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Données cliniques

La Duloxétine a été approuvée pour le traitement du trouble anxieux généralisé par la Federal Drug Administration américaine et les autorités britanniques au début de 2007. Malgré cette approbation, il existe relativement peu de données publiées à l’appui de son utilisation dans cette condition, bien qu’a priori, on s’attend à ce qu’elle soit efficace compte tenu de données similaires pour d’autres composés « à double action » tels que la venlafaxine. Il a été émis l’hypothèse que tous les antidépresseurs de l’IRSN (venlafaxine, duloxétine, milnacipran) pourraient avoir une efficacité similaire dans un éventail de conditions, notamment la dépression, la douleur chronique, le SSPT, le trouble panique et le trouble d’anxiété sociale (Stahl et al 2005; Baldwin 2006).

Parmi les premières indications selon lesquelles la duloxétine pourrait convenir au traitement des symptômes d’anxiété, une analyse de son effet dans les essais de trouble dépressif majeur (Dunner et al 2003). Quatre essais contrôlés par placebo ont été évalués et son effet anxiolytique potentiel a été évalué à partir des changements sur le facteur d’anxiété / somatisation et l’anxiété psychique (item 10) de l’échelle d’évaluation de la dépression de Hamilton (HAM-D). Dans deux des études (Goldstein et al 2002; Goldstein et al 2004), des données de l’échelle d’évaluation de l’anxiété de Hamilton (HAM-A) étaient également disponibles. Dans les limites de l’ensemble de données (exclusion des patients présentant un trouble anxieux primaire au cours des 12 derniers mois), la duloxétine s’est avérée plus efficace que le placebo pour atténuer les symptômes anxieux chez ces patients déprimés. La dose de duloxétine variait de 40 à 120 mg / jour. L’étude n’a pas pu évaluer si l’effet sur les symptômes d’anxiété se produisait indépendamment de l’effet sur les symptômes de la dépression. Dans cette comparaison groupée, la duloxétine s’est également avérée plus efficace que l’un ou l’autre des agents de comparaison, la paroxétine et la fluoxétine. Pour les deux agents de comparaison, la dose était fixe et le nombre de patients était inférieur au nombre total de patients traités par duloxétine ou placebo. La possibilité que le résultat résulte d’un artefact statistique ne peut être négligée.

Des essais cliniques récents ont étudié l’efficacité de la duloxétine dans le traitement des patients atteints de TAG. Chacune des études a utilisé des critères diagnostiques similaires (DSM-IV déterminé à l’aide de la Mini Interview Neuropsychiatrique internationale) pour s’assurer que les patients répondaient aux critères de GAD uniquement. En particulier, les patients ont été exclus s’ils répondaient aux critères d’un Trouble dépressif majeur récent (au cours des 6 derniers mois) ou d’un abus de substances. Une histoire au cours de la dernière année de trouble panique, de trouble de stress post-traumatique ou de trouble de l’alimentation était également un critère d’exclusion. Ainsi, les patients inclus dans l’étude peuvent avoir eu une comorbidité à vie d’autres troubles de l’humeur avec GAD mais pas une comorbidité actuelle. Des antécédents de troubles psychotiques, bipolaires ou obsessionnels compulsifs au cours de la vie constituaient un critère d’exclusion diagnostique supplémentaire. Pour s’assurer que les symptômes d’anxiété dominaient le tableau clinique, les patients devaient avoir un score d’anxiété Covi (CAS) > 9 et aucun élément de l’échelle de dépression de Raskin > 3 au départ. De plus, les patients avec un diagnostic d’axe II ont été exclus des études. Les études et leurs principales conclusions sont résumées dans le tableau 1.

