I ricercatori hanno scoperto geni chiaramente legati alla schizofrenia, una grave malattia psichiatrica che coinvolge un senso distorto della realtà.
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HOUSTON, TEXAS-La schizofrenia tende a funzionare nelle famiglie, il che suggerisce che è in gran parte ereditata. Ma una lunga ricerca di geni alla base di questa grave condizione psichiatrica ha prodotto solo indizi indiretti. Ora, perlustrando il DNA di decine di migliaia di persone, i cacciatori di geni hanno per la prima volta beccato una manciata di geni rari che, quando mutati, sembrano essere contributori diretti alla malattia—e possono far luce su ciò che va storto