans des tissus spécifiques. Par exemple, AZD7545 a augmenté l’activité PDC plus efficacement dans le foie que dans le muscle squelettique et le cœur et avec une perte d’efficacité dans le muscle squelettique des animaux à jeun.

PDK et flexibilité métabolique dans le foie

L’une des principales fonctions du foie est de réguler l’apport de glucose et d’autres combustibles métaboliques pour fournir de l’énergie à d’autres tissus. Le corps peut équilibrer les niveaux de glucose dans le sang en équilibrant la production et le stockage du glucose dans le foie et dans les reins, et en régulant son utilisation dans les tissus périphériques. Dans des conditions de jeûne, le foie fournit initialement du glucose à partir de la glycogénolyse, la dégradation des réserves de glycogène du foie. Avec une privation d’énergie prolongée, la principale source de glucose est la gluconéogenèse, la synthèse du glucose à partir de précurseurs non glucidiques tels que le glycérol, le lactate et l’acide aminé alanine. L’inactivation du PDC par les PDK peut inhiber la conversion du pyruvate en acétyl-CoA, entraînant un déplacement du pyruvate vers le cycle du TCA ou la synthèse des acides gras vers la gluconéogenèse.

Le jeûne pendant 48 h n’a pas modifié l’activité de la PDC dans le foie des souris knockout PDK4, mais les intermédiaires de la voie gluconéogène (glucose-6-phosphate, fructose-1,6-bisphosphate, pyruvate, lactate et citrate) étaient plus faibles, indiquant un taux réduit de gluconéogenèse et de glycolyse. L’hormone de croissance (GH) peut augmenter l’expression hépatique de PDK4 dans le foie chez les souris de type sauvage pendant le jeûne grâce à l’activation du transducteur de signal et de l’activateur de la transcription 5 (STAT5), conduisant à l’inhibition de l’activité PDC, conservant les substrats pour la gluconéogenèse. La metformine, un médicament couramment prescrit pour le DT2, peut inhiber l’expression de PDK4 induite par la GH via une voie dépendante de la protéine kinase-petit partenaire hétérodimère activé par 5′ (AMPK-SHP) pour inhiber la combinaison de STAT5 au promoteur PDK4.

L’expression hépatique de la PDK4 et de la PDK2, ainsi que l’activité de la PDC n’ont pas été affectées chez les souris de type sauvage ayant suivi un régime riche en graisses pendant 18 semaines. . Alimentation riche en graisses l’alimentation induit une stéatose hépatique, une condition qui survient lorsque l’accumulation de graisse dépasse le taux d’oxydation. Cette situation a été évitée chez des souris knockout PDK4 qui ont consommé un régime riche en graisses saturées pendant 32 semaines. Cela peut s’expliquer en partie par l’activité altérée de PGC1a dans le foie. PGC1a contrôle l’expression d’enzymes gluconéogènes telles que la phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPCK). L’élimination du PDK4 pourrait entraîner des niveaux plus élevés de PGC1a, compatibles avec une plus grande activité du PEPCK et une plus faible capacité de synthèse des acides gras de novo. PPARa a également montré une régulation coordonnée avec PGC1a dans la stéatose hépatique, ce qui a été démontré par les effets bénéfiques accrus de l’acide clofibrique, un agoniste de PPARa, sur l’accumulation d’acides gras chez les souris knockout PDK4. Contrairement au muscle squelettique, la GRAISSE / CD36, enzymes clés pour le transport des acides gras, n’étaient pas impliquées dans la réduction de l’accumulation de graisse dans le foie.

Dans des conditions diabétiques, l’expression des gènes PDK, en particulier PDK4, est significativement élevée dans le foie, ce qui pourrait aider à expliquer les taux accrus de gluconéogenèse et les effets bénéfiques de la metformine. La recherche sur le modèle de souris diabétiques déficientes en substrats 1 et 2 des récepteurs hépatiques de l’insuline (IRS 1/2) a révélé que le knockdown et le knock-out du gène PDK4 ont conduit à une amélioration du contrôle glycémique et de la tolérance au glucose. PDK4 était plus efficace pour réguler la flexibilité métabolique que PDK2 dans le foie. Combiné aux résultats des autres études, il semble que PDK2 régule principalement l’utilisation du glucose alors que PDK4 peut être impliqué à la fois dans le métabolisme du glucose du système et dans la gluconéogenèse hépatique.

