PMC

klinikai adatok

a Duloxetint mind az Egyesült Államok Szövetségi Gyógyszerügyi Hivatala, mind a brit hatóságok 2007 elején jóváhagyták a GAD kezelésére. E jóváhagyás ellenére viszonylag kevés közzétett adat áll rendelkezésre az ebben az állapotban történő alkalmazásának alátámasztására, bár a priori várhatóan hatékony lesz, ha hasonló adatokat adunk más “kettős hatású” vegyületekre, például a venlafaxinra. Feltételezték, hogy az összes SNRI antidepresszáns (venlafaxin, duloxetin, milnacipran) hasonló hatékonysággal bírhat számos olyan állapotban, mint a depresszió, a krónikus fájdalom, a PTSD, a pánikbetegség és a szociális szorongás (Stahl et al 2005; Baldwin 2006).

az első indikációk között, amelyek szerint a duloxetin alkalmas lehet a szorongásos tünetek kezelésére, a major depresszív zavar kísérleteiben kifejtett hatásának elemzése volt (Dunner et al 2003). Négy placebo-kontrollos vizsgálatot értékeltek, és annak potenciális szorongásoldó hatását a Hamilton Depression Rating Scale (Ham-D) szorongási/szomatizációs faktorában és pszichés szorongásában (10.pont) bekövetkezett változások alapján értékelték. Két vizsgálatban (Goldstein et al 2002; Goldstein et al 2004) A Hamilton szorongás értékelési skála (HAM-A) adatai is rendelkezésre álltak. Az adathalmaz korlátain belül (az elmúlt 12 hónapban primer szorongásos betegségben szenvedő betegek kivételével) a duloxetin a placebónál hatékonyabban enyhítette a szorongásos tüneteket ezeknél a depressziós betegeknél. A duloxetin adagja 40 és 120 mg/nap között volt. A vizsgálat nem tudta felmérni, hogy a szorongásos tünetekre gyakorolt hatás a depresszió tüneteire gyakorolt hatástól függetlenül jelentkezett-e. Ebben az összesített összehasonlításban a duloxetin hatásosabbnak bizonyult, mint bármelyik összehasonlító szer, a paroxetin és a fluoxetin. Mindkét összehasonlító szer esetében az adagot rögzítették, és a betegek száma kisebb volt, mint a duloxetinnel vagy placebóval kezelt betegek teljes száma. Nem lehet figyelmen kívül hagyni azt a lehetőséget, hogy az eredmény statisztikai műtárgy miatt merül fel.

a közelmúltban végzett klinikai vizsgálatok a duloxetin hatásosságát vizsgálták GAD-ben szenvedő betegek kezelésében. A vizsgálatok mindegyike hasonló diagnosztikai kritériumokat alkalmazott (DSM-IV a Mini nemzetközi neuropszichiátriai Interjú) annak biztosítására, hogy a betegek csak a GAD kritériumainak feleljenek meg. Különösen a betegeket kizárták, ha a közelmúltban (az elmúlt 6 hónapban) súlyos depressziós rendellenesség vagy szerhasználat kritériumainak megfeleltek. A pánikbetegség története az elmúlt évben, poszttraumás stressz rendellenesség vagy étkezési rendellenesség szintén kizárási kritérium volt. Így azok a betegek, akiket bevontak a vizsgálatba, életük során más hangulati rendellenességek társbetegsége lehetett GAD-vel, de nem volt jelenlegi társbetegség. A pszichotikus, bipoláris vagy rögeszmés kényszeres rendellenességek egész életen át tartó története további diagnosztikai kizárási kritérium volt. Annak biztosítása érdekében, hogy a szorongásos tünetek domináljanak, a klinikai képen a betegek Covi szorongási pontszámának (CAS) >9-nek kellett lennie, és a Raskin depressziós skálán egyetlen elem sem volt >3 a vizsgálat megkezdésekor. Ezenkívül az Axis II diagnózissal rendelkező betegeket kizárták a vizsgálatokból. A vizsgálatokat és főbb megállapításaikat az 1. táblázat foglalja össze.