La duloxétine a été comparée au placebo dans une étude à dose flexible en double aveugle de 9 semaines chez 513 patients répondant aux critères du DSM-IV pour la GAD (Koponen et al 2007). Après une phase de dépistage et de lavage allant jusqu’à 30 jours, les patients sont entrés dans une phase placebo en une seule aveugle de 1 semaine. Une phase de traitement aiguë de 9 semaines a suivi avec une phase d’arrêt de 2 semaines. Les patients ont été assignés au hasard à un traitement avec 60 mg une fois par jour, 120 mg une fois par jour de duloxétine ou un placebo. Le score total de HAM-A a été utilisé dans l’évaluation de l’efficacité, mais ne faisait pas partie des critères d’entrée. Cependant, les patients ont été stratifiés selon les scores totaux de HAM-A < ou ≥22 et ont été recrutés dans 42 cliniques ambulatoires dans 7 pays. Des visites d’étude ont été effectuées aux semaines 1, 2, 4, 6 et 9 de la phase de traitement en double aveugle. L’évaluation de l’efficacité des traitements était basée sur le changement du score total de HAM-A par rapport à la valeur initiale, en plus d’un certain nombre de paramètres secondaires: facteurs psychiques et somatiques de HAM-A; Échelle d’anxiété et de dépression hospitalière (HAD); Échelles d’Amélioration Globale de l’Impression des patients et des Cliniciens; Échelle d’invalidité de Sheehan. Pour les variables d’efficacité continues, une analyse de la covariance a été utilisée pour évaluer le changement par rapport à la valeur initiale. De plus, une analyse des mesures répétées à effets mixtes a été effectuée pour évaluer les changements au fil du temps. Des différences statistiquement significativement plus importantes ont été observées pour la réduction des symptômes d’anxiété chez les patients traités par l’une ou l’autre dose de duloxétine que pour le placebo (p < 0,001). Les différences dans les scores moyens de HAM-A par rapport à l’inclusion étaient > 4 points plus grandes chez la duloxétine que chez les patients traités par placebo. Dans cette étude, la taille de l’effet n’a pas pu être calculée car la variance des scores de changement HAM-A n’a pas été déclarée. Sur la base d’une réduction de 50% du score HAM-A par rapport à l’inclusion, les taux de réponse étaient de 58% pour la duloxétine à 60 mg, de 56% pour la duloxétine à 120 mg et de 31 % pour le placebo (p < 0,001). La rémission a été définie comme l’atteinte d’un score HAM-A ≤7 au point final. Sur la base de ce critère, 31% des patients traités par duloxétine à 60 mg, 38% des patients traités par duloxétine à 120 mg et 19% des patients traités par placebo ont obtenu une rémission. Il ne semble pas y avoir d’avantage clinique pour la dose plus élevée de duloxétine, en termes de rémission, par rapport à la dose plus faible. Statistiquement, aucune différence n’a été observée entre les deux doses de duloxétine pour l’une des mesures d’efficacité utilisées. Dans toutes les variables d’efficacité secondaires, la duloxétine 60 et 120 mg étaient statistiquement supérieures au placebo. Des améliorations plus importantes du fonctionnement ont été observées dans les deux groupes duloxétine par rapport au placebo (p < 0,001) sur la base du changement par rapport à l’inclusion dans les échelles d’invalidité de Sheehan. Les données suggèrent que la duloxétine a atténué les symptômes du GAD.

Un essai similaire en double aveugle, contrôlé par placebo, de la duloxétine a été mené chez des patients ayant reçu un diagnostic de DSM-IV de GAD sur une période de 10 semaines (Rynn et al 2007). Les patients ont été recrutés dans 27 centres de traitement ambulatoire aux États-Unis. Pour être éligibles à l’étude, en plus de répondre aux critères du DSM, les patients devaient également répondre à certains critères de gravité: Échelle de gravité Globale de l’Impression Clinique (CGI-S) ≥4; Échelle d’anxiété et de Dépression Hospitalière (HAD) sous-échelle d’anxiété ≥10; CAS ≥9; et Échelle de dépression de Raskin totale >. Après une phase de dépistage et de lavage allant jusqu’à 30 jours, les patients sont entrés dans une phase placebo en une seule aveugle de 1 semaine. Une phase de traitement aiguë de 10 semaines a suivi avec une phase d’arrêt de 2 semaines. La principale mesure d’efficacité était le score total HAM-A administré à chaque visite (semaines 1, 2, 4, 7 et 10). Les résultats secondaires étaient axés sur l’amélioration de la gravité globale des symptômes et du fonctionnement global. Un schéma posologique flexible a été adopté, de sorte qu’un maximum de 120 mg / jour de duloxétine puisse être atteint. La principale variable d’efficacité était le changement moyen du score total de HAMA-A entre la valeur initiale et le critère d’évaluation. Les différences statistiques ont été évaluées à l’aide d’une analyse de la co-variance, tandis que les changements au fil du temps ont été évalués à l’aide d’une méthode de mesures répétées à effets mixtes. Un total de 168 patients traités par duloxétine et 159 traités par placebo ont été inclus dans les analyses statistiques. Une différence statistiquement significative entre la duloxétine et le placebo a été évidente à partir de la semaine 2 de traitement (p < 0,001). Des différences statistiquement significatives ont été évidentes au critère d’évaluation de la variation des scores HAM-A totaux observés chez les patients traités par duloxétine (8,12) et placebo (5,89) (p < 0,05). Des différences similaires ou plus importantes ont été observées pour les facteurs et les articles HAM-A. Il n’a pas été possible de calculer une taille d’effet pour cette étude car la variance des scores de changement n’a pas été déclarée. Sur la base des changements moyens du score HAM-A par rapport à celui de l’étude précédente, l’effet de la duloxétine ne semblait pas aussi robuste. La réponse, définie comme une réduction ≥50 % du score HAM-A par rapport à l’inclusion, a été de 40 % pour la duloxétine et de 32 % pour le placebo (p < 0,05). Cependant, pour la rémission, un score HAM-A au critère d’évaluation ≤7, il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre la duloxétine (28%) et le placebo (23%). La dose finale moyenne de duloxétine au point final était de 101,9 mg / jour, la majorité des patients (58%) atteignant 120 mg/ jour. Malgré la possibilité donnée dans cette étude d’examiner les effets dose-réponse de la duloxétine, une telle analyse n’a pas été entreprise. L’étude suggère que la duloxétine pourrait avoir une efficacité modeste dans le traitement à court terme du GAD.