L’hormone thyroïdienne (T3) contrôle de multiples aspects des processus métaboliques de l’énergie hépatique, tels que l’oxydation des acides gras, la lipogenèse et l’oxydation du glucose. L’hyperthyroïdie expérimentale peut induire l’expression de PDK4 dans le foie, le muscle squelettique et le cœur, entraînant une inhibition de l’activité de PDC. Deux sites de liaison du récepteur β de l’hormone thyroïdienne ont été identifiés chez le promoteur du gène PDK4 du rat. En plus de fonctionner comme coactivateur T3, PGC1a peut également améliorer l’induction T3 de l’expression hépatique de PDK4 chez le rat. La protéine β de liaison CCAAT/enhancer (C / EBPß), en tant que facteur de transcription de gènes codant pour des enzymes gluconéogènes telles que le PEPCK, stimule également l’expression hépatique de PDK4 chez le rat à travers deux éléments de réponse C / EBPß dans le promoteur PDK4 et participe également à l’induction T3 de la transcription de PDK4.

PDK4 et flexibilité métabolique dans le tissu adipeux blanc

Par rapport au muscle squelettique et au foie, relativement peu de recherches sont rapportées sur la flexibilité métabolique dans les tissus adipeux blancs (WAT). WAT est un organe crucial pour un processus métabolique des acides gras appelé glycéronéogenèse adipocytaire. Cette voie utilise du pyruvate, de l’alanine, de la glutamine ou toute substance du cycle du TCA comme précurseurs pour synthétiser le phosphate de dihydroxyacétone (DHAP) et finalement pour produire du glycérol-3-phosphate (G3P) pour la synthèse du triacylglycérol (TAG). La PDC est liée à ce processus et la suppression de la PDC permet une utilisation accrue du lactate et du pyruvate pour la glycéronéogenèse.

En tant qu’activateur de la glycéronéogenèse, les thiazolidinediones (TZD) ont augmenté l’expression de l’ARNm PDK4 dans les dépôts WAT sous-cutanés, périépididymaux et rétropéritonéaux chez les rats fa / fa Zucker, un modèle génétique obèse et résistant à l’insuline, tandis que l’ARNm PDK2 n’a pas été affecté, indiquant le rôle vital de PDK4 dans la glycéronéogenèse. L’expression de PDK4 induite par la TZD était spécifique aux tissus car le foie et les muscles ne répondaient pas à un tel traitement. Des résultats similaires ont été observés pour 3 adipocytes T3-F442A in vitro, en utilisant des inhibiteurs de PDK4, du DCA et de la leélamine, et un siRNA PDK4. 500 µmol/L de DCA et 50 µmol/L de léélamine inhibent l’incorporation de pyruvate dans les triglycérides. L’incorporation de pyruvate dans les lipides a été réduite de 40% après transfection d’adipocytes avec l’ARNsi PDK4. PPARy est un récepteur nucléaire régulé par le TZDS sensibilisant à l’insuline. PDK4 est une cible indirecte de PPARy. Ainsi, la régulation de PDK4 par TZD dans WAT est étroitement liée à PPARy.

Outre la TZD, le traitement aigu à l’épinéphrine a également augmenté l’ARNm PDK4 par les voies de la protéine kinase activée par la mitogène p38 (MAPK) et de l’AMPK dans les adipocytes en culture et dans les dépôts épididymaires de WAT chez des modèles de rats obèses résistants à l’insuline induits par des régimes riches en graisses. L’ARNm PDK2 n’était toujours pas affecté. Deux heures de nage ont produit des résultats similaires à ceux du traitement à l’épinéphrine chez les rats maigres et obèses. Combiné à une synthèse accrue de G3P via PEPCK, une glycéronéogenèse accrue permet une ré-estérification accrue des acides gras non estérifiés en TAG à partir de la lipolyse, tandis que l’oxydation du glucose est réduite dans ces adipocytes. Avec un rôle majeur dans la clairance du glucose et la synthèse / stockage des graisses, la régulation ascendante du PDK4 pendant l’exercice, le traitement à l’épinéphrine et au TZD conduisant à l’inhibition du PDC, favorise le stockage d’énergie dans le WAT. Plus de travail est nécessaire pour élucider les voies transcriptionnelles impliquées dans la régulation ascendante du PDK4 dans le WAT.