a Duloxetint placebóval hasonlították össze egy 9 hetes, kettős-vak, rugalmas dózisú vizsgálatban, amelyben 513, a GAD DSM-IV kritériumainak megfelelő beteg vett részt (Koponen et al 2007). A legfeljebb 30 napos szűrési és kimosási fázist követően a betegek egy-vak, 1 hetes placebo fázisba léptek. A 9 hetes akut terápiás fázist egy 2 hetes megszakítási fázis követte. A betegeket véletlenszerűen napi egyszeri 60 mg-os, napi egyszeri 120 mg-os duloxetinnel vagy placebóval kezelték. A teljes HAM-a pontszámot használták a hatékonyság értékeléséhez, de nem képezték a belépési kritériumok részét. A betegeket azonban a ham-a összesített pontszámok szerint csoportosították < vagy 22 fő volt, és 42 ambuláns klinikáról vették fel őket 7 országban. A kettős-vak kezelési fázis 1., 2., 4., 6. és 9. hetében vizsgálati látogatásokra került sor. A kezelések hatékonyságának értékelése a teljes HAM-a pontszámnak a kiindulási értékhez viszonyított változásán alapult, számos másodlagos paraméter mellett: Ham-a pszichés és szomatikus tényezők; kórházi szorongás és depresszió skála (HADS); beteg és klinikus globális Benyomásjavító skála; Sheehan fogyatékossági skála. A folyamatos hatékonysági változók esetében a kovariancia analízist alkalmazták a kiindulási értékhez viszonyított változás értékelésére. Ezenkívül vegyes hatás ismételt mérési elemzést végeztek az időbeli változás értékelésére. Statisztikailag szignifikánsan nagyobb különbségeket figyeltek meg a szorongásos tünetek csökkenése tekintetében a duloxetin bármelyik dózisával kezelt betegeknél, mint a placebo csoportban (p < 0, 001). A kiindulási értékhez képest az átlagos HAM-a pontszámokban mért különbségek >4 ponttal nagyobbak voltak a duloxetinnel kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél. Ebben a vizsgálatban a hatás nagyságát nem lehetett kiszámítani, mivel a Ham-A változási pontszámok varianciáját nem jelentették. A Ham-a pontszám kiindulási értékhez viszonyított 50% – os csökkenése alapján a válaszarány 58% volt a 60 mg-os duloxetin, 56% a 120 mg-os duloxetin és 31% a placebo esetén (p < 0, 001). A remissziót úgy határozták meg, hogy a végpontnál a ham-a pontszám elérte a 7-et. E kritérium alapján a 60 mg-os duloxetinnel kezelt betegek 31% – a, a 120 mg-os duloxetinnel kezeltek 38% – A és a placebóval kezelt betegek 19% – A ért el remissziót. Úgy tűnt, hogy a duloxetin nagyobb dózisa a remisszió tekintetében nem jelent klinikai előnyt az alacsonyabb dózissal szemben. Statisztikailag nem volt különbség a két duloxetin dózis között az alkalmazott hatásossági mutatók egyikében sem. Az összes másodlagos hatásossági változóban a 60 és 120 mg duloxetin statisztikailag jobb volt a placebónál. A Sheehan rokkantsági skála kiindulási értékhez viszonyított változása alapján mindkét duloxetin-csoportban nagyobb javulást figyeltek meg a placebóhoz képest (p < 0, 001). Az adatok arra utalnak, hogy a duloxetin gyengítette a GAD tüneteit.

