Préparations Stimulantes de Longue Durée d’Action Rapide de Deuxième Génération
Les progrès récents dans la formulation de médicaments stimulants ont maintenant abouti à la mise au point d’agents à action rapide et à effet de longue durée. Actuellement, 4 composés stimulants à action rapide et à longue durée sont disponibles: 3 d’entre eux contiennent du méthylphénidate (Concerta, Métadate CD et Ritalin-LA), et 1 (Adderall XR) est composé de sels mélangés d’une amphétamine à entité unique. Toutes ces préparations peuvent être utilisées comme traitement initial, éliminant la nécessité d’utiliser un stimulant à libération immédiate suivi d’une conversion en une autre formulation. Deux de ces agents, le métadate CD et le Ritalin-LA, sont formulés pour contrôler les symptômes du TDAH pendant 6 à 8 heures. En revanche, Adderall XR et Concerta ont été conçus pour être efficaces pendant 10 à 12 heures. Ainsi, la durée globale de l’effet thérapeutique représente une distinction importante entre ces agents.
Concerta
Le premier médicament stimulant de deuxième génération à être disponible pour un usage clinique,
Concerta
a une durée d’effet d’environ 12 heures. Il a été spécialement conçu pour remplacer le méthylphénidate à libération immédiate administré 3 fois par jour. Cet agent a un système d’administration de médicament à libération osmotique et chronométré qui délivre une proportion de la dose immédiatement après l’ingestion, fournissant un début d’action rapide suivi d’une administration de médicament continue sur 12 heures. Le profil pharmacocinétique de
Concerta
, appelé « dose ascendante », a été spécifiquement conçu pour éviter la tolérance aiguë, qui serait la cause de la diminution de l’efficacité des préparations de méthylphénidate à action intermédiaire par rapport aux formulations à libération immédiate.
Le profil pharmacocinétique de Concerta 18 mg une fois par jour a été comparé à celui du méthylphénidate à libération immédiate 5 mg 3 fois par jour et du méthylphénidate à libération prolongée 20 mg une fois par jour dans une étude portant sur 36 adultes. Le méthylphénidate à libération immédiate a montré des fluctuations des pics et des creux associés à une dose de 3 fois par jour, tandis que la formulation à libération prolongée a entraîné une augmentation rapide de la concentration de méthylphénidate avec un pic à environ 4 heures, suivi d’une baisse rapide. On pense que l’augmentation rapide de la concentration plasmatique de méthylphénidate peut être associée à une tolérance aiguë, tandis que la baisse rapide subséquente des concentrations plasmatiques peut expliquer le bénéfice thérapeutique réduit de la formulation de méthylphénidate à libération prolongée de première génération, par rapport à une dose 3 fois par jour. En revanche, après des doses orales de Concerta 18 mg, les concentrations plasmatiques moyennes de méthylphénidate ont augmenté rapidement au cours des 2 premières heures, suivies d’une augmentation plus lente pendant les 3-4 heures suivantes, suivie d’une baisse progressive par la suite. Les concentrations maximales ont été atteintes entre 6 et 8 heures et ont progressivement diminué jusqu’à la valeur initiale de 24 heures (figure 1). Ce profil pharmacocinétique, avec des concentrations maximales plus faibles que les formulations à libération immédiate 3 fois par jour ou à libération prolongée, élimine les grandes fluctuations associées à ces préparations plus anciennes, assurant un contrôle clinique continu sans les « pics et vallées » bien connus de la formulation à libération immédiate. Des études récentes ont indiqué que la présence d’aliments n’affecte pas l’absorption de Concerta.
Figure 1.
Concentrations plasmatiques moyennes (± ET) de méthylphénidate après Concerta 18 mg par jour (
), méthylphénidate à libération immédiate 5 mg 3 fois par jour (
) et méthylphénidate à libération prolongée 20 mg par jour (
). Réimprimé avec la permission de J Clin Pharmacol. 2000;40:379-388.