PDK4 et flexibilité métabolique dans le cœur

L’inflexibilité métabolique accompagne toujours la cardiomyopathie, en particulier pendant l’ischémie, et peut même provoquer une insuffisance cardiaque. Le fait de ne pas oxyder suffisamment de glucides pour répondre aux besoins énergétiques est une raison importante de l’inefficacité cardiaque. Cela peut être démontré par une surexpression spécifique cardiaque de PDK4, suffisante pour provoquer une perte de flexibilité métabolique et exacerber la cardiomyopathie. La surexpression de PDK4 dans le cœur avec un modèle de souris transgénique a été associée à une diminution du catabolisme du glucose et à une augmentation correspondante de l’oxydation des acides gras. Ce modèle transgénique a également exprimé une forme constitutivement active de la phosphatase calcineurine, et a ainsi provoqué une hypertrophie de la fibrose cardiomyocytaire et une augmentation frappante de la mortalité.

Chez les souris qui ont reçu un régime riche en graisses pendant 10 jours, l’oxydation des glucides cardiaques a nettement diminué, avec une régulation à la hausse de l’activité PDK4. Le régime riche en graisses a induit des altérations métaboliques cardiaques par la voie du facteur d’initiation eucaryote 4E (eIF4E) / cycline D1 / E2F1 / PDK4.

Au cours d’une ischémie modérément sévère, les acides gras libres sont le principal carburant de l’oxydation mitochondriale. Alors que la glycolyse est toujours active et que le glucose est utilisé pour la production de lactate pour produire de l’ATP, indépendamment de l’oxygène, l’inactivation du PDC facilite l’utilisation des acides gras. L’ischémie provoque la conversion du pyruvate en lactate, augmentant ainsi l’acidification dans le myocarde. Ainsi, l’inhibition de l’activité PDK par le DCA est vitale pour augmenter la production d’ATP ainsi que l’absorption de Ca2+, et l’utilisation de la combinaison de glucose-insuline-K + ou d’inhibiteurs d’oxydation des acides gras est également bénéfique.

L’angiotensine II (Ang II), le principal effecteur du système rénine-angiotensine dans l’insuffisance cardiaque, peut induire une résistance à l’insuline cardiaque marquée, conduisant au passage métabolique cardiaque de l’oxydation du glucose à l’oxydation des acides gras, produisant une inflexibilité métabolique et une inefficacité cardiaque. PDK4 est fortement exprimé dans ce modèle d’hypertrophie induite par l’Ang II et la délétion de PDK4 empêche la réduction induite par l’Ang II de l’oxydation du glucose et prévient le dysfonctionnement diastolique. L’inhibition de l’activité PDK4 est devenue une nouvelle stratégie thérapeutique contre les maladies cardiaques.

PDK et flexibilité métabolique dans le système nerveux central

Le cerveau tire également parti de l’oxydation du glucose comme source d’énergie primaire. Les astrocytes cultivés ont exprimé plus de PDK2 et de PDK4 par rapport aux neurones, ce qui correspond à une activité PDH plus faible et à une production de lactate plus élevée affichées par les astrocytes cultivés. Il existe des preuves accumulées que les altérations de l’activité des PDKs sont liées au développement de plusieurs troubles neurologiques. Par exemple, la maladie d’Alzheimer était associée à un dysfonctionnement de l’activité de la PDH et du métabolisme du glucose. Le vieillissement cérébral est associé à une réduction de l’ARNm PDK1 et PDK2 dans le cervelet et à une augmentation de l’ARNm PDK2 dans l’hippocampe et le cortex cérébral, et la régulation ascendante de l’ARNm PDK2 a été impliquée dans le glioblastome.

