International Journalof FunctionalNutrition

Bevezetés

a sztatinok a lipidcsökkentő gyógyszerek egy csoportja, amelyek csökkentik a betegségeket és a mortalitást azoknál, akik nagy kockázatnak vannak kitéve a szív-és érrendszeri betegségek kialakulásában. Ezek a leggyakoribbakkoleszterincsökkentő gyógyszerek. Egy 2002-ben közzétett esettanulmány azt jelezte, hogy a sztatinok növelhetik a perifériás neuropátia kockázatát. Kimutatták, hogy a sztatinhasználók 14-szer nagyobb valószínűséggel alakulnak ki perifériás neuropátiában, mint a nem használók, bár a neuropátia kialakulásának általános kockázata minimális volt (1).

elektronikus eszközök segítségével Emad és alfound megállapította, hogy a perifériás idegek (medián,ulnar, tibialis, sural és peronealis) szenzoros és motoros hullámai (amplitúdó, látencia és idegvezetési sebesség) a sztatinhasználókban aberráltak voltak(2). Számos más vizsgálat azonban ellentmondásos eredményeket hozott a neuropátia és a statinok tekintetében .

a sztatinokat gyakran kombinálják niacinnal (vitaminB3). A lipidprofilokra gyakorolt jótékony hatása miatt a niacint a szívbetegségek megelőzésére írták fel >40 évig (4). A B-vitaminok játszanakfontos szerepet játszik az idegrendszer koenzimjeként. Számos neurológiai betegségről kimutatták, hogy egy vagy több B-vitamin hiányosság, és a B-vitaminok bizonyos neurológiai állapotokat még határozott hiány nélkül is javíthatnak(5). A B-vitaminok közül a niacinhas már régóta elismert, mint a neuronális fejlődés és a túlélés kulcsfontosságú közvetítője (6), és értékes lehet a neuropathia kezelésében (7).

ezért e vizsgálat célja annak értékelése volt, hogy a niacin és a sztatin kombinációja alkalmazható-e a sztatinoknak tulajdonított perifériás neuropathia kockázatának csökkentésére.

adatok és módszerek

adatgyűjtés

jelen tanulmány a MedWatch, a food and Drug Administration (FDA) biztonsági információk és AdverseEvent Reporting Program (8,9) adatait elemezte.A MedWatch – ot 1993-ban szervezték meg, hogy adatokat gyűjtsön az egészségügyi káros eseményekről. A nemkívánatos esemény minden nemkívánatosaz orvosi termék használatával kapcsolatos tapasztalat. A TheMedWatch rendszer jelentéseket gyűjt a mellékhatásokról és a minőségi problémákról, elsősorban a gyógyszerek és az orvostechnikai eszközök, de más FDA által szabályozott termékek (pl. étrend-kiegészítők, kozmetikumok, orvosi élelmiszerek és anyatej-helyettesítő tápszerek) miatt.

a MedWatch az elsősorban egészségügyi szakemberek és a nagyközönség számára tervezett önkéntes jelentési űrlap, valamint a gyártók, importőrök és az orvosi termékeket kezelő és tároló orvosi termékek felhasználói számára elérhető, kötelező nemkívánatos eseményjelentési szolgáltatás (aers) űrlap között kínál válogatást. Az utóbbi csoportot a törvény kötelezi arra, hogy a termék felfedezése után azonnal benyújtsa a kötelező űrlapot. A nyomtatható postai űrlapok az online benyújtási rendszer alternatívájaként érhetők el (10).

a nemkívánatos eseményről szóló MedWatch jelentés nem okozati összefüggést. Bármely adott jelentés esetében nincs bizonyoshogy a kérdéses gyógyszer okozta a reakciót. A nemkívánatos eseménykapcsolódhatott a kezelendő alapbetegséghez, egy másik gyógyszer egyidejű szedéséhez vagy valami máshoz.