hasonló kettős-vak, placebo-kontrollos duloxetin vizsgálatot végeztek olyan betegeken, akiknél a DSM-IV diagnózisa GAD volt egy 10 hetes időszak alatt (Rynn et al 2007). A betegeket 27 járóbeteg-ellátó központból toborozták az Egyesült Államokban. Ahhoz, hogy a betegek részt vehessenek a vizsgálatban, a DSM kritériumoknak való megfelelés mellett a betegeknek meg kellett felelniük bizonyos súlyossági kritériumoknak is: klinikai globális benyomás-súlyossági skála (CGI-s) 6-4, kórházi szorongás-és depresszió skála (HADS) szorongás alskála 6-10, cas 9, és CAS összesen >Raskin depresszió skála. A legfeljebb 30 napos szűrési és kimosási fázist követően a betegek egy-vak, 1 hetes placebo fázisba léptek. Egy 10 hetes akut terápiás fázis, amelyet egy 2 hetes megszakítási fázis követett. Az elsődleges hatékonysági mutató az egyes viziteken (1., 2., 4., 7. és 10. hét) alkalmazott Ham-a összpontszám volt. A másodlagos eredmények a tünetek általános súlyosságának és a globális működés javulására összpontosítottak. Rugalmas adagolási rendet alkalmaztak, amely lehetővé tette a duloxetin maximális napi 120 mg-os adagjának elérését. Az elsődleges hatékonysági változó a teljes HAMA-a pontszám kiindulási értéktől végpontig terjedő átlagos változása volt. A statisztikai különbségeket az együttes variancia elemzésével, míg az időbeli változást vegyes hatású ismételt mérési módszerrel értékelték. A statisztikai elemzésbe összesen 168 duloxetinnel és 159 placebóval kezelt beteget vontak be. Statisztikailag szignifikáns különbség volt a duloxetin és a placebo között a kezelés 2. hetében (p < 0, 001). A végpontnál statisztikailag szignifikáns különbségek voltak nyilvánvalóak a duloxetinnel (8, 12) és placebóval (5, 89) kezelt betegeknél megfigyelt összes HAM-a pontszám változása tekintetében (p < 0, 05). Hasonló vagy nagyobb különbségeket figyeltek meg a HAM-a tényezők és tételek esetében. Ebben a vizsgálatban nem lehetett kiszámítani a hatás méretét, mivel a változási pontszámok varianciáját nem jelentették. A HAM-a pontszámnak az előző vizsgálathoz viszonyított átlagos változása alapján a duloxetin hatása nem tűnt olyan erősnek. A terápiás válasz (meghatározás szerint a Ham-a pontszám kiindulási értékhez viszonyított 50% – os csökkenése) 40% volt a duloxetin és 32% a placebo esetén (p < 0, 05). A remisszió, a ham-a pontszám tekintetében azonban a 7.végpontnál nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a duloxetin (28%) és a placebo (23%) között. A duloxetin átlagos végső dózisa a végpontban 101, 9 mg/nap volt, a betegek többségénél (58%) elérve a napi 120 mg-ot. Annak ellenére, hogy ebben a vizsgálatban lehetőség nyílt a duloxetin dózis-válasz hatásainak vizsgálatára, ilyen elemzést nem végeztek. A vizsgálat arra utal, hogy a duloxetin hatékonysága mérsékelt lehet a GAD rövid távú kezelésében.

