a szerotonin szindróma patofiziológiája
a szerotonin szindrómát a CNS 5-HT receptor fokozott aktiválása okozza. Általában a megnövekedett 5-HT receptor aktiváció az 5-HT jelentősen megemelkedett központi idegrendszeri szintjének köszönhető, amely a proserotonerg szer aktivitásának eredményeként következik be. Hasznos a szerotonin szindrómára Nem be – /kikapcsolási jelenségként gondolni, hanem a megnövekedett CNS 5-HT szint okozta toxicitás folyamatos spektrumaként. Ez hasonló a betegség súlyosságának spektrumához, amely az NMS esetében létezik. Az NMS-től eltérően azonban a szerotonin szindróma nem idioszinkratikus reakció, hanem dózis-hatás jelenség, amelyet a proserotonerg szerek kombinációja okoz. Egyes kutatók azt szorgalmazták, hogy szerotonin toxicitásnak nevezzék, ami a jelenség pontosabb leírása. A szerotonin szindróma számos jól dokumentált esetben azonban a szérum gyógyszerszintje gyakran a terápiás tartományban van. A proserotonerg gyógyszerek szérumszintje azonban nem biztos, hogy korrelál a szerv végkoncentrációival, vagy ami még fontosabb, emelkedett központi idegrendszeri szerotonerg aktivitás.
az 5-HT receptorok több különböző csoportja található a központi idegrendszerben. Úgy gondolják, hogy a szerotonin szindrómában tapasztalt tünetek többségét a posztszinaptikus 5-HT2A receptor stimulálása okozza.29-32 ez a receptor egy foszfoinozitid-specifikus foszfolipáz C-hez kapcsolódó G fehérje, valamint egy K+ csatorna (depolarizációt okoz).33 bár az 5-HT1A receptor stimulálása sztereotip viselkedést vált ki egerekben, amelyekről azt hitték, hogy Analóg az emberek szerotonin szindrómájával, úgy gondolják, hogy nem járul hozzá jelentősen a szerotonin toxicitás kóros következményeihez, és a specifikus antagonisták nem nyújtanak védelmet a szerotonin szindróma letalitásával szemben patkánymodellben.30,31
az 5-HT2A receptorok stimulálása többféle módon történhet: fokozott 5-HT szintézis (pl. l-triptofán); fokozott 5-HT felszabadulás (pl. amfetaminok); csökkent 5-HT katabolizmus (pl. MAOI-k); csökkent 5-HT újrafelvétel (pl. SSRI-k); közvetlen 5-HT receptor stimuláció (pl. 5-metoxi-N, n-dimetiltripta-bánya ); és fokozott posztszinaptikus 5-HT válasz másodlagos hírvivő rendszerek (pl. lítium) által. A szerotonin szindróma az 5-HT2A antagonista hatású szer visszavonását követően is kiváltható 5-HT receptor up-regulációval/túlérzékenységgel rendelkező betegben vagy SSRI-ben szenvedő betegben.34
egy szer szerotonin szindrómát okozó hajlama gyakran közvetlenül összefügg az agyi szerotoninszint növelésére vagy az 5-HT2A receptorok közvetlen stimulálására való képességével. A szerotonin szindróma kiváltásához általában gyógyszerészeti szerek kombinációjára van szükség, de egyes szerek túladagolását követően beszámoltak róla.35,36 például a szerotonin szindróma az SSRI-ket túladagoló betegek 14-16% – ánál fordult elő egy vizsgálatban. Ezenkívül a MAOI-k túladagolása toxikus szindrómát eredményez, amely jelentősen átfedésben van a szerotonin szindrómával. Sokkal gyakoribb, hogy a szerotonin szindróma akkor fordul elő, ha két ágenst kombinálnak, amelyek két különböző mechanizmussal emelik az agy szerotonerg tónusát. Például a súlyos vagy halálos kimenetelű szerotonin szindróma epizódok közül sok a MAOI-nak köszönhető kölcsönhatás szelektív szerotoninfelvétel-gátlóval.
a szerotonin újrafelvétel gátlása a szerotonin szindróma nagyon gyakran előforduló oka. Az SSRI-k paroxetin, klomipramin (triciklikus antidepresszáns ), szertralin, fluoxetin és venlafaxin (szerotonin noradrenalin újrafelvétel gátló ) mind szerepet játszanak a szerotonin szindróma okaként. A klomipramin mellett a többi TCA (pl. imipramin, dotiepin és amitriptilin) sokkal kisebb affinitással rendelkezik az 5-HT újrafelvétel transzporter iránt.37,38 ezek a TCA-k ritkán okoztak szerotonin szindrómát, de általában nem okoznak jelentős morbiditást, kivéve, ha MAOI-val kombinálják. Feltételezték, hogy a klórfeniramin és esetleg a brómfeniramin hozzájárulhat a szerotonin szindrómához ezen gyógyszerek SSRI tulajdonságai miatt.37,39 a duloxetin, egy új SSRI, valószínűleg szerotonin szindrómát is okozhat.
egyes szintetikus opiátok SSRI-aktivitással rendelkeznek, és más proserotonerg szerekkel kombinálva szerotonin szindróma kiváltására képes szerekként szerepeltek. Ezek az opiátok közé tartozik a tramadol, a meperidin, a dextrometorfán, a metadon és a pentazocin.A 40 Tramadolnak szerotonin-felszabadító tulajdonságai lehetnek az SSRI mellett.41
a hagyományos, irreverzibilis, nem szelektív MAOI-k (pl. tranilcipromin, fenelzin és klorgyline) és az újabb, reverzibilis, nem szelektív MAOI-k (pl. moklobemid) könnyen kiválthatják a szerotonin szindrómát más proserotonerg szerekkel kombinálva (lásd 29.fejezet).40,42 a szelegilin, egy szelektív, irreverzibilis MAOI-B inhibitor, nagyobb dózisok esetén szerotonin szindrómát okozhat, mivel a MAO szelektivitása szupraterápiás dózisok esetén elveszik.43,44 Linezolid, egy újabb antibiotikum, amely reverzibilis MAO aktivitással rendelkezik, szerotonin szindrómát okozhat.
számos kábítószer-visszaélés (például hallucinogén amfetaminok, alklytriptaminok és lizergamidok) potencírozhatják az 5-HT központi idegrendszeri aktivitást, és szerotonin szindróma–szerű toxicitást eredményezhetnek, akár önmagában, akár más szerekkel kombinálva. A közvetlen szerotonin receptor agonisták (pl. lizergsav-dietilamid (LSD), 2,5 dimetoxi-4 metilamfetamin (Dom), DMT és szerotonin-felszabadító szerek (pl. kokain és 3,4–metilén-dioximetamfetamin ) szerotonin szindrómaszerű toxicitást okozhatnak.A 45-47 L-triptofán szerotoninná alakul át a központi idegrendszerben, és szerotonin szindrómát okozott MAOI-val vagy SSRI-vel kombinálva.
számos anyag érintett a szerotonin szindróma kialakulásában, amelynek hozzájáruló mechanizmusa nem jól ismert. Úgy gondolják, hogy a lítium hozzájárul a szerotonin szindrómához, mivel gátolja a foszfatázokat, ezáltal növeli az intracelluláris inozitol-foszfátokat és fokozza a szerotonin másodlagos hírvivő hatásait.33,48 a Trazadont és a nefazodont számos esetben érintették szerotonin szindróma, annak ellenére, hogy úgy tűnik, hogy 5-HT2A antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek, és nem különösebben erős 5-HT felvétel gátlók.37,40,49 a buspiron közvetlen 5-HT1A agonista, és szerepet játszik a szerotonin szindróma kialakulásában, bár hatása gyengének tűnik.46,50 szumatriptán (egy 5-HT1D agonista) bizonytalan mechanizmusok révén a szerotonin szindróma okaként szerepel.39,51 úgy tűnik, hogy az 5-HT3 antagonisták (pl., ondansetron és hasonló antiemetikumok) valószínűleg nem okoznak szerotonin szindrómát, bár ez ellentmondásos.52 a bromokriptin és az L-dopa növeli az agy szerotoninszintjét, és elméletileg elősegítheti a szerotonin szindróma kialakulását.53
fontos megérteni egyes proserotonerg szerek farmakokinetikai és farmakodinámiás jellemzőit. Például a fluoxetin és aktív metabolitja, a norfluoxetin hosszú eliminációs felezési idővel rendelkezik.40 Ez azt jelenti, hogy jóval a szer leállítása után jelentős szerotoninfelvétel-gátlás lesz. Ezért a gyógyszer abbahagyása után 4 hetes “kimosási” időszak ajánlott. Egy másik példa az irreverzibilis MAOI-k használata. A betegeknek 4-5 hétre lesz szükségük ahhoz, hogy ezen enzimgátlók hatása teljesen megszűnjön. Jelentős P-450 kölcsönhatások (és a genetikai polimorfizmusok hatása) figyelhetők meg több pszichiátriai gyógyszer esetében, és hatásaik potencírozásához és meghosszabbodásához vezethetnek. Például a paroxetin jelentős CYP2D6 gátlással rendelkezik, ami növelheti a CYP2D6 által metabolizált egyéb gyógyszerek szérumszintjét.