Les neurones hypothalamiques sont sensibles aux signaux nutritionnels et peuvent réguler l’équilibre énergétique et l’homéostasie du glucose. Cependant, les mécanismes complexes sous-jacents ne sont toujours pas complètement compris. Des études récentes sur des souris à jeun pendant 48 h ont révélé un profil d’expression génique dans l’hypothalamus compatible avec une utilisation réduite du glucose et une oxydation accrue des lipides, y compris une augmentation de l’ARNm PDK4, compatible avec les résultats dans le muscle squelettique, le foie, le cœur et les reins. La régulation ascendante de PDK4 a également été observée dans l’hypothalamus pendant le jeûne néonatal de rat pendant 6 h, reflétant une tentative de conservation de l’énergie pendant la privation de nourriture néonatale. Cela indique également que le cerveau néonatal n’est pas épargné par la restriction du glucose pendant la crise énergétique, mais que le cerveau néonatal peut utiliser les cétones dérivées du métabolisme des acides gras comme principale source d’énergie. Cependant, seules des études limitées sont rapportées pour l’effet de la PDK sur le bilan énergétique hypothalamique. D’autres recherches sont attendues.

PDK et flexibilité métabolique dans d’autres tissus

Îlots pancréatiques

Dans les cellules β pancréatiques murines, un traitement à haute teneur en acides gras et en glucose a augmenté l’activité de la PDK et diminué l’activité de la PDH. Palmitate a régulé l’expression de l’ARNm de PDK1, PDK2 et PDK4, tandis qu’un taux de glucose élevé augmentait l’ARNm de PDK1, PDK2 mais réduisait l’ARNm de PDK4, suggérant une régulation transcriptionnelle différente. Ainsi, l’induction de l’expression de la PDK par le glucose et la graisse accompagne le déclin de la flexibilité du métabolisme des cellules β au cours de la progression de l’obésité au DT2.

Une exposition chronique à des conditions hyperglycémiques entraîne une glucotoxicité des cellules β. La glucotoxicité altère la sécrétion simulée d’insuline par le glucose (GSIS), contribuant au développement du DT2. L’analyse métabolomique des cellules β après exposition à un taux élevé de glucose (25 mM pendant 20 h) a révélé une augmentation du glucose et une diminution des acides gras au cours des SMG, mais aucune modification significative de la protéine PDK2. Des recherches similaires sur les lignées cellulaires E(INS-1E) β de l’insulinome ont montré une augmentation de la phosphorylation de la sous-unité PDC E1a pendant un traitement à haute glycémie (50 mM pendant 48 h). Le renversement de PDK1 et de PDK3 a entraîné une réduction marquée de l’inactivation de PDC. Cependant, l’inactivation du PDC n’était pas associée à une modification du SMG. Il est possible que l’activité PDC dans les cellules INS-1E β soit en excès et donc que l’abaissement de son activité ait peu de conséquence. La prolactine peut également induire des ISG dans les lignées cellulaires INS-1E par suppression des PDK et augmentation de l’activité PDC, suggérant un nouveau rôle des lactogènes dans le traitement du diabète. En tant qu’organe le plus important impliqué dans la pathogenèse du DT2, davantage de recherches sur la flexibilité métabolique des cellules β pancréatiques sont nécessaires.

Cellules cancéreuses

Les cellules cancéreuses ont un moyen unique d’acquérir de l’énergie, appelé effet Warburg. Ils utilisent une glycolyse accrue et suppriment l’oxydation mitochondriale du glucose pour fournir de l’énergie avec un avantage prolifératif, propice à la résistance à l’apoptose et même à une angiogenèse accrue. Dans des conditions de faible teneur en nutriments, l’effet Warburg a été renforcé grâce à un mécanisme impliquant l’activation de la PDK dépendante des espèces réactives de l’oxygène (ROS)/AMPK. PDK1 et PDK3 sont les principales isoformes liées à l’effet Warburg. Ainsi, l’inhibition de la PDK avec de petits ARN interférents ou des médicaments orphelins, tels que le DCA, peut déplacer le métabolisme des cellules cancéreuses de la glycolyse à l’oxydation du glucose, et peut fournir une approche puissante pour traiter le cancer.