második generációs, gyors hatású, hosszú időtartamú stimuláns készítmények
a stimuláns gyógyszerek készítésének legújabb fejleményei gyors hatású és hosszú hatástartamú szerek kifejlesztését eredményezték. Jelenleg 4 gyors hatású, hosszú időtartamú stimuláns vegyület áll rendelkezésre: Ezek közül 3 metilfenidátot (Concerta, METADATE CD és Ritalin-LA) tartalmaz, 1 (Adderall XR) pedig egyetlen entitás amfetamin vegyes sóit tartalmazza. Mindezek a készítmények alkalmazhatók kezdeti kezelésként, így nincs szükség azonnali felszabadulású stimuláns alkalmazására, amelyet egy másik készítményre történő átalakítás követ. Ezen szerek közül kettő, a Metadate CD és a Ritalin-LA, az ADHD tüneteinek 6-8 órán keresztül történő kezelésére készült. Ezzel szemben az Adderall XR-t és a Concerta-t úgy tervezték, hogy 10-12 órán keresztül hatékonyak legyenek. Így a terápiás hatás teljes időtartama fontos különbséget jelent ezen szerek között.
Concerta
az első második generációs stimuláns gyógyszer, amely klinikai használatra elérhetővé válik,
Concerta
a hatás időtartama körülbelül 12 óra. Kifejezetten az azonnali felszabadulású metil-fenidát helyettesítésére tervezték naponta 3-szor. Ennek a szernek ozmotikusan felszabaduló, időzített gyógyszeradagoló rendszere van, amely a dózis egy részét közvetlenül lenyelés után Biztosítja, gyors hatáskezdetet biztosítva, amelyet folyamatos gyógyszerszállítás követ 12 órán keresztül. A
Concerta
“növekvő dózisnak” nevezett farmakokinetikai profilját kifejezetten az akut tolerancia elkerülésére tervezték, amelyről úgy gondolják, hogy a közepes hatású metilfenidát készítmények csökkent hatékonyságának oka az azonnali felszabadulású készítményekhez képest.
a napi egyszeri 18 mg Concerta farmakokinetikai profilját összehasonlították az 5 mg azonnali hatóanyagleadású metil-fenidát napi 3-szor és a 20 mg retard metilfenidát napi egyszeri adagolásával egy 36 felnőtt bevonásával végzett vizsgálatban. Az azonnali hatóanyagleadású metilfenidát a napi 3-szoros adagoláshoz kapcsolódó csúcsok és vályúk ingadozását mutatta, míg a nyújtott hatóanyagleadású készítmény a metilfenidát koncentrációjának gyors növekedését eredményezte, csúcsértéke körülbelül 4 óra volt, amelyet gyors csökkenés követett. Úgy gondolják, hogy a metilfenidát plazmakoncentrációjának gyors növekedése akut toleranciával társulhat, míg a plazmaszintek ezt követő gyors csökkenése az első generációs nyújtott hatóanyagleadású metilfenidát készítmény csökkent terápiás előnyeit magyarázhatja, összehasonlítva a napi 3-szoros adagolással. Ezzel szemben a Concerta 18 mg orális adagjait követően az átlagos metilfenidát plazmakoncentráció gyorsan növekedett az első 2 órában, majd a következő 3-4 órában lassabb növekedés következett be, majd ezt követően fokozatos csökkenés következett be. A csúcskoncentráció 6-8 óra elteltével alakult ki, majd 24 órával fokozatosan csökkent a kiindulási értékig (1.ábra). Ez a farmakokinetikai profil alacsonyabb csúcskoncentrációval, mint akár a napi 3-szor azonnali felszabadulású, akár a nyújtott felszabadulású készítmények, kiküszöböli az ezekhez a régebbi készítményekhez kapcsolódó nagy ingadozásokat, biztosítva a folyamatos klinikai kontrollt az azonnali felszabadulású készítmény jól ismert “csúcsai és völgyei” nélkül. A legújabb tanulmányok azt mutatták, hogy az élelmiszer jelenléte nem befolyásolja a Concerta felszívódását.
1. ábra.