a 60-120 mg/nap Duloxetint venlafaxin XR-rel (75-225 mg/nap) és placebóval hasonlították össze 10 héten keresztül a betegség DSM-IV kritériumainak megfelelő felnőtt betegeknél (Hartford et al 2007). Csaknem 500 beteget kezeltek véletlenszerűen duloxetinnel (n = 160), venlafaxin XR-rel (n = 164) vagy placebóval (n = 161), és a hatásosságot a Ham-a minősítési pontszámnak a kiindulási értéktől a végpontig tartó változása alapján értékelték. A változás statisztikai szignifikanciájának értékeléséhez a kovariancia elemzését használtuk. Nagyobb javulást figyeltek meg mind a duloxetin (p < 0, 01), mind a venlafaxin (p < 0, 001) csoportban, mint a placebóval kezelt betegeknél. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a duloxetin és a venlafaxin csoportok között. Cohen d-jét használták a vizsgálat hatásának kiszámításához a Ham-a pontszámok jelentett átlagos (és szórás) változása alapján a három kezelési karon. A 60-120 mg/nap duloxetin esetében a placebóhoz viszonyítva a Cohen d értéke 0,30 volt (95%–os konfidencia intervallum 0,08-0,52), a venlafaxin esetében pedig 72-225 mg/nap a placebóhoz képest a Cohen d értékét 0,37-re (95% – os CI 0,15-0,59) számították. Ezek a hatásméretek hasonlóak a GAD antidepresszáns kezelésére vonatkozó közelmúltbeli metaanalízisben leírtakhoz (Hidalgo et al 2007). A duloxetin és a venlafaxin Cohen d értéke 0,07 (95% – os CI-0,15-0,29) volt, ami arra utal, hogy nincs különbség a két gyógyszer hatásosságában. A nemkívánatos események miatt a kezelés abbahagyása nagyobb volt a duloxetinben (14.2%) és a venlafaxinnal (11,0%) kezelt csoportban, mint a placebo csoportban (1,9%). Másrészt a bármilyen okból történő abbahagyás általános aránya nem különbözött a három csoport esetében. A vizsgálat végén a gyógyszeres kezelés 2 héten át tartó szűkülését követően szignifikánsan több kialakuló mellékhatás fordult elő a venlafaxinnal kezelt betegeknél (26,9%), mint a duloxetin (19,4%) vagy a placebo (15,8%) esetén. A GAD tüneteinek enyhítésében a duloxetin egyenértékű volt a venlafaxinnal, és mindkettő nagyobb enyhülést eredményezett, mint a placebo.

a duloxetin és a venlafaxin további összehasonlító vizsgálatát 33 nem Amerikai helyen végezték (Nicolini et al 2008). A diagnosztikai kritériumok lényegében megegyeztek azokkal, amelyeket a korábbi vizsgálatokban a Ham-a skálával, mint elsődleges hatékonysági mutatóval alkalmaztak. A másodlagos hatásossági mutatókat a Ham-A, Sheehan Disability Scale, HADS, CGI-I és a Patient Global Impression Improvement (OFJ-I) skálák pszichés és szomatikus szorongási faktorainak pontszámai alapján értékelték. A betegek egy 3-30 napos szűrővizsgálatot végeztek, majd véletlenszerűen napi egyszeri 20 mg duloxetint, napi egyszeri 60-120 mg duloxetint, napi egyszeri 75-225 mg venlafaxint vagy placebót kaptak. A magasabb duloxetin dózisú csoportban és a venlafaxin esetében a dózist a 10 hetes kezelési időszak alatt a terápiás válasz függvényében titrálták. Statisztikai elemzéseket végeztek a szándék kezelni populáció. Az elsődleges hatásossági analízis a Ham-a teljes pontszám kiindulási értékhez viszonyított változása volt, amelyet a kezelési csoportok között a kovariancia analízis (ANCOVA) modell alkalmazásával hasonlítottak össze a kezeléssel és a vizsgálóval fix hatásként és a kiindulási pontszámmal kovariánsként. Vegyes modell ismételt mérési elemzést is végeztünk. A LOCF és vegyes modellek analízise alapján mindhárom aktív kezelési csoport statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott a placebóhoz képest a Ham-a teljes pontszám csökkentésében (20 mg duloxetin a placebóhoz képest p < 0, 01; 60-120 mg duloxetin és venlafaxin versus placebo p < 0, 001). Hasonló eredményeket értek el pszichikai és szomatikus szorongásos faktorok esetében is. A hatásméret számításokhoz Cohen d-jét használtuk. A 20 mg–os duloxetin és a placebo d összehasonlítása 0,34 (95%–os CI 0,08-0,61), míg a 60-120 mg-os duloxetin és a placebo d 0,42 (95% – os CI 0,20-0,62) volt. Mindkét hatásméret hasonló volt ahhoz, amit a venlafaxin és a placebo összehasonlításakor ki lehetett számítani (d = 0,44; 95%–os CI 0,22-0,66). Nem volt különbség a venlafaxin és a napi 20 mg duloxetin között (d = 0, 09; 95% CI-0.18-0, 36) vagy 60-120 mg/nap duloxetin (d = 0, 02; 95% CI-0, 20-0, 25) a Cohen d kiszámítása alapján. Hasonlóképpen a 20 mg duloxetin és a 60-120 mg duloxetin nem különbözött egymástól (d = 0, 07; 95% CI-0, 20-0, 34). A vizsgálat ismét bizonyítékot szolgáltat a duloxetin hatékonyságára a GAD kezelésében legalább olyan hatékony, mint a venlafaxin.