La Duloxétine de 60 à 120 mg/jour a été comparée à la venlafaxine XR (75 à 225 mg/jour) et au placebo sur une période de 10 semaines chez des patients adultes répondant aux critères du DSM-IV pour le trouble (Hartford et al 2007). Près de 500 patients ont été assignés au hasard à la duloxétine (n = 160), à la venlafaxine XR (n = 164) ou au placebo (n = 161) et l’efficacité a été évaluée par le changement du score HAM-A de référence au point final. Pour l’évaluation de la signification statistique du changement, une analyse de la covariance a été utilisée. Une amélioration plus importante a été observée dans les groupes duloxétine (p < 0,01) et venlafaxine (p < 0,001) que chez les patients traités par placebo. Il n’y a pas eu de différences statistiquement significatives entre les groupes duloxétine et venlafaxine. Le d de Cohen a été utilisé pour calculer un effet pour cet essai sur la base du changement moyen (et de l’écart-type) rapporté par rapport à l’inclusion dans les scores HAM-A pour les patients des trois bras de traitement. Pour la duloxétine de 60 à 120 mg / jour par rapport au placebo, le d de Cohen était de 0,30 (intervalle de confiance à 95% de 0,08 à 0,52) et pour la venlafaxine de 72 à 225 mg / jour par rapport au placebo, le d de Cohen a été calculé comme étant de 0,37 (IC à 95% de 0,15 à 0,59). Ces tailles d’effet sont similaires à celles rapportées dans une méta-analyse récente pour le traitement antidépresseur du GAD (Hidalgo et al 2007). Pour la comparaison de la duloxétine et de la venlafaxine, le d de Cohen était de 0,07 (IC à 95% -0,15 à 0,29), ce qui ne suggère aucune différence d’efficacité entre les deux médicaments. L’arrêt du traitement en cas d’effets indésirables était plus important chez la duloxétine (14.2%) et les groupes venlafaxine (11,0%) que pour le groupe placebo (1,9%). D’autre part, le taux global d’abandon pour quelque raison que ce soit n’était pas différent pour les trois groupes. À la suite de l’effilage du médicament sur une période de 2 semaines à la fin de l’essai, il y a eu significativement plus d’événements indésirables émergents chez les patients traités par venlafaxine (26,9 %) que chez les patients traités par duloxétine (19,4 %) ou sous le placebo (15,8 %). La duloxétine était équivalente à la venlafaxine dans le soulagement symptomatique du GAD et les deux ont apporté un soulagement plus important que le placebo.

