Antibiotici, prolungamento dell’intervallo QT, TdP e morte improvvisa: Realtà o finzione

Numero: settembre 2017

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Per più di un decennio, numerosi studi hanno riportato che macrolidi e fluorochinoloni antibiotici sono stati associati con QT-prolungamento dell’intervallo, torsioni di punta e un aumento dell’incidenza di morte improvvisa.

Diversi antibiotici sono stati negati FDA approvazione del mercato, e tre (grepafloxacina, sparfloxacina e temafloxacina) sono stati rimossi dal mercato a causa di torsades de pointes (TdP) e aumento della mortalità cardiaca. Nel 2013, la natura convincente e la forza delle prove ha spinto la FDA a richiedere avvertenze nelle etichette per i macrolidi e fluorochinoloni (eritromicina, clindamicina, azitromicina, ciprofloxacina, levofloxacina e moxifloxacina).

Gli scienziati della FDA hanno scritto nel New England Journal of Medicine che ” i dati indicano aritmie letali come conseguenza del prolungamento dell’intervallo QT con l’uso di azitromicina, altri macrolidi e fluorochinoloni.”A causa del noto uso eccessivo di questi farmaci, gli autori hanno anche aggiunto, “Questa possibilità dovrebbe dare ai medici una pausa quando stanno prendendo in considerazione la prescrizione di farmaci antibatterici, specialmente per i pazienti con fattori di rischio preesistenti o condizioni cliniche in cui la terapia farmacologica antibatterica ha un beneficio limitato.”

Si potrebbe chiedere, perché la FDA non ha semplicemente rimosso questi farmaci dal mercato come ha fatto con altri 14 farmaci che causano TdP che sono stati rimossi dal 1990? Risposta: La rimozione dal mercato non è un’opzione a causa del loro alto grado di efficacia, di una carenza globale di antibiotici efficaci e del crescente problema della resistenza agli antibiotici.

Comprensione dei rapporti di sicurezza contrastanti

Nonostante la ricchezza di prove del contrario, tre recenti pubblicazioni non sono riuscite a trovare un aumento del rischio cardiaco per macrolidi e fluorochinoloni. Tali contraddizioni nella letteratura medica, specialmente se riportate nella stampa laica, possono causare confusione per i pazienti e creare problemi che i prescrittori devono comprendere ed essere pronti ad affrontare con i loro pazienti. Sebbene gli studi possano sembrare contraddittori, le loro differenze possono spesso essere spiegate (ad esempio, perché hanno studiato diverse popolazioni di pazienti). Dal punto di vista cardiaco, questi farmaci sono notevolmente sicuri per la stragrande maggioranza delle decine di milioni di pazienti che li assumono ogni anno. Tuttavia, per un sottoinsieme relativamente piccolo di individui spesso non sempre rappresentati in questi studi, questi farmaci conferiscono un chiaro rischio di TdP e morte improvvisa.

Prendiamo il caso dell’azitromicina, un medicinale che viene usato in modo sicuro da oltre 55 milioni di persone generalmente sane ogni anno. Con questo farmaco da solo, si stima che si verifichino diverse migliaia di decessi in eccesso ogni anno. Questi decessi e i casi riportati di TdP sono di solito in pazienti con fattori di rischio chiaramente definiti (ipopotassiemia, ipomagnesiemia, sesso femminile, bradicardia, età avanzata, cardiopatia strutturale e/o terapia concomitante con altri farmaci che prolungano il QT). Questi sono essenzialmente gli stessi fattori di rischio che contribuiscono alla ridotta riserva di ripolarizzazione e sono stati trovati importanti per praticamente tutti i farmaci noti per causare TdP.

Tre recenti studi che non sono riusciti a trovare un aumento di TdP o morte improvvisa con macrolidi o fluorochinoloni hanno alcune caratteristiche in comune. Per la maggior parte, hanno esaminato retrospettivamente popolazioni molto sane che sperimentano pochi decessi nel complesso e hanno incluso pazienti con pochi, se del caso, dei fattori di rischio noti per la TdP. Inoltre, a differenza degli studi che hanno rilevato un aumento della mortalità con questi farmaci, uno studio ha avuto un grave errore nel suo design. Ha confrontato il numero di decessi in pazienti che assumevano azitromicina con decessi in una coorte di confronto che includeva pazienti trattati con levofloxacina, uno degli antibiotici noti per prolungare il QT e aumentare la mortalità.