a Duloxetint a venlafaxinnal hasonlították össze GAD-ban szenvedő felnőtt betegeknél non-inferioritási kritériumok alapján (Allgulander et al 2008). Ebben a jelentésben két korábbi vizsgálat adatai (Lásd Hartford et al 2007; Nicolini et al 2008) kombinálták, és hat nem-alacsonyabbrendűségi kritériumot állapítottak meg egy független (a gyógyszergyártó) szakértői testület által. A konszenzusos testület nem alacsonyabbrendűségre vonatkozó ajánlásait a 2. táblázat tartalmazza. Az első négy kritériumnak teljesülnie kellett, mielőtt az utolsó kettőt figyelembe vették. A statisztikai elemzés a HAM-a pontszámot használta elsődleges eredménymérőként, míg a nem alacsonyabbrendűségi elemzések az egyoldalú 97 alsó határát használták.5% – os konfidencia intervallum a vizsgálati beavatkozás és a referencia-beavatkozás közötti különbségre a nemzetközi harmonizációs Bizottság (ICH 1998) ajánlása szerint. Az elsődleges analízist a protokoll szerinti duloxetinnel (n = 239) vagy venlafaxin XR-rel (n = 262) kezelt betegeken végezték. A protokollonkénti mintát olyan betegekként határozták meg, akik legalább 4 hetes kezelést végeztek, legalább 4 hetes kezelést követően kiindulási és poszt-kiindulási HAM-a minősítéssel rendelkeztek, és nem voltak olyan protokollszegések, amelyekről úgy ítélték meg, hogy potenciálisan hatással lehetnek az elemzésre vagy a következtetésekre. A napi 60-120 mg duloxetin a non-inferioritás valamennyi statisztikai és klinikai kritériumának megfelelt, a duloxetin és a placebo között a Ham-a összpontszám javulásának átlagos különbsége -3, 8 volt, összehasonlítva a venlafaxin XR és a placebo közötti különbséggel -3, 6 ponttal. A két gyógyszer-placebo átlagos különbség kivonása 0,20 HAM-a pontbecslést eredményezett-a teljes pontszám a duloxetin javára. Ennek a pontbecslésnek a konfidencia intervallumának alsó határa -1,28 volt a protokollonkénti mintában, amely az előre meghatározott -1,5 margón belül volt. Így a nem alacsonyabbrendűség kritériuma teljesült. A duloxetin, a venlafaxin XR és a placebo válaszaránya sorrendben 56%, 58% és 40% volt.

