Abstract

Si pensava che l’inversione pericentrica nel cromosoma 1 causasse infertilità maschile attraverso compromissione spermatogenica, indipendentemente dalla posizione del punto di interruzione. Tuttavia, portatori di inversione pericentrica nel cromosoma 1 sono stati riportati con fertilità normale e trasmissione familiare. Qui, riportiamo due casi di inversione pericentrica nel cromosoma 1. Un caso è stato rilevato in utero tramite amniocentesi e l’altro caso è stato rilevato dopo che la moglie del portatore ha sperimentato due aborti spontanei entro 5 anni dal matrimonio. Qui, l’effetto della posizione del punto di interruzione dell’inversione nel cromosoma 1 sull’infertilità maschile viene esaminato e confrontato con i casi pubblicati. Viene anche discussa l’associazione tra il punto di interruzione dell’inversione pericentrica nel cromosoma 1 e la spermatogenesi. Nel complesso, i risultati suggeriscono che la posizione del punto di interruzione merita attenzione da parte dei medici nella consulenza genetica in quanto i portatori di inversione possono produrre prole.

1 Introduzione

Un fattore di infertilità maschile viene diagnosticato nel 50% delle coppie infertili e colpisce circa il 4% degli uomini in tutto il mondo . Le anomalie cromosomiche strutturali svolgono un ruolo importante nel perturbare l’infertilità maschile, con conseguente infertilità, aborto spontaneo o nascita di un bambino malformato . Le inversioni pericentriche sono aberrazioni cromosomiche strutturali causate dalla rotazione di 180 ° del segmento della cromatina tra queste interruzioni, che derivano da due interruzioni su entrambi i lati del centromero . La maggior parte degli individui con inversione ha un fenotipo normale e un potenziale di fertilità normale. Circa il 12% delle inversioni pericentriche causa infertilità negli uomini . Rischi riproduttivi sarebbero attesi in alcuni casi a causa della produzione di gameti cromosomicamente sbilanciati a seguito di eventi meiotici anormali . Diversi cromosomi di inversione o diversi punti di interruzione possono portare a diversi esiti clinici. Quindi, la consulenza genetica dei portatori maschili di inversione pericentrica nel cromosoma 1 rimane una sfida.

Gli studi hanno dimostrato che l’inversione pericentrica nel cromosoma 1 è associata all’azoospermia . In precedenza si riteneva che causasse infertilità maschile attraverso compromissione spermatogenica, indipendentemente dal posizionamento del punto di interruzione . Con lo sviluppo della tecnologia di sequenziamento del genoma, alcuni geni relativi alla spermatogenesi sono stati trovati in siti specifici sul cromosoma 1. Bache et al. ha riferito che il cromosoma 1 potrebbe ospitare un dominio la cui integrità è molto importante per la spermatogenesi. Tuttavia, è stato anche riportato che i portatori di inversione pericentrica nel cromosoma 1 hanno fertilità normale e trasmissione familiare. A volte, la diagnosi della condizione può essere fatta anche prima della nascita . La relazione tra l’inversione/breakpoint specifico nel cromosoma 1 e l’esito clinico richiede ulteriori chiarimenti.

Questo studio riporta due casi maschili di inversione pericentrica nel cromosoma 1 e discute l’associazione tra il punto di interruzione dell’inversione pericentrica nel cromosoma 1 e l’infertilità maschile.

2 Case report

I soggetti di questo studio erano due portatori maschili di inversione pericentrica nel cromosoma 1. L’approvazione etica per questo studio è stata ottenuta dal Comitato Etico del Secondo ospedale dell’Università di Jilin. I pazienti hanno fornito il consenso informato per la pubblicazione di questi due casi.

Il primo caso è un uomo di 28 anni. Ha subito il rilevamento citogenetico perché anomalie cromosomiche fetali sono state trovate durante la diagnosi prenatale della sua prole durante il secondo trimestre di sua moglie. Il cariotipo del cromosoma fetale era 46, XY, inv(1)(p13q21). Il portatore maschile aveva aspetto e intelligenza normali. Il risultato dell’analisi del cariotipo G-banding è stato 46,XY,inv(1)(p13q21) (Figura 1a). I preparati cromosomici e l’analisi del cariotipo dopo la banda G dei cromosomi metafase sono stati effettuati secondo i nostri metodi precedentemente riportati . La moglie del vettore ha subito un lavoro ginecologico completo, senza anomalie rilevate e senza storia di aborto spontaneo.

Figura 1

Cariotipi anormali che possiedono inversione pericentrica nel cromosoma 1. a) Cariotipo del primo caso e b) cariotipo del secondo caso.