Deux études randomisées contrôlées contre placebo ont démontré que Concerta une fois par jour fournit un traitement sûr et efficace pour les enfants atteints de TDAH – équivalent à celui du méthylphénidate à libération immédiate 3 fois par jour. Dans le plus grand de ces essais, 282 enfants ont été randomisés pour recevoir Concerta, du méthylphénidate à libération immédiate 3 fois par jour ou un placebo pendant 28 jours. Trois doses ont été évaluées: 18 mg de Concerta par jour / 5 mg de méthylphénidate à libération immédiate 3 fois par jour; 36 mg de Concerta par jour / 10 mg de méthylphénidate à libération immédiate 3 fois par jour; et 54 mg de Concerta par jour / 15 mg de méthylphénidate à libération immédiate 3 fois par jour. Les résultats dans plusieurs domaines ont été évalués, la principale mesure étant le score de sous-échelle d’E/ S de l’enseignant IOWA Conners. Les deux préparations médicamenteuses étaient supérieures au placebo et équivalentes l’une à l’autre pour réduire les principaux symptômes du TDAH. Des pourcentages similaires de patients recevant les 2 préparations médicamenteuses actives ont signalé des événements indésirables, tous bénins.
La deuxième étude a comparé l’efficacité de Concerta à celle du méthylphénidate à libération immédiate dans un essai croisé randomisé, en aveugle et contrôlé par placebo chez 68 enfants. Les mêmes doses ont été testées que dans l’essai plus vaste, et les patients de l’étude ont reçu le médicament respectif pendant 7 jours. Sur la base des changements dans les symptômes du TDAH, le comportement social et les performances scolaires, les deux médicaments étudiés étaient statistiquement supérieurs au placebo, mais équivalents l’un à l’autre. Les effets bénéfiques de Concerta ont été maintenus sur une période de 12 heures; les effets secondaires des 2 préparations de méthylphénidate étaient similaires. Les résultats de ces 2 études cliniques ont démontré que Concerta est équivalent au méthylphénidate 3 fois par jour en termes de sécurité et d’efficacité, mais avec l’avantage d’une administration une fois par jour.
Métadate CD
Métadate
CD était la deuxième préparation à libération prolongée à être approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Ses capsules de 20 mg contiennent un mélange de billes de méthylphénidate à libération immédiate et à libération prolongée dans un rapport de 30: 70. Le profil pharmacocinétique indique une libération rapide et précoce après administration orale avec un pic à environ 1,5 heure, suivi d’un deuxième pic à environ 4,5 heures. Contrairement au
Concerta
, le
Metadate
CD a été conçu pour remplacer le méthylphénidate à libération immédiate deux fois par jour. La pharmacocinétique de cette préparation suggère que le bénéfice clinique devrait s’étendre sur une période d’environ 6 à 8 heures, couvrant la journée scolaire.
En comparaison
avec Concerta
,
Le métadate
CD produit une plus grande exposition au méthylphénidate et des concentrations plasmatiques plus élevées au cours des 6 premières heures, suivies d’une baisse plus rapide, compatible avec la durée d’action attendue allant jusqu’à 8 heures.
L’innocuité et l’efficacité du Métadate CD ont été établies dans un essai en double aveugle, en groupe parallèle, contrôlé par placebo chez 321 enfants atteints de TDAH. Les patients ont reçu 3 semaines de traitement comprenant 20 mg par jour, après quoi la posologie a été augmentée chaque semaine jusqu’à un maximum de 60 mg, en fonction de la réponse du patient. Les patients ont été évalués le matin et l’après-midi sur 3 jours de chaque semaine de traitement, en utilisant la version de l’enseignant de l’échelle de l’indice global de Conners. Les patients traités par métadate CD ont montré une amélioration significative des scores de symptômes par rapport aux patients recevant le placebo. Les scores des évaluations aux deux périodes étaient supérieurs dans le groupe de médicaments actifs à ceux des patients ayant reçu un placebo. Dans cet essai, 2 patients (1%) traités par métadate CD, contre aucun dans le groupe placebo, ont interrompu le traitement à l’étude en raison d’un événement indésirable. Les données regroupées de cette étude et de 2 autres études cliniques ont indiqué que l’incidence des événements indésirables était faible. Les maux de tête, les maux d’estomac, la perte d’appétit et l’insomnie se sont avérés plus fréquents avec le métadate CD qu’avec le placebo.