Une autre étude comparative de la duloxétine et de la venlafaxine a été réalisée dans 33 sites non américains (Nicolini et al 2008). Les critères diagnostiques étaient sensiblement les mêmes que ceux utilisés dans les essais précédents avec l’échelle HAM-A comme principale mesure d’efficacité. Des mesures d’efficacité secondaires ont été évaluées à partir des scores des facteurs d’anxiété psychiques et somatiques des échelles HAM-A, Sheehan Disability Scale, HADS, CGI-I et des échelles d’Amélioration Globale de l’impression du patient (IGP-I). Les patients ont terminé une phase de dépistage de 3 à 30 jours, puis ont reçu au hasard 20 mg de duloxétine une fois par jour, 60 à 120 mg de duloxétine une fois par jour, 75 à 225 mg de venlafaxine une fois par jour ou un placebo. Pour le groupe à dose plus élevée de duloxétine et pour la venlafaxine, la dose a été titrée en fonction de la réponse tout au long de la période de traitement de 10 semaines. Des analyses statistiques ont été effectuées sur l’intention de traiter la population. La principale analyse d’efficacité était le changement par rapport à la valeur initiale du score total HAM-A, qui a été comparé entre les groupes de traitement à l’aide d’un modèle d’analyse de covariance (ANCOVA) avec le traitement et l’investigateur comme effets fixes et le score de base comme covariable. Une analyse des mesures répétées du modèle mixte a également été réalisée. Sur la base des analyses LOCF et des modèles mixtes, les trois groupes de traitement actif ont démontré une différence statistiquement significative par rapport au placebo dans la réduction du score total HAM-A (duloxétine 20 mg versus placebo p < 0,01; duloxétine 60-120 mg et venlafaxine versus placebo p < 0,001). Des résultats similaires ont également été obtenus pour les facteurs d’anxiété psychiques et somatiques. Pour les calculs de la taille des effets, le d de Cohen a été utilisé. Pour la comparaison de la duloxétine 20 mg et du placebo d était de 0,34 (IC à 95% 0,08-0,61) et pour la duloxétine 60 à 120 mg et le placebo d était de 0,42 (IC à 95% 0,20–0,62). Les deux tailles d’effet étaient similaires à celles qui ont pu être calculées pour la comparaison de la venlafaxine et du placebo (d = 0,44; IC à 95% de 0,22 à 0,66). Il n’y avait aucune différence entre la venlafaxine et la duloxétine à 20 mg / jour (j = 0,09; IC à 95% -0.de même, la duloxétine 20 mg et la duloxétine 60 à 120 mg / jour n’étaient pas différentes (d = 0,07; IC à 95% -0,20 à 0,25) sur la base du calcul du d de Cohen. De même, la duloxétine 20 mg et la duloxétine 60 à 120 mg n’étaient pas différentes (d = 0,07; IC à 95% -0,20 à 0,34). Encore une fois, l’étude fournit des preuves de l’efficacité de la duloxétine dans le traitement de la GAD au moins aussi efficace que la venlafaxine.

La duloxétine a été comparée à la venlafaxine chez des patients adultes atteints de TAG en utilisant des critères de non-infériorité (Allgulander et al 2008). Dans ce rapport, les données de deux essais précédents (voir Hartford et al., 2007; Nicolini et al 2008) ont été combinés et six critères de non-infériorité ont été établis par un groupe d’experts indépendant (du fabricant pharmaceutique). Les recommandations du comité de consensus sur la non-infériorité sont notées au tableau 2. Les quatre premiers critères devaient être satisfaits avant l’examen des deux derniers. L’analyse statistique a utilisé le score HAM-A comme mesure principale du résultat, tandis que les analyses de non-infériorité ont utilisé une borne inférieure de 97 unilatérale.intervalle de confiance de 5 % pour la différence entre l’intervention d’essai et l’intervention de référence, tel que recommandé par le Comité international de l’harmonisation (ICH 1998). L’analyse primaire a été réalisée sur les patients par protocole traités par duloxétine (n = 239) ou venlafaxine XR (n = 262). L’échantillon par protocole a été défini comme des patients ayant terminé au moins 4 semaines de traitement, présentant des cotes HAM-A au début et après le début du traitement après au moins 4 semaines de traitement et ne présentant aucune violation du protocole susceptible d’avoir un impact sur l’analyse ou les conclusions. La Duloxétine de 60 à 120 mg / jour répondait à tous les critères statistiques et cliniques de non-infériorité avec une différence moyenne d’amélioration du score total HAM-A entre la duloxétine et le placebo de -3,8, par rapport à la différence entre la venlafaxine XR et le placebo de -3,6 points. En soustrayant les deux différences moyennes médicament-placebo, on a obtenu une estimation ponctuelle de 0,20 HAM – Un score total en faveur de la duloxétine. La limite inférieure de l’intervalle de confiance pour cette estimation ponctuelle était de -1,28 dans l’échantillon par protocole, ce qui se situait dans la marge préétablie de -1,5. Ainsi, le critère de non-infériorité était rempli. Les taux de réponse pour la duloxétine, la venlafaxine XR et le placebo étaient respectivement de 56%, 58% et 40%.