Il secondo caso è un uomo di 31 anni di fenotipo e intelligenza normali. È andato alla clinica ambulatoriale di andrologia perché sua moglie ha sperimentato due aborti spontanei entro 5 anni dal matrimonio. L’esame fisico ha rivelato la presenza di testicoli di dimensioni normali con dotti deferenti intatti e normali organi genitali maschili esterni. L’analisi dello sperma ha mostrato che i parametri dello sperma rientravano nell’intervallo di riferimento normale. Il risultato dell’analisi del cariotipo è stato 46,XY,inv(1)(p13q42) (Figura 1b). La moglie del corriere ha subito un lavoro ginecologico completo e non sono state rilevate anomalie.

Una ricerca di rapporti sull’inversione pericentrica nel cromosoma 1 in uomini infertili è stata eseguita utilizzando PubMed. Le parole chiave di ricerca utilizzate erano ” cromosoma 1 / inversione pericentrica / infertilità maschile.”I casi di inversione pericentrica nel cromosoma 1 sono stati raccolti e classificati. Questi includevano casi di inversione pericentrica nel cromosoma 1 negli uomini in età riproduttiva e escludevano l’anomalia cromosomica nella leucemia e altri complessi cambiamenti strutturali nel cromosoma. Sono stati trovati un totale di 37 inversioni pericentriche nei casi del cromosoma 1. Il cariotipo e i risultati clinici dell ‘ analisi della letteratura sono riportati nella Tabella 1. Questi risultati mostrano che il 70,3% (26/37) dei casi presentati con disturbo spermatogenico.

3 Discussione

Le anomalie cromosomiche sono uno dei fattori genetici più importanti nell’infertilità maschile. Le inversioni pericentriche e paracentriche si trovano nello 0,16% degli uomini con infertilità . Le inversioni pericentriche hanno un cromosoma invertito nell’orientamento rispetto a un cariotipo normale e il segmento rotante contiene il centromero. In generale, gli uomini che portano queste inversioni hanno un fenotipo normale, ma spesso mostrano infertilità, perdita di gravidanza ricorrente o un aumento del rischio che la loro prole abbia un’anomalia congenita . Più attenzione è stata prestata all’inversione pericentrica nel cromosoma 1, perché l’interruzione della spermatogenesi porta all’infertilità maschile indipendentemente dal posizionamento del punto di interruzione . Sebbene diverse tecnologie, tra cui Southern blot, ibridazione fluorescente in situ e PCR inversa, siano disponibili per rilevare specifici segmenti target sul cromosoma, l’analisi del cariotipo rimane una tecnologia potente ed economica per la pratica clinica. In questo studio, riportiamo due casi maschili di inversione pericentrica nel cromosoma 1. In un caso, il concepimento era normale, e nell’altro caso, la moglie del portatore ha sperimentato più aborti spontanei.

Nel primo caso, il cariotipo del portatore maschio era 46,XY,inv(1)( p13q21). Il cromosoma inv(1)(p13q21) del feto è stato trasmesso dal vettore. Il cromosoma inv (1) (p13q21) è considerato una forma di polimorfismo secondo il Sistema internazionale per la nomenclatura citogenetica umana . I polimorfismi cromosomici non sembrano avere alcun effetto funzionale o fenotipico e sono attualmente considerati una variante di un cariotipo normale . Tuttavia, l’esatta relazione tra polimorfismi cromosomici e disturbi riproduttivi è ancora controversa. Varianti polimorfiche sui cromosomi sono state spesso riportate nell’infertilità e negli aborti ricorrenti e potrebbero svolgere un ruolo significativo nell’infertilità . Il polimorfismo eterocromatinico è più frequente negli uomini infertili e dovrebbe essere prestato maggiore attenzione . Le varianti polimorfiche sui cromosomi potrebbero aumentare le aneuploidie nei gameti e negli embrioni maschili . Il cariotipo e i risultati clinici di inversione pericentrica nei portatori del cromosoma 1 riportati nella letteratura precedente sono riportati nella Tabella 1. La relazione di un portatore maschio con cariotipo inv(1)(p13q21) e oligozoospermia grave è riportata nella Tabella 1 . Questo caso ha punti di interruzione simili a quelli del primo caso di questo studio, ma il fenotipo è diverso. Ciò suggerisce che il ruolo delle varianti polimorfiche con inv(1)(p13q21) nell’infertilità maschile necessita di ulteriori studi.