Ritalin-LA
Ritalin-LA
, le plus récent ajout au groupe des stimulants de longue durée, a reçu l’approbation de la FDA au début de 2002. Comme le
Métadate
CD, chaque capsule contient un mélange de billes, dont 50% sont conçues pour libérer immédiatement du méthylphénidate, les 50% restants fournissant une deuxième libération retardée du médicament actif. En conséquence,
Ritalin-LA
produit un profil de concentration plasmatique bimodal dans le temps – le premier pic se produit après 1 à 3 heures, et le deuxième pic est atteint environ 6 heures après la dose; la concentration plasmatique diminue progressivement par la suite. Comme le
Métadate
CD, le
Ritalin-LA
a été conçu pour remplacer le méthylphénidate à libération immédiate deux fois par jour. Par conséquent, l’amélioration des symptômes du TDAH devrait se poursuivre tout au long de la journée d’école ou de travail, mais pas jusqu’au soir.
L’innocuité et l’efficacité du Ritalin-LA ont été établies dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupe parallèle chez 124 enfants atteints de TDAH. Les patients ont reçu une dose unique de Ritalin-LA (10-40 mg / jour) ou un placebo pendant 2 semaines. Les scores des symptômes, tels que évalués par les enseignants des patients à l’aide de l’échelle Conners TDAH / DSM-IV pour les enseignants, ont été significativement améliorés par rapport à l’inclusion au cours de la dernière semaine de traitement par rapport aux patients traités par placebo. Au cours de la titration de la dose avant le début de l’essai, 3,7% des patients recevant du Ritalin-LA ont cessé en raison d’événements indésirables, notamment des maux de tête, de l’insomnie, une détresse abdominale supérieure, une diminution de l’appétit et une anorexie. Dans l’essai lui-même, les événements indésirables chez les patients traités par Ritalin-LA ont consisté en une anorexie et une insomnie, qui se sont produites chez 2 patients, et 1 patient supplémentaire traité par Ritalin-LA a interrompu le médicament à l’étude en raison d’un événement indésirable.
Adderall XR
Adderall
XR, qui a été approuvé par la FDA pour une utilisation en 2002, contient un mélange de sels de sulfate neutres de D-amphétamine et d’amphétamine, l’isomère D du saccharate d’amphétamine et d’aspartate de D, L-amphétamine monohydraté.
Adderall
Les capsules XR contiennent 50:rapport 50 de 2 types de billes contenant du médicament, une perle à libération immédiate conçue pour un début de réponse rapide (similaire à la forme à libération immédiate de ce produit), et la seconde fournissant une libération retardée 4 à 6 heures après l’administration orale.
La formulation une fois par jour présente un profil pharmacocinétique similaire à celui observé avec l’administration deux fois par jour d’Adderall à libération immédiate
Adderall
Une étude récemment publiée a examiné l’efficacité et la sécurité d’Adderall XR chez 584 enfants atteints de TDAH. Les patients de l’étude ont été randomisés pour recevoir un placebo ou une dose une fois par jour d’Adderall XR de 10 mg, 20 mg ou 30 mg pendant 3 semaines. Une amélioration significative a été constatée dans tous les groupes de traitement actif par l’analyse de l’intention de traiter des notes par les enseignants et les parents, par rapport au traitement placebo. Les scores de l’Échelle de l’Indice Global Conners pour les enseignants et de l’Échelle de l’Indice Global Conners pour les Parents ont été significativement améliorés par rapport au placebo lorsqu’ils ont été mesurés le matin, l’après-midi et la fin de l’après-midi, indiquant que les bénéfices ont été maintenus pendant la plupart des heures de veille des patients. Les mesures globales de l’efficacité ont également démontré que le médicament actif de l’étude était supérieur au placebo et que les réponses étaient liées à la dose. L’incidence des effets indésirables était faible et similaire pour les groupes de traitement actif et le placebo.