Une autre analyse groupée des données des quatre essais cliniques a été réalisée pour examiner l’efficacité et la tolérabilité de la duloxétine chez les patients âgés (Davidson et al., 2008). Dans la base de données, il y avait 73 patients (45 assignés au hasard à la duloxétine et 28 au placebo) âgés de plus de 65 ans. Cela représentait une proportion relativement faible (4,9 %) de la population totale traitée. Par rapport aux sujets traités par placebo, les patients traités par duloxétine ont présenté des améliorations statistiquement significativement plus importantes pour le score total de HAM-A (p < 0,05) et psychique (p < 0.05) mais pas les facteurs d’anxiété somatiques. Sur la base des scores de changement déclarés du point de départ au point final des scores totaux de HAM-A, le d de Cohen a été calculé comme étant de 0,56 (IC à 95% de 0,04 à 1,02), ce qui se situe dans la plage de celle rapportée pour d’autres agents anxiolytiques (Hidalgo et al 2007). Dans cette population de patients, les taux d’arrêt des effets indésirables étaient élevés (22,2 % pour la duloxétine contre 0% pour le placebo). Les évaluations dans les populations de patients âgés sont d’un autre intérêt, d’autant plus que le trouble anxieux le plus fréquent chez les adultes âgés de 55 ans ou plus est réputé être le trouble anxieux le plus fréquent (Carter et al., 2001).

Deux analyses groupées des groupes placebo des essais contrôlés ont été menées pour examiner l’efficacité de la duloxétine et son effet sur les résultats fonctionnels. Les patients affectés au bras venlafaxine de l’étude Hartford et al (2007) n’ont pas été inclus dans l’analyse groupée. L’analyse groupée a fourni une base de données de 668 patients traités par duloxétine de 60 à 120 mg / jour et de 495 patients traités par placebo pendant une période allant jusqu’à 10 semaines. En ce qui concerne l’efficacité, les patients traités par duloxétine se sont améliorés statistiquement significativement plus du point de départ au point final que les patients traités par placebo (11,1 points contre 8,0 points sur l’échelle de HAMA-A; p < 0,001; ANCOVA) (Allgulander et al 2007). Les auteurs suggèrent que de telles améliorations sont cliniquement importantes, ce qui représente une baisse d’environ la moitié de la gravité initiale de l’anxiété. La rémission des symptômes a été atteinte par environ un tiers des patients traités par la duloxétine. Les sous-échelles d’anxiété psychique et somatique de l’échelle HAM-A ont été améliorées. En utilisant les données rapportées dans cette analyse groupée, il a été possible de calculer une taille d’effet pour les scores HAM-A de base ainsi que les scores HAM-A du point final du traitement. Au départ, la taille de l’effet était de 0,01 (d de Cohen = 0,02). Les groupes étaient bien appariés et pas significativement différents. Au point final, la taille de l’effet était de 0,18 (d de Cohen = 0,37). L’effet de la duloxétine dans le GAD peut être considéré comme relativement modeste sur la base de l’analyse groupée, en particulier par rapport aux tailles d’effet calculées dans des méta-analyses récentes pour les antidépresseurs utilisés dans le traitement du GAD (Mitte et al 2005; Hidalgo et al 2007).

Parallèlement aux améliorations de la symptomatologie de l’anxiété, les évaluations autodéclarées du fonctionnement psychosocial ont également été considérablement améliorées dans une analyse groupée (Endicott et al 2007). Dans chacune des trois études, l’échelle de handicap de Sheehan (SDS), y compris les sous-échelles de fonctionnement global, de vie professionnelle / scolaire, de vie sociale et de responsabilité familiale, a été mesurée et a montré une chute à une sévérité légère chez les patients traités par duloxétine par rapport à une sévérité modérée chez les patients traités par placebo. Chez les patients traités par duloxétine, 47% ont obtenu un score global SDS ≤5 (indicatif d’une fourchette normative) par rapport à 28% des patients traités par placebo. Les patients traités par la duloxétine ont signalé une amélioration plus importante de leur qualité de vie, telle que mesurée avec le Questionnaire abrégé de Satisfaction et de Plaisir de la Qualité de vie (Q-LES-Q-SF), que les patients traités par placebo (p < 0,01; ANOVA). Les données suggèrent que non seulement des améliorations symptomatiques sont obtenues chez les patients traités par la duloxétine, mais que ces améliorations ont un impact sur la fonction sociale et la satisfaction de la vie.