a MedWatch géppel olvasható adatai, beleértve a gyártók káros gyógyszerreakcióinak jelentéseit is, a nyilvános adatbázis részét képezik. Jelen tanulmányban az OpenVigil2.1 online eszközt használtuk az adatbázis lekérdezésére (11,12).Az OpenVigil adatai kizárólag az FDA-tól és a MedWatch-tól származnak, nem pedig a közösségi médiától (13). Az openvigil kiszámítja az arányos jelentési arányokat (PRRS) a nemkívánatos gyógyszerreakciós jelentésekből annak megállapítására, hogy a gyógyszer kombinációja és a káros esemény összefügg-e, az Evans et al tanulmányában bemutatott kritériumok alapján (14).A PRR = 2 azt jelzi, hogy a mellékhatás 2-szer gyakoribba gyógyszer felhasználóinál, mint az általános populációban. Az Evans et al (14) által végzett vizsgálatban bemutatott kritériumok szerint n>3 nemkívánatos esemény, Chi-négyzetértékek Yates korrekcióval >4 (P=0,05) és PRR >2 azt jelzik, hogy a mellékhatás és a gyógyszer összefügg.

a MedWatch adatai hiányosak, alul – és felüljelentés, hiányzó nevező (azaz egy gyógyszer adagjainak száma), téves, duplikált és/vagy hiányzó adatok az adatbázisban(11). Következésképpen az OpenVigil-lel kapcsolatos összes gyógyszerre és/vagy gyógyszerkérdésre vonatkozó nemkívánatos eseményjelentések teljes száma gyógyszerenként és az ugyanazon gyógyszerrel kapcsolatos különböző nemkívánatos események esetében kismértékben eltérhet. A flawedMedWatch adatok olyan problémát mutattak be, amelyet minden analitikai szoftverprogram, például az OpenVigil, kénytelen volt szembenézni (15).

az FDA kiadta a MedWatch disclaimers-t: az előfordulás aránya nem állapítható meg jelentésekkel. Az FDA Adverse Event Reporting System(Faers) feltételezett reakcióinak számát nem szabad felhasználni a félrehatás előfordulásának valószínűségének meghatározására. Az FDA nem kap jelentést mindegyikrőla termékkel kapcsolatos kedvezőtlen esemény vagy gyógyszerhiba. Számos tényező határozhatja meg,hogy egy esemény bejelentésre kerül-e, például a termék forgalomba hozatalának időpontja és az esemény nyilvánossága. Ezért az ezekben a jelentésekben szereplő információk nem használhatók fel a bejelentett műveletek előfordulásának (előfordulási arányainak) becslésére. Fontos, hogy a FAERS-adatok önmagukban nem mutatják a gyógyszer biztonságossági profilját (https://www.fda.gov/drugs/surveillance/questions-and-answers-fdas-adverse-event-reporting-system-faers).

Statisztikai analízis

a Yates korrekcióval végzett Chi-négyzet tesztet használtuk annak megállapítására, hogy a mellékhatás és a gyógyszer összefügg-e. A 2 farkú Fisher pontos tesztjét arra használták, hogy értékeljék a neuropátia jelentéseit a sztatinok és a niacinnal kombinált sztatinok között.

eredmények

az Evans et al (14) neuropátiára vonatkozó vizsgálatában bemutatott kritériumok értékeléséhez használt adatokat (n>3 káros esemény, Chi-négyzet tesztérték >4, PRR >2) az I. és II.táblázatban mutatjuk be a sztatinok önmagában, valamint a III. táblázatban a sztatinok + niacin esetében.Az OpenVigil a gyógyszermellékhatásokról szóló jelentésekből kiszámította a PRR-eket annak megállapítására, hogy a gyógyszer és a nemkívánatos esemény kombinációja összefügg-e. Táblázat jelzisztatin társulás neuropátiával (igen vagy nem), amelyet az OpenVigil 2.1 határoz meg, valamint a sztatin oldhatóságát.