Per il secondo caso, il cariotipo del portatore maschio era 46,XY,inv(1)(p13q42), e sua moglie ha sperimentato due aborti spontanei entro 5 anni dal matrimonio. L’aborto spontaneo è possibile perché gli spermatozoi con cromosomi sbilanciati, prodotti nella meiosi, hanno portato a uno squilibrio cromosomico nell’embrione e all’aborto ripetuto. Sfortunatamente, le cellule dei villi della placenta o del tessuto fetale del vettore non sono state testate geneticamente, quindi una diagnosi di cromosoma sbilanciato non può essere accertata. I due tipi più comuni di infertilità nei pazienti di sesso maschile sono l’infertilità pregestazionale (mostra parametri anormali dello sperma e i loro partner non sono in grado di concepire) e l’infertilità gestazionale (i partner sono in grado di concepire ma hanno aborti spontanei) . Il secondo caso di questo studio presentato con infertilità gestazionale. Tuttavia, molti uomini hanno mostrato infertilità pregestazionale(Tabella 1) e il 70,3% di questi casi si è presentato con disturbo spermatogenico a causa di anomalie del cromosoma inv (1). È stato riportato che non esiste una relazione significativa tra i punti di interruzione cromosomici specifici nel cromosoma 1 e il grado di insufficienza spermatogenica . Tuttavia, la letteratura recente indica che l’anomalia cariotipica inv (1) non sempre causa infertilità. Diversi portatori maschili di inversioni pericentriche nel cromosoma 1 sono stati rilevati mediante amniocentesi (come nel secondo caso di questo studio) o trasmessi attraverso più generazioni familiari .

La Tabella 1 mostra che ogni punto di interruzione di inv(1) può essere correlato all’infertilità pregestazionale o gestazionale e la maggior parte dei portatori maschili ha mostrato disturbi spermatogenici. L’esatto meccanismo dell’influenza dell’inversione pericentrica sulla spermatogenesi rimane poco chiaro. Un’ipotesi è che le inversioni disturbino l’accoppiamento cromosomico, la sinapsi e la ricombinazione durante la meiosi . Tuttavia, alcuni studiosi hanno riferito che il fallimento spermatogenico potrebbe non essere correlato alla riorganizzazione dei vettori invertiti autosome o XY . La seconda ipotesi è che le inversioni causano la frammentazione del DNA negli spermatozoi umani e l’attivazione dell’apoptosi . Un’ipotesi alternativa è legata all’interferenza della funzione genica specifica al punto di interruzione . Con la ricerca OMIM, abbiamo trovato 339 geni espressi nel testicolo. La funzione di questi geni nei testicoli non è chiara. Ci sono sei geni relativi all’infertilità maschile umana riportati in letteratura. Tektin 2 (TEKT2) si trova sul cromosoma 1p34.3 ed è espresso in testicolo. La perdita di TEKT2 provoca alterata motilità degli spermatozoi . Il gene Spermatogenic failure 21 (SPGF21) è mappato sul cromosoma 1 a 1p22.1 e la sua mutazione porta agli spermatozoi acefali . Il gene del ciclo di divisione cellulare 14A (CDC14A) si trova sul cromosoma 1p21.2 e la sua mutazione provoca un’alta percentuale di spermatozoi immotili con morfologia anormale . Sperma mitocondri associati proteina ricca di cisteina (SMCP) e ornitina decarbossilasi antizyme 3 (OAZ3) geni sono mappati sul cromosoma 1 a 1q21.3. Il primo è importante per il mantenimento e la stabilizzazione della struttura a mezzaluna dei mitocondri spermatici . Quest’ultimo inizia ad esprimersi nella fase iniziale della spermatogenesi e si ferma nella fase tardiva dello spermatide . CATSPERE (canale cationico, associato allo sperma, subunità ausiliaria epsilon gene, situato sul cromosoma 1q44) è coinvolto nella motilità iperattivata degli spermatozoi e della fertilità maschile . Questi geni possono essere geni candidati per l’infertilità nei portatori maschili del cromosoma inv(1).

È interessante notare che un’altra preoccupazione è che gli uomini infertili con cromosomi di inversione ereditati dalle loro madri mostrano azoospermia, ma la madre del portatore non ha alcuna indicazione di subfertilità . Pertanto, queste inversioni sembrano compromettere la fertilità maschile ma non femminile, e il meccanismo alla base di questa differenza merita ulteriori studi. Il riarrangiamento più frequente tra gli uomini infertili era inv (1), e tra questi, le inversioni pericentriche erano le più frequenti . Per esplorare i suoi modelli di correlazione genotipo–fenotipo, è necessario registrare con precisione i parametri seminali, endocrini e istologici.

4 Conclusione

In conclusione, questo studio ha riportato due portatori maschi con inversione pericentrica nel cromosoma 1. Questi portatori di inversione hanno la possibilità di produrre prole sana. Il punto di interruzione deve essere valutato dai medici nella consulenza genetica. La relazione tra il punto di interruzione nel cromosoma 1 e l’infertilità maschile merita ulteriori studi.

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