átlagos plazma metilfenidátkoncentráció (db SD) a Concerta napi 18 mg (
), az azonnali hatóanyagleadású metilfenidát napi 5 mg 3-szor (
) és a nyújtott hatóanyagleadású metilfenidát napi 20 mg (
) után. Újranyomtatva a J Clin Pharmacol engedélyével. 2000;40:379-388.
két randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy a napi egyszeri Concerta biztonságos és hatékony kezelést biztosít az ADHD-s gyermekek számára-egyenértékű az azonnali felszabadulású metilfenidát napi 3 alkalommal történő kezelésével. A nagyobb vizsgálatokban 282 gyermeket randomizáltak Concerta, azonnali felszabadulású metilfenidát napi 3 alkalommal vagy placebo 28 napig. Három dózisszintet értékeltünk: 18 mg Concerta naponta/5 mg azonnali felszabadulású metilfenidát naponta 3-szor; 36 mg Concerta naponta/10 mg azonnali felszabadulású metilfenidát naponta 3-szor; és 54 mg Concerta naponta/15 mg azonnali felszabadulású metilfenidát naponta 3-szor. Az eredményeket több területen értékelték, az elsődleges intézkedés a tanár IOWA Conners I/O alskála pontszám. Mindkét gyógyszerkészítmény jobb volt a placebónál, és egyenértékű volt egymással az ADHD alapvető tüneteinek csökkentésében. A 2 aktív gyógyszerkészítményt kapó betegek hasonló százaléka jelentett nemkívánatos eseményeket, amelyek mindegyike enyhe volt.
a második vizsgálatban a Concerta hatékonyságát hasonlították össze az azonnali hatóanyagleadású metilfenidát hatásosságával egy randomizált, vak, placebo-kontrollos, crossover vizsgálatban, 68 gyermek bevonásával. Ugyanazokat az adagolási szinteket tesztelték, mint a nagyobb vizsgálatban, és a vizsgálati betegek 7 napig kapták a megfelelő gyógyszert. Az ADHD tüneteinek, a társadalmi viselkedésnek és a tanulmányi teljesítménynek a változásai alapján mindkét vizsgálati gyógyszer statisztikailag jobb volt a placebónál, de egyenértékű volt egymással. A Concerta jótékony hatásai 12 órán keresztül fennmaradtak; a 2 metilfenidát készítmény mellékhatásai hasonlóak voltak. Ennek a 2 klinikai vizsgálatnak az eredményei azt mutatták, hogy a Concerta biztonságossága és hatékonysága szempontjából egyenértékű a metilfenidáttal naponta 3-szor, de a napi egyszeri adagolás előnye.
Metadate CD
Metadate
CD volt a második kiterjesztett hatóanyag-leadású készítmény, amelyet az Egyesült Államok Élelmiszer-és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) hagyott jóvá. A 20 mg-os kapszulák metilfenidát azonnali felszabadulású és nyújtott felszabadulású gyöngyök keverékét tartalmazzák 30: 70 arányban. A farmakokinetikai profil orális adagolás után gyors, korai felszabadulást jelez, amelynek csúcsértéke körülbelül 1, 5 óra, majd egy második csúcsérték körülbelül 4, 5 óra. A
Concerta
-val ellentétben a
Metadate
CD-t úgy tervezték, hogy naponta kétszer helyettesítse az azonnali felszabadulású metilfenidátot. Ennek a készítménynek a farmakokinetikája arra utal, hogy a klinikai előny várhatóan körülbelül 6-8 órás időtartamra terjed ki, amely lefedi az iskolai napot.
összehasonlítva a
– et a Concerta
– val, a
Metadate
CD nagyobb metilfenidát-expozíciót és magasabb plazmakoncentrációt eredményez az első 6 órában, amelyet gyorsabb csökkenés követ, összhangban a hatás várható időtartamával, amely legfeljebb 8 óra.
a Metadate CD biztonságosságát és hatásosságát egy kettős-vak, párhuzamos csoportú, placebo-kontrollos vizsgálatban állapították meg 321 ADHD-s gyermek bevonásával. A betegek 3 hetes napi 20 mg-os kezelést kaptak, amely után az adagot hetente legfeljebb 60 mg-ra emelték, a beteg válaszától függően. A betegeket minden kezelési hét 3 napján reggel és délután értékelték, a Conners globális Index skálájának tanári változatát használva. A METADATE CD-vel kezelt betegek szignifikáns javulást mutattak a tünetek pontszámában a placebót kapó betegekhez képest. Az értékelések pontszáma mindkét időszakban jobb volt az aktív gyógyszercsoportban, mint a placebót kapó betegeknél. Ebben a vizsgálatban 2 (1%) METADÁT CD-vel kezelt beteg, szemben a placebo csoportban egyikkel sem, nemkívánatos esemény miatt abbahagyta a vizsgálati gyógyszert. Az ebből és 2 egyéb klinikai vizsgálatból származó összesített adatok azt mutatták, hogy a nemkívánatos események incidenciája alacsony volt. A fejfájás, a gyomorfájás, az étvágytalanság és az álmatlanság gyakrabban fordult elő a METADATE CD-vel, mint a placebóval.