I. táblázat az Evans et al (14) által a sztatinok neuropátiájára vonatkozó vizsgálatban bemutatott kritériumok értékeléséhez használt adatok.

táblázat sztatin asszociációneuropátia.

táblázat az Evans et al (14) által a statin + niacint szedő betegek neuropathiájára vonatkozó vizsgálatban bemutatott kritériumok értékeléséhez használt adatok.

a sztatinok többsége önmagában kapcsolódottneuropathia. A neuropathiával való kapcsolat a legszembetűnőbb volta lipofil sztatinok, az atorvasztatin és a fluvasztatin. A többi lipofil sztatin, a lovasztatin és a szimvasztatin esetében gyengébb volt az asszociáció, valószínűleg azért, mert a lovasztatin és a szimvasztatin kevésbé hatásosak, mint az atorvasztatin és a fluvasztatin. Két hidrofil sztatin, a rozuvasztatin és a pravasztatin, hasonlóan gyengébb asszociációs toneuropathiát mutatott, mint az atorvasztatin és a fluvasztatin, míg a pitavasztatin nem jelentett neuropathiát. Az ‘All other drugs’ kifejezés az FDA MedWatch adatbázisában található összes gyógyszerre vonatkozik. Az FDA-nak a sztatin-mellékhatásokról szóló 291 617 jelentés közül 218 neuropátia volt, 0,07% (I. táblázat).

a sztatinok + niacin nem kapcsolódtak a neuropathiához. Összesen 3 neuropátiáról szóló jelentést nyújtottak be az FDA-nak ezen a gyógyszerkombináción a betegek számára, 16 270 sztatin + niacin mellékhatásokról szóló jelentés, 0,02% (III.táblázat).

a neuropathiáról szóló jelentések különbsége az önmagában alkalmazott statinok és a sztatinok + niacin között (0,07% vs.0,02%; IV. táblázat) szignifikáns volt (P=0,006,2-oldalas Fisher-féle egzakt teszt). A MedWatch nem rögzíti az adagot.

táblázat különbségek a neuropátiáról szóló jelentésekbenaz önmagában alkalmazott sztatinok és a sztatinok + niacin alkalmazása között.

a sztatinnal kapcsolatos gyakori mellékhatások (fejfájás,gyomorpanaszok, kóros májfunkciós tesztek és izomgörcsök) gyakoribbak a lipofil sztatinoknál. Úgy tűnik,hogy a hidrofil sztatinok, különösen a pitavasztatin, kevesebb izom-mellékhatással rendelkeznek, mint a lipidben oldódó sztatinok (16).

az idegrendszerbe való belépéshez és a véragy gáton való áthaladáshoz a gyógyszereknek lipofilnek és kis molekulatömegűnek kell lenniük(17). A vizsgálat során vizsgált sztatinok közül a neuropátia és a lipofilitás összefüggése figyelemre méltó volt, különösen azatorvasztatin esetében. A pitavasztatin, a pravasztatin és a rozuvasztatin, mindhidrofil, nem mutatott összefüggést a neuropathiával,vagy kisebb mértékben.

a perifériás neuropathia a statinok hiteles mellékhatása. A koleszterinszintézis gátlása miatt a sztatinokmegváltoztathatja az idegsejtmembránok működését és integritását, amely koleszterin fontos szerepet játszik. A sztatin indukálta neuropátia összefüggésben lehet a HMG Co-a reduktáz,a mevalonátot termelő enzim és végső soron a koleszterin gátlásával. Ezenkívül a sztatinok gátolják az ubiquinon mitokondriális enzimet (Q10 koenzim), amely döntő szerepet játszik a mitokondriális légzésfolyamatban, amely szabályozza az energiafelhasználást az ideg-és izomszövetekben (2). A Q10 koenzim alkalmazása megelőzheti vagy csökkentheti a sztatinok neuromuszkuláris károsodását, amint azt más szövődmények esetében is kimutatták. A gyógyszergyártók már régóta tisztában vannak ezzel a lehetőséggel, és a Merck & Co., tesztelt egy sztatin-KoenzimQ10 kombinációt (18).

a perifériás neuropathia ritka szövődménysztatinok alkalmazásával kapcsolatos (19). Gaist et al (1) arról számolt be, hogy az 50 éves korosztály esetében az idiopátiás perifériás neuropathia minden 2200 (95%-os CI,880-7300) személy-év sztatinhasználatban fordult elő. Azeuropátia elektrofiziológiai jellegzetességei elsősorban axonálisdegeneráció voltak, és általában fájdalommal, paraesthesiával és zsibbadással jelentkeztek; az esetek felében izomfeszülési reflexek hiányoztak.Az elemzés nem mérte a periféria súlyosságátneuropathia.

Koslik et al (20) a neuropathiát és a kapcsolódó mellékhatásokat (izom, kognitív funkciók és fáradtság) vizsgálta a sztatinokkal foglalkozó orvosok csoportjában. Az idősebb kor kockázati tényező volt, ésa magasabb dózis fokozott kockázattal járt. Nem minden esetbena tünetek megszűntek a statinok abbahagyását követően.

a sztatinok neuropátiával való társulása folytatódikvitákat generálni. Például a nagy Fremantle Diabetesvizsgálat azt sugallta, hogy a sztatinok neuroprotektív hatást fejthetnek ki neurológiai rendellenességekben, például Alzheimer-kórban, Parkinson-kórban, sclerosis multiplexben és primer agydaganatokban (21,22).erős atheroscleroticus és szívvédő hatásaik mellett meggyőző klinikai és preklinikai vizsgálatok határozzák meg a sztatinok neuro-védő hatékonyságát minden ilyen neurológiai rendellenességben.

a niacin alkalmazása számos mellékhatással, viszketéssel, kipirulással és fáradtsággal jár, különösen nagyobb dózisokban, így megnehezíti a használatát. Mégis csak egy kis adag niacinra lehet szükség a neuropathia instatin felhasználók kockázatának csökkentése érdekében.

a sztatinok és a neuropátia közötti ellentmondásos összefüggés azért lehet, mert a korábbi vizsgálatok nem elemezték a niacin alkalmazását és a niacin lehetséges neuroprotektív hatásait.Alternatív magyarázat lehet, hogy azok az egyének, akik tolerálják a niacin mellékhatásait, tolerálják a neuropathiát is, így nem jelentik azt.

több jelentés azt állította, hogy a niacin már nem hasznos a hiperlipidémia kezelésében, ezért el kell hagyni (23). A niacin nyilvánvaló képessége azonban a neuropathia kockázatának csökkentésére, a niacint talán még nem szabad eldobni. További vizsgálatok szükségesek a niacin mechanizmusainak teljes körű meghatározásához a neuropátia és a sztatin alkalmazása szempontjából.

Köszönetnyilvánítás

nem alkalmazható.

finanszírozás

nem érkezett támogatás.

adatok és anyagok rendelkezésre állása

a tanulmány során generált vagy elemzett összes adat szerepel ebben a közzétett cikkben, vagy ésszerű kérésre elérhető a megfelelő szerzőtől.

szerzői hozzájárulások

az SL és a PHR hozzájárult a jelen tanulmányban leírt munka koncepciójához, tervezéséhez,lebonyolításához és jelentéséhez,és mindannyian felelősek a teljes tartalomért, mint garanciavállalók. Mindkét szerző elolvasta és jóváhagyta a végleges kéziratot.

etikai jóváhagyás és beleegyezésrészvétel

nem értelmezhető.

beteg hozzájárulása a közzétételhez

nem alkalmazható.

versengő érdekek

a szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő érdekeik.