I risultati di questi recenti studi non possono negare l’enorme quantità di prove coerenti che dimostrano che questi farmaci hanno la capacità di indurre la TdP in pazienti con fattori di rischio noti. Gli avvertimenti emessi dalla FDA si basano su un’attenta analisi delle prove provenienti da numerose fonti affidabili e dovrebbero essere presi in considerazione quando i medici prescrivono questi farmaci per i pazienti ad alto rischio di TdP. A causa della forza e della coerenza delle prove trovate nella ricerca di laboratorio, negli studi clinici, nei casi di TdP e nei segnali altamente rilevanti nel sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA, il sito Web CredibleMeds elenca questi antibiotici nella categoria “Rischio noto di TdP”.

Gestione del rischio TdP quando si prescrive

Quando si prescrivono farmaci, il numero di fatti che devono essere considerati è schiacciante. Pochi medici, se del caso, potrebbero ricordare tutto ciò che è nelle etichette dei prodotti in continua crescita per i molti farmaci che prescrivono. Figura 1 mostra il foglietto illustrativo per uno degli antibiotici più comunemente prescritti, azitromicina. Lo sponsor e la FDA hanno incluso tutte le informazioni che considerano di valore per i prescrittori, risultando in un documento enorme con più di 1.000 fatti. La menzione del rischio di azitromicina di causare TdP potenzialmente fatale (in cerchio rosso) è difficile da trovare senza una lente d’ingrandimento.

Figura 1. QT Avvertenza e precauzione in etichetta del prodotto di azitromicina in cerchio rosso. L’etichetta contiene 14.106 parole e più di 1.000 fatti che sono importanti per un uso sicuro ed efficace del medicinale. Per visualizzare un’immagine ingrandita, fare clic sull’immagine.

Fonte: Immagine gentilmente concessa da: Raymond L. Woosley, MD, PhD; stampato con permesso.

Sistemi di supporto alle decisioni cliniche sono in fase di sviluppo per aiutare i medici a gestire la miriade di fatti di droga e le informazioni importanti nella cartella clinica elettronica. A Mayo Clinic, Indiana University e Banner Health Hospitals, i computer calcolano i punteggi di rischio QT estraendo informazioni sui fattori di rischio dei pazienti e inviano avvisi per assistere i medici nella gestione dei pazienti ad alto rischio di TdP. Figura 2 elenca gli elementi del punteggio di rischio QT sviluppato presso l’Indiana University e ora in uso lì e nel sistema sanitario Banner. Questi sistemi sono stati trovati per ridurre il numero di volte che i pazienti ad alto rischio sono prescritti farmaci con potenziale TdP. Mentre questi risultati sono incoraggianti, il passo successivo essenziale sarà quello di esaminare l’effetto di questi sistemi sui risultati clinici.

Figura 2. Punteggio di rischio QT Tisdale clinicamente convalidato per identificare i pazienti cardiopatici con rischio TdP.

Fonte: Adattato da: Tisdale JE, et al. Circc Cardiovasc Qual Outcomes. 2013; doi:10.1161 / CIRCOUTCOMES.113.000152.

Per identificare i pazienti ad alto rischio, questi sistemi di supporto alle decisioni cliniche utilizzano gli elenchi di farmaci che possono prolungare il QT e/o causare TdP che si trovano sul sito web di CredibleMeds. L’accesso agli elenchi è gratuito per uso non commerciale, per la cura del paziente e l’uso nella ricerca presso www.crediblemeds.org oppure in un’app gratuita per smartphone che può essere scaricata dai siti Web Apple (iOS), Google Play (Android) o Windows Mobile. Gli ospedali o i sistemi sanitari che desiderano utilizzare gli elenchi dei farmaci QT come parte dei loro sistemi di supporto alle decisioni cliniche possono farlo tramite un’interfaccia del programma applicativo online sviluppata da CredibleMeds con il supporto dell’iniziativa Safe Use della FDA e della Fondazione Bert W. Martin.

Obiettivo della prescrizione sicura

In sintesi, quando chiaramente indicato, i medici non dovrebbero esitare a prescrivere antibiotici macrolidi o fluorochinolonici, ma, per i pazienti con i noti fattori di rischio per la TdP, dovrebbero monitorare attentamente il QT e/o considerare antibiotici alternativi più sicuri.

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• Trac MH, et al. CMAJ. 2016; doi:10.1503 / cmaj.150901.

• Per ulteriori informazioni:
• Raymond L. Woosley, MD, PhD, è professore di informatica biomedica e medicina e Flinn Foundation Visiting Scholar presso il College of Medicine-Phoenix presso l’Università dell’Arizona. È presidente di AZCERT, lo sponsor senza scopo di lucro del sito web CredibleMeds. Woosley è anche membro della sezione Practice Management and Quality Care della redazione di Cardiology Today. Può essere raggiunto a [email protected].

Divulgazione: Woosley non riporta informazioni finanziarie rilevanti.