Ritalin-LA
Ritalin-LA
, a hosszú időtartamú stimuláns gyógyszerek csoportjának legújabb kiegészítése, 2002 elején megkapta az FDA jóváhagyását. A
Metadate
CD-hez hasonlóan minden kapszula gyöngyök keverékét tartalmazza, amelyek 50% – át úgy tervezték, hogy azonnal felszabadítsa a metilfenidátot, a fennmaradó 50% pedig a hatóanyag második, késleltetett felszabadulását biztosítja. Ennek megfelelően a
Ritalin-LA
bimodális plazmakoncentráció-idő profilt hoz létre-az első csúcs 1-3 óra után következik be, a második csúcs pedig körülbelül 6 órával az adagolás után érhető el; a plazmakoncentráció ezt követően fokozatosan csökken. A
Metadate
CD-hez hasonlóan a
Ritalin-LA
– ot úgy tervezték, hogy naponta kétszer helyettesítse az azonnali felszabadulású metilfenidátot. Ezért az ADHD tüneteinek javulása várhatóan fennmarad az egész iskolában vagy a munkanapon, de nem az esti órákban.
a Ritalin-LA biztonságosságát és hatásosságát egy kettős vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatban állapították meg 124 ADHD-s gyermek bevonásával. A betegek egyszeri Ritalin-LA adagot (10-40 mg/nap) vagy placebót kaptak 2 héten keresztül. A tünetek pontszáma, amelyet a betegek tanárai a Conners ADHD/DSM-IV skálát használva értékeltek a tanárok számára, szignifikánsan javult a kiindulási értékhez képest a kezelés utolsó hetében, összehasonlítva a placebóval kezelt betegekkel. A vizsgálat megkezdése előtti dózistitrálás során a Ritalin-LA-t kapó betegek 3, 7% – A hagyta abba a kezelést nemkívánatos események, köztük fejfájás, álmatlanság, felhasi distressz, csökkent étvágy és anorexia miatt. Magában a vizsgálatban a Ritalin-LA-val kezelt betegeknél jelentkező nemkívánatos események anorexia és álmatlanság voltak, amelyek mindegyike 2 betegnél fordult elő, és további 1 Ritalin-LA-val kezelt beteg abbahagyta a vizsgálati gyógyszert egy nemkívánatos esemény miatt.
Adderall XR
Adderall
XR, amelyet az FDA 2002-ben jóváhagyott, a D-amfetamin és az amfetamin semleges szulfát sóinak keverékét tartalmazza, az amfetamin-szacharát D-izomerje és a D, L-amfetamin-aszpartát-monohidrát.
Adderall
XR kapszula tartalmaz egy 50:50 aránya 2 típusú gyógyszer – tartalmú gyöngyök, az egyik egy azonnali hatóanyag-leadás gyöngy tervezett gyors fellépése válasz (hasonló az azonnali hatóanyag-leadású formában a termék), a második biztosító késleltetett felszabadulás 4-6 órával az orális beadás után.
a naponta egyszer alkalmazott gyógyszerforma farmakokinetikai profilja hasonló az azonnali hatóanyagleadású készítmény napi kétszeri alkalmazásakor tapasztalthoz
Adderall
egy nemrégiben közzétett tanulmány 584 ADHD-s gyermeken vizsgálta az Adderall XR hatásosságát és biztonságosságát. A vizsgálati betegeket randomizálták, hogy placebót vagy napi egyszeri 10 mg, 20 mg vagy 30 mg Adderall XR adagot kapjanak 3 héten keresztül. A placebo-kezeléshez képest minden aktív kezelési csoportban szignifikáns javulást tapasztaltak mind a tanárok, mind a szülők értékelésének intent-to-treat elemzésével. A Conners Global Index Scale for Teachers és a Conners Global Index Scale for Parents pontszámai jelentősen javultak a placebóhoz képest, amikor reggel, délután és késő délután mérték, ami azt jelzi, hogy a betegek legtöbb ébrenléti órájában az előnyök fennmaradtak. A hatásosság globális mérései azt is igazolták, hogy az aktív vizsgálati gyógyszer jobb volt a placebónál, és a válaszok dózisfüggőek voltak. A nemkívánatos események incidenciája alacsony volt, és hasonló volt mind az aktív kezelési csoportokban, mind a placebóban.