a négy klinikai vizsgálat adatainak további összesített elemzését végezték el a duloxetin hatásosságának és tolerálhatóságának idős betegeknél történő vizsgálatára (Davidson et al 2008). Az adatbázisból 73 beteg (45 randomizált duloxetin és 28 placebo) volt 65 évesnél idősebb. Ez a teljes kezelt népesség viszonylag kis hányadát (4,9%) jelentette. A placebóval kezelt betegekhez képest a duloxetinnel kezelt betegeknél statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulás volt tapasztalható a HAM-a összpontszám (p < 0, 05) és a pszichikai pontszám (p < 0) tekintetében.05), de nem szomatikus szorongási tényezők. Az összes Ham-a pontszám kiindulási ponttól végpontig jelentett változási pontszáma alapján a Cohen d értékét 0,56–ra (95% CI 0,04-1,02) számítottuk, ami a többi szorongásoldó szer esetében jelentett tartományon belül van (Hidalgo et al 2007). Ebben a betegpopulációban magas volt a mellékhatások abbahagyásának aránya (22, 2% A duloxetin és 0% a placebo esetén). Az idős betegek populációiban végzett értékelések további érdeklődésre tartanak számot, különös tekintettel arra, hogy a GAD állítólag a leggyakoribb szorongásos rendellenesség 55 éves vagy annál idősebb felnőtteknél (Carter et al 2001).

a kontrollos vizsgálatok placebo csoportjainak két összesített elemzését végezték a duloxetin hatásosságának és a funkcionális kimenetelre gyakorolt hatásának vizsgálatára. A Hartford et al (2007) vizsgálat venlafaxin karjába rendelt betegeket nem vonták be az összesített elemzésbe. Az összesített elemzés 668, napi 60-120 mg duloxetinnel kezelt beteg és 495, legfeljebb 10 hétig placebóval kezelt beteg adatbázisát tartalmazta. A hatásosság tekintetében a duloxetinnel kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékben javultak a kiindulási értéktől a végpontig, mint a placebóval kezelt betegek (11, 1 pont, szemben a HAMA-a skála 8, 0 pontjával; p < 0, 001; ANCOVA) (Allgulander et al 2007). A szerzők azt sugallják, hogy az ilyen fejlesztések klinikailag fontosak, ami a szorongás kiindulási súlyosságának körülbelül felére csökkenését jelenti. A duloxetinnel kezelt betegek körülbelül egyharmadánál a tünetek enyhültek. A Ham-a skála mind a pszichés, mind a szomatikus szorongás alskálái javultak. Az ebben az összesített elemzésben közölt adatok felhasználásával ki lehetett számítani a kiindulási HAM-a pontszámok, valamint a kezelési végpont HAM-a pontszámok hatásméretét. A kiindulási érték 0,01 volt (Cohen-féle d = 0,02). A csoportok jól illeszkedtek egymáshoz, és nem különböztek jelentősen egymástól. A végpontnál a hatás mérete 0,18 volt (Cohen d = 0,37). A duloxetin hatása a GAD-ban viszonylag szerénynek tekinthető az összesített elemzés alapján, különösen a GAD kezelésében alkalmazott antidepresszánsok legutóbbi metaanalíziseiben kiszámított hatásméretekhez képest (Mitte et al 2005; Hidalgo et al 2007).

a szorongásos tünetek javulásával együtt a pszicho-szociális működés önértékelése is jelentősen javult egy összevont elemzésben (Endicott et al 2007). A három vizsgálat mindegyikében mérték a Sheehan fogyatékossági skálát (SDS), beleértve a globális működés, a munkahelyi/iskolai élet, a társadalmi élet és a családi otthon felelőssége alskálákat, és azt mutatták, hogy a duloxetinnel kezelt betegek enyhe súlyosságra csökkentek a placebóval kezelt betegek közepes súlyosságához képest. A duloxetinnel kezelt betegek 47% – A érte el az SDS global score-t (a normatív tartományt jelzi) 5, míg a placebóval kezelt betegek 28% – a. A duloxetinnel kezelt betegek az életminőségük jobb javulásáról számoltak be az életminőség élvezet és elégedettség kérdőív rövid Űrlapjával (Q-LES-Q-SF) mérve, mint a placebóval kezelt betegek (p < 0, 01; ANOVA). Az adatok arra utalnak, hogy a duloxetinnel kezelt betegeknél nemcsak a tünetek javulása tapasztalható, hanem ezek a javulások hatással vannak a szociális funkciókra és az élettel való elégedettségre is.