International Journalof Functional Nutrition

Introduzione

Le statine sono una classe di farmaci ipolipemizzanti che riducono la malattia e la mortalità in coloro che sono ad alto rischio di sviluppare malattie cardiovascolari. Sono i più comunifarmaci che abbassano il colesterolo. Uno studio caso-controllo pubblicato nel 2002 ha indicato che le statine possono aumentare il rischio di neuropatia periferica. Gli utilizzatori di statine hanno dimostrato di avere 14 volte più probabilità di sviluppare neuropatia periferica rispetto ai non utilizzatori, sebbene il rischio complessivo di sviluppare neuropatia fosse minimo (1).

Utilizzando strumenti elettronici, Emad et alfound che le caratteristiche dell’onda sensoriale e motoria (ampiezza, velocità di conduzione nervosa latencyand) dei nervi periferici (mediana,ulnare, tibiale, surale e peroneale) negli utenti di statine erano aberranti(2). Tuttavia, un certo numero di altri studi hanno prodotto risultati contrastanti riguardo alla neuropatia e alle statine .

Le statine sono frequentemente combinate con niacina (vitaminB3). A causa dei suoi effetti benefici sui profili lipidici, la niacina è stata prescritta per la prevenzione delle malattie cardiache per >40 anni (4). Le vitamine del gruppo B giocanoruoli importanti come coenzimi nel sistema nervoso. È stato dimostrato che un certo numero di malattie neurologiche sono associate a deficienze in una o più vitamine del gruppo B e le vitamine del gruppo B possono migliorare determinate condizioni neurologiche anche senza una carenza definita(5). Tra le vitamine del gruppo B, la niacinaè stata a lungo riconosciuta come un mediatore chiave dello sviluppo neuronale e della sopravvivenza (6) e può essere di valore per il trattamento della neuropatia (7).

Pertanto, il presente studio mirava a valutare se la combinazione di niacina e statina possa essere utilizzata per ridurre il rischio di neuropatia periferica attribuita alle statine.

Dati e metodi

Raccolta dati

Il presente studio ha analizzato i dati di MedWatch, theFood and Drug Administration (FDA) Safety Information e AdverseEvent Reporting Program (8,9).MedWatch è stato organizzato nel 1993 per raccogliere dati riguardanti adverseevents nel settore sanitario. Un evento avverso è indesiderabileesperienza associata all’uso di un prodotto medico. Il sistema TheMedWatch raccoglie segnalazioni di reazioni avverse e problemi di qualità, principalmente a causa di farmaci e dispositivi medici, ma anche di altri prodotti regolamentati dalla FDA (ad es. integratori alimentari, cosmetici,alimenti medici e alimenti per lattanti).

MedWatch offre una selezione tra un formulario di segnalazione volontaria, destinato principalmente ai professionisti dell’assistenza sanitaria e al pubblico in generale, e un formulario obbligatorio di segnalazione degli eventi avversi (AERS), disponibile per i fabbricanti, gli importatori e le strutture di utenti di prodotti medici che gestiscono e archiviano i prodotti medicali. Quest’ultimo gruppo è tenuto per legge a presentare il formulario obbligatorio immediatamente dopo la scoperta di una funzione di prodotto. I moduli di mail-in stampabili sono disponibili come alternativa al sistema di invio online (10).

Un rapporto MedWatch di un evento avverso non stabilisce il nesso di causalità. Per ogni dato rapporto, non c’è certezzache il farmaco in questione ha causato la reazione. L’eventmay avverso è stato collegato alla malattia di base che è trattata,un altro farmaco che è preso simultaneamente, o qualcos’altro.

I dati leggibili dalla macchina di MedWatch, inclusi i rapporti sulle reazioni avverse ai farmaci dei produttori, fanno parte di un database pubblico. Nel presente studio, lo strumento online OpenVigil2.1 è stato utilizzato per interrogare il database (11,12).I dati di OpenVigil provengono esclusivamente da FDA e MedWatch, non da social media (13). Openvigilcalcola i rapporti di segnalazione proporzionali (PRR) dai rapporti di reazione avversa ai farmaci per determinare se la combinazione di un farmaco e di un evento inverso sono correlati, utilizzando i criteri presentati nello studio da Evans et al (14).Un PRR=2 indica che la reazione avversa è 2 volte più frequentenegli utenti del farmaco che nella popolazione generale. Secondo i criteri presentati nello studio di Evans et al (14), n>3 eventi avversi, valori Chi-quadrati con correzione Yates >4 (P=0,05) e PRR >2 indicanoche la reazione avversa e il farmaco sono correlati.

I dati MedWatch sono imperfetti, con sotto – andover-reporting, denominatore mancante (cioè il numero di dosiper un farmaco), dati errati, duplicati e/o mancanti nel database(11). Di conseguenza, il numero totale di segnalazioni di eventi avversi per tutti i farmaci e/o la domanda di droga da OpenVigil può variare leggermente da farmaco a farmaco e per diversi eventi avversi correlati allo stesso farmaco. I dati imperfetti di Medwatch hanno presentato un problema che tutti i programmi di software analitici, come OpenVigil, sono stati costretti a fronteggiare (15).

FDA ha rilasciato MedWatch disclaimer: I tassi ofoccurrence non possono essere stabiliti con i rapporti. Il numero di reazioni sospette nel sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA (FAERS) non deve essere utilizzato per determinare la probabilità che si verifichino effetti collaterali. FDA non riceve rapporti per ogni evento inverso o errore di farmaco che si verifica con un prodotto. Anumber di fattori può determinare se un evento sarà segnalato, come il tempo un prodotto è stato commercializzato e publicityregarding un evento. Pertanto, le informazioni contenute in queste relazioni non possono essere utilizzate per stimare l’incidenza (tassi di occorrenza) delle azioni segnalate. È importante sottolineare che i dati FAERS da soli non sono unindicatore del profilo di sicurezza del farmaco (https://www.fda.gov/drugs/surveillance/questions-and-answers-fdas-adverse-event-reporting-system-faers).

Analisi statistica

È stato utilizzato il test del Chi-quadrato con correzione di Yates per determinare se una reazione avversa e un farmaco fossero correlati. Il test esatto di Fisher a 2 code è stato utilizzato per valutare le differenzenelle segnalazioni di neuropatia tra statine da sole e statine incombinazione con niacina.

Risultati

I dati utilizzati per la valutazione dei criteri presentati nello studio di Evans et al (14) per la neuropatia (n >3 adverseevents, Chi-squared test value > 4, PRR > 2) sono presentati nelle tabelle I e II per le sole statine e nella Tabella III per statine + niacina.OpenVigil ha calcolato i PRRS dai rapporti di reazione avversa al farmaco per determinare se la combinazione di farmaco ed evento avverso arerelated. La tabella II indicaassociazione di statina con neuropatia (sì o no), determinata da OpenVigil 2.1, così come la solubilità delle statine.

Tabella I Dati utilizzati per la valutazione dei criteri presentati nello studio di Evans et al (14) per la neuropatia per le sole statine.

Tabella II Associazione con statineeuropatia.

Tabella III Dati utilizzati per la valutazione di thecriteria presentati nello studio di Evans et al (14) per la neuropatia nei pazienti takingstatin + niacina.

La maggior parte delle statine da sole erano correlate aeuropatia. L’associazione con la neuropatia era più pronunciata inle statine lipofile, atorvastatina e fluvastatina. L’associazione era più debole per le altre statine lipofile, lovastatina e simvastatina, probabilmente poiché lovastatina e simvastatina sono meno potenti di atorvastatina e fluvastatina. Due statine idrofile, rosuvastatina e pravastatina, avevano un’associazione toneuropatia similmente più debole di atorvastatina e fluvastatina, mentre pitavastatina non aveva segnalazioni di neuropatia. “Tutti gli altri farmaci” si riferisce a tutti i farmacinel database MedWatch della FDA. Delle 291.617 segnalazioni di effetti statinside alla FDA, 218 erano di neuropatia, 0,07% (Tabella I).

Statine + niacina non erano correlate alla neuropatia. Atotal di 3 rapporti di neuropatia sono stati presentati alla FDA per i pazienti su questa combinazione di farmaci, di 16.270 rapporti di effetti collaterali di statina + niacina, 0,02% (Tabella III).

La differenza nei rapporti di neuropatia tra statine da sole e statine + niacina (0,07% vs. 0,02%; Tabella IV) era significativa (P=0,006,test esatto di Fisher a 2 lati). MedWatch non registra la dose.

Tabella IV Differenze nelle segnalazioni di neuropatia tra l’uso di statine da sole e quello di statine + niacina.

Discussione

Gli effetti collaterali comuni legati alle statine (mal di testa,disturbi di stomaco, test di funzionalità epatica anormali e crampi muscolari) sono più comuni nelle statine lipofile. Le statine idrofile, in particolare la pitavastatina, sembrano avere meno effetti collaterali muscolari rispetto alle statine solubili in lipidi (16).

Per entrare nel sistema nervoso e attraversare la barriera emato-cerebrale, i farmaci devono essere lipofili e di basso peso molecolare(17). Tra le statine analizzatenel presente studio, l’associazione di neuropatia conlipofilia è stata notevole, in particolare nel caso diatorvastatina. Pitavastatina, pravastatina e rosuvastatina, allidrofila, non hanno mostrato alcuna associazione o associazione minore coneuropatia.

La neuropatia periferica è un effetto collaterale credibile distatine. A causa della loro inibizione della sintesi del colesterolo, statinepuò alterare la funzione e l’integrità delle membrane delle cellule nervose, inche il colesterolo svolge un ruolo importante. Indotta da statinala neuropatia può essere correlata all’inibizione della HMG Co-A reduttasi,l’enzima che produce mevalonato e infine il colesterolo. Inoltre, le statine inibiscono l’enzima mitocondriale ubiquinone (coenzima Q10) che svolge un ruolo cruciale nel processo respiratorio mitocondriale che controlla l’uso di energia nel tessuto nervoso e muscolare striato (2). L’amministrazione del coenzima Q10 può prevenire o diminuire il danno neuromuscolare da statine, come è stato dimostrato per altrecomplicazioni. I produttori farmaceutici sono da tempo consapevoli diquesta possibilità e Merck & Co., ha testato una combinazione statina-coenzimeQ10 (18).

La neuropatia periferica è una complicazioneassociato all’uso di statine (19). Gaist et al (1), hanno riferito che per i pazienti di età ≥50 anni, si è verificato un caso in eccesso di neuropatia periferica idiopatica per ogni 2.200 (95% CI,da 880 a 7.300) persona-anno di uso di statine. Theneuropatia aveva caratteristiche elettrofisiologiche prevalentemente di assonaldegeneration, e di solito presentato con dolore, parestesie andnumbness; riflessi di stiramento muscolare erano assenti nella metà dei casi.L’analisi non ha misurato la gravità della periferianeuropatia.

Koslik et al (20), hanno studiato la neuropatia e gli effetti avversi correlati (muscoli, funzioni cognitive e affaticamento) in ungruppo di medici sulle statine. Un ‘ età avanzata era un fattore di rischio e una dose più elevata era associata ad un aumento del rischio. Non tutti i casihad risoluzione dei sintomi a seguito della sospensione di statine.

L’associazione delle statine con la neuropatia continuaper generare polemiche. Per esempio, il grande Fremantle DiabetesStudy suggerisce che le statine possono esercitare effetti neuroprotettivi inneurological disturbi come il morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson’sdisease, la sclerosi multipla e i tumori cerebrali primari (21,22).In aggiunta al loro potente anti-aterosclerotica andcardioprotective effetti, convincenti clinica e preclinicalstudies delineare il neuro-protettivo efficacia delle statine in allthese disturbi neurologici.

La somministrazione di niacina è associata ad una serie di effetti collaterali, prurito, arrossamento e affaticamento, in particolare a dosi più elevate, rendendo così difficile il suo uso. Tuttavia solo una piccola dose di niacina può essere necessaria per ridurre il rischio di utenti di neuropatia instatin.

La controversa associazione tra statine e neuropatia può essere dovuta al fatto che studi precedenti non hanno analizzato l’uso della niacina e i potenziali effetti neuroprotettivi della niacina.Una spiegazione alternativa può essere che gli individui che possono toleratethe gli effetti collaterali di niacina possono anche tollerare la neuropatia e così donot lo riferiscono.

Più rapporti hanno dichiarato che la niacina non è più utile per la gestione dell’iperlipidemia e dovrebbe essere abbandonata (23). Tuttavia, data l’apparente capacità della niacina di ridurre il rischio di neuropatia,la niacina non dovrebbe forse essere scartata ancora. Ulteriori studi sono necessari per determinare completamente i meccanismi della niacina conregarda alla neuropatia e all’uso di statine.

Riconoscimenti

Non applicabile.

Finanziamento

Non è stato ricevuto alcun finanziamento.

Disponibilità di dati e materiali

Tutti i dati generati o analizzati durante questo studio sono inclusi in questo articolo pubblicato o sono disponibili dall’autore corrispondente su richiesta ragionevole.

Contributi degli autori

SL e PHR hanno contribuito alla concezione, progettazione,conduzione e rendicontazione del lavoro descritto nel presente studio,e tutti sono responsabili del contenuto complessivo come garanti. Entrambi gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

Approvazione etica e consenso alla partecipazione

Non applicabile.

Consenso del paziente alla pubblicazione

Non applicabile.

Interessi concorrenti

Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti.