Résumé

On pensait que l’inversion péricentrique du chromosome 1 causait une infertilité masculine par altération spermatogène, quelle que soit la position du point d’arrêt. Cependant, des porteurs d’inversion péricentrique dans le chromosome 1 ont été rapportés avec une fertilité normale et une transmission familiale. Ici, nous rapportons deux cas d’inversion péricentrique dans le chromosome 1. Un cas a été détecté in utero par amniocentèse, et l’autre cas a été détecté après que la femme du porteur a subi deux avortements spontanés dans les 5 ans suivant le mariage. Ici, l’effet de la position du point d’arrêt de l’inversion du chromosome 1 sur l’infertilité masculine est examiné et comparé aux cas publiés. L’association entre le point d’arrêt de l’inversion péricentrique du chromosome 1 et la spermatogenèse est également discutée. Dans l’ensemble, les résultats suggèrent que la position du point d’arrêt mérite l’attention des médecins en conseil génétique car les porteurs d’inversion peuvent produire une progéniture.

1 Introduction

Un facteur d’infertilité masculine est diagnostiqué chez 50% des couples infertiles et touche environ 4% des hommes dans le monde. Les anomalies chromosomiques structurelles jouent un rôle majeur dans la perturbation de l’infertilité masculine, entraînant une infertilité, un avortement spontané ou la naissance d’un enfant mal formé. Les inversions péricentriques sont des aberrations chromosomiques structurelles causées par une rotation de 180° du segment de chromatine entre ces ruptures, qui résultent de deux ruptures de part et d’autre du centromère. La plupart des individus avec inversion ont un phénotype normal et un potentiel de fertilité normal. Environ 12% des inversions péricentriques provoquent l’infertilité chez les hommes. Des risques pour la reproduction seraient attendus dans certains cas en raison de la production de gamètes déséquilibrés chromosomiques à la suite d’événements méiotiques anormaux. Différents chromosomes d’inversion ou différents points d’arrêt peuvent entraîner des résultats cliniques différents. Par conséquent, le conseil génétique des porteurs masculins d’inversion péricentrique dans le chromosome 1 reste un défi.

Des études ont montré que l’inversion péricentrique du chromosome 1 est associée à une azoospermie. Il était auparavant considéré comme provoquant une infertilité masculine par altération spermatogène, quel que soit le positionnement du point d’arrêt. Avec le développement de la technologie de séquençage du génome, certains gènes liés à la spermatogenèse ont été trouvés à des sites spécifiques sur le chromosome 1. Bache et coll. rapporté que le chromosome 1 pourrait abriter un domaine dont l’intégrité est très importante pour la spermatogenèse. Cependant, il a également été rapporté que les porteurs d’inversion péricentrique dans le chromosome 1 ont une fertilité normale et une transmission familiale. Parfois, le diagnostic de la maladie peut être posé avant même la naissance. La relation entre l’inversion/ point d’arrêt spécifique du chromosome 1 et le résultat clinique nécessite des éclaircissements supplémentaires.

Cette étude rapporte deux cas masculins d’inversion péricentrique dans le chromosome 1 et discute de l’association entre le point d’arrêt de l’inversion péricentrique dans le chromosome 1 et l’infertilité masculine.

2 Rapport de cas

Les sujets de cette étude étaient deux porteurs masculins d’inversion péricentrique sur le chromosome 1. L’approbation éthique de cette étude a été obtenue du Comité d’éthique du Deuxième Hôpital de l’Université Jilin. Les patients ont donné leur consentement éclairé pour la publication de ces deux cas.

Le premier cas est un homme de 28 ans. Il a subi une détection cytogénétique car des anomalies chromosomiques fœtales ont été détectées lors du diagnostic prénatal de sa progéniture au cours du deuxième trimestre de son épouse. Le caryotype du chromosome fœtal était 46, XY, inv(1) (p13q21). Le porteur masculin avait une apparence et une intelligence normales. Le résultat de l’analyse du caryotype de la bande G était 46, XY, inv(1) (p13q21) (Figure 1a). Les préparations chromosomiques et l’analyse du caryotype après le baguage des chromosomes de la métaphase ont été effectuées selon nos méthodes précédemment rapportées. L’épouse du porteur a subi un bilan gynécologique complet, sans anomalies détectées et sans antécédents d’avortement spontané.

Figure 1

Caryotypes anormaux possédant une inversion péricentrique dans le chromosome 1. (a) le caryotype du premier cas et (b) le caryotype du second cas.

Le deuxième cas est un homme de 31 ans de phénotype et d’intelligence normaux. Il est allé à la clinique externe d’andrologie parce que sa femme a subi deux avortements spontanés dans les 5 ans suivant le mariage. L’examen physique a révélé la présence de testicules de taille normale avec un canal déférent intact et des organes génitaux masculins externes normaux. L’analyse du sperme a montré que les paramètres du sperme se situaient dans la plage de référence normale. Le résultat de l’analyse du caryotype était 46, XY, inv(1) (p13q42) (Figure 1b). L’épouse du porteur a subi un bilan gynécologique complet et aucune anomalie n’a été détectée.

Une recherche de rapports sur l’inversion péricentrique du chromosome 1 chez les hommes infertiles a été réalisée à l’aide de PubMed. Les mots-clés de recherche utilisés étaient « chromosome 1 / inversion péricentrique / infertilité masculine. »Les rapports de cas d’inversion péricentrique du chromosome 1 ont été collectés et classés. Ceux-ci comprenaient des cas d’inversion péricentrique du chromosome 1 chez les hommes en âge de procréer et excluaient les anomalies chromosomiques dans la leucémie et d’autres changements structurels complexes du chromosome. Un total de 37 inversions péricentriques dans les cas du chromosome 1 ont été trouvées. Le caryotype et les résultats cliniques de l’analyse de la littérature sont présentés dans le tableau 1. Ces résultats montrent que 70,3% (26/37) des cas présentaient un trouble spermatogène.

3 Discussion

Les anomalies chromosomiques sont l’un des facteurs génétiques les plus importants de l’infertilité masculine. Les inversions péricentriques et paracentriques se retrouvent chez 0,16% des hommes infertiles. Les inversions péricentriques ont un chromosome dont l’orientation est inversée par rapport à un caryotype normal, et le segment tournant contient le centromère. En général, les hommes porteurs de ces inversions ont un phénotype normal mais présentent souvent une infertilité, une perte de grossesse récurrente ou un risque accru de voir leur progéniture présenter une anomalie congénitale. Une plus grande attention a été accordée à l’inversion péricentrique du chromosome 1, car la perturbation de la spermatogenèse conduit à l’infertilité masculine quel que soit le positionnement du point d’arrêt. Bien que plusieurs technologies, y compris le Southern blot, l’hybridation in situ fluorescente et la PCR inverse, soient disponibles pour détecter des segments cibles spécifiques sur le chromosome, l’analyse du caryotype reste une technologie puissante et bon marché pour la pratique clinique. Dans cette étude, nous rapportons deux cas masculins d’inversion péricentrique du chromosome 1. Dans un cas, la conception était normale et dans l’autre cas, la femme du porteur a subi plusieurs avortements spontanés.

Dans le premier cas, le caryotype du porteur mâle était de 46, XY, inv(1) (p13q21). Le chromosome inv(1) (p13q21) du fœtus a été transmis par le porteur. Le chromosome inv(1) (p13q21) est considéré comme une forme de polymorphisme selon le Système International de Nomenclature Cytogénétique Humaine. Les polymorphismes chromosomiques ne semblaient pas avoir d’effet fonctionnel ou phénotypique et sont actuellement considérés comme une variante d’un caryotype normal. Cependant, la relation exacte entre les polymorphismes chromosomiques et les troubles de la reproduction est toujours controversée. Des variantes polymorphes sur les chromosomes ont souvent été rapportées dans l’infertilité et les avortements récurrents et pourraient jouer un rôle important dans l’infertilité. Le polymorphisme de l’hétérochromatine est plus fréquent chez les hommes infertiles et devrait faire l’objet d’une plus grande attention. Des variantes polymorphes sur les chromosomes pourraient augmenter les aneuploïdies chez les gamètes et les embryons mâles. Le caryotype et les résultats cliniques de l’inversion péricentrique chez les porteurs du chromosome 1 rapportés dans la littérature précédente sont présentés dans le tableau 1. Le rapport d’un porteur mâle avec le caryotype inv(1) (p13q21) et une oligozoospermie sévère est présenté dans le tableau 1. Ce cas présente des points d’arrêt similaires à ceux du premier cas de cette étude, mais le phénotype est différent. Cela suggère que le rôle des variantes polymorphes avec inv(1) (p13q21) dans l’infertilité masculine nécessite une étude plus approfondie.

Pour le deuxième cas, le caryotype du porteur mâle était de 46, XY, inv(1) (p13q42) et sa femme a subi deux avortements spontanés dans les 5 ans suivant le mariage. L’avortement spontané est possible car les spermatozoïdes avec des chromosomes déséquilibrés, produits dans la méiose, ont entraîné un déséquilibre chromosomique dans l’embryon et un avortement répété. Malheureusement, les cellules villosités du placenta ou du tissu fœtal du porteur n’ont pas été testées génétiquement, de sorte qu’un diagnostic de chromosome déséquilibré ne peut être établi. Les deux types d’infertilité les plus courants chez les patients masculins sont l’infertilité prégestationnelle (présentent des paramètres de sperme anormaux et leurs partenaires ne sont pas capables de concevoir) et l’infertilité gestationnelle (les partenaires sont capables de concevoir mais ont des fausses couches). Le deuxième cas de cette étude présenté avec l’infertilité gestationnelle. Cependant, de nombreux hommes présentaient une infertilité prégestationnelle (tableau 1) et 70,3% de ces cas présentaient un trouble spermatogène dû à des anomalies du chromosome inv(1). Il a été rapporté qu’il n’y a pas de relation significative entre les points de rupture chromosomiques spécifiques du chromosome 1 et le degré d’insuffisance spermatogène. Cependant, la littérature récente indique que l’anomalie caryotypique inv(1) ne provoque pas toujours l’infertilité. Plusieurs porteurs masculins d’inversions péricentriques dans le chromosome 1 ont été détectés par amniocentèse (comme dans le deuxième cas de cette étude) ou transmis par plusieurs générations familiales.

Le tableau 1 montre que chaque point d’arrêt d’inv(1) peut être lié à une infertilité prégestationnelle ou gestationnelle et que la plupart des porteurs masculins présentaient des troubles spermatogènes. Le mécanisme exact de l’influence de l’inversion péricentrique sur la spermatogenèse reste flou. Une hypothèse est que les inversions perturbent l’appariement des chromosomes, la synapsis et la recombinaison pendant la méiose. Cependant, certains chercheurs ont signalé que l’échec spermatogène n’était peut-être pas lié au réarrangement de l’autosome ou de la paire de porteurs inversés XY. La deuxième hypothèse est que les inversions provoquent une fragmentation de l’ADN dans les spermatozoïdes humains et l’activation de l’apoptose. Une hypothèse alternative est liée à l’interférence de la fonction génique spécifique au point de rupture. Par recherche OMIM, nous avons trouvé 339 gènes exprimés dans les testicules. La fonction de ces gènes dans les testicules n’est pas claire. Il y a six gènes liés à l’infertilité masculine humaine rapportés dans la littérature. La tektine 2 (TEKT2) est située sur le chromosome 1p34.3 et s’exprime dans les testicules. La perte de TEKT2 entraîne une altération de la motilité des spermatozoïdes. Le gène SPGF21 (Spermatogenic failure 21) est cartographié sur le chromosome 1 à 1p22.1, et sa mutation conduit à des spermatozoïdes acéphaliques. Le gène du cycle de division cellulaire 14A (CDC14A) est situé sur le chromosome 1p21.2 et sa mutation entraîne un pourcentage élevé de spermatozoïdes immotiles présentant une morphologie anormale. Les gènes de la protéine riche en cystéine associée aux mitochondries du sperme (SMCP) et de l’antizyme 3 de l’ornithine décarboxylase (OAZ3) sont cartographiés sur le chromosome 1 à 1q21.3. Le premier est important pour le maintien et la stabilisation de la structure en croissant des mitochondries du sperme. Ce dernier commence à s’exprimer au stade précoce de la spermatogenèse et s’arrête à la phase tardive des spermatides. CATSPERE (canal cationique, gène de la sous-unité auxiliaire epsilon associé au sperme, situé sur le chromosome 1q44) est impliqué dans la motilité hyperactivée des spermatozoïdes et de la fertilité masculine. Ces gènes peuvent être des gènes candidats à l’infertilité chez les porteurs masculins du chromosome inv(1).

Fait intéressant, une autre préoccupation est que les hommes infertiles avec des chromosomes d’inversion hérités de leur mère présentent une azoospermie, mais la mère du porteur n’a aucune indication de sous-fécondité. Ainsi, ces inversions semblent compromettre la fertilité masculine mais pas féminine, et le mécanisme sous-jacent à cette différence mérite une étude plus approfondie. Le réarrangement le plus fréquent chez les hommes infertiles était inv(1), et parmi ceux-ci, les inversions péricentriques étaient les plus fréquentes. Pour explorer ses modèles de corrélation génotype–phénotype, il est nécessaire d’enregistrer avec précision les paramètres séminaux, endocriniens et histologiques.

4 Conclusion

En conclusion, cette étude a rapporté deux porteurs mâles présentant une inversion péricentrique dans le chromosome 1. Ces porteurs d’inversion ont la possibilité de produire une progéniture saine. Le point d’arrêt doit être évalué par les médecins en conseil génétique. La relation entre le point d’arrêt du chromosome 1 et l’infertilité masculine mérite une étude plus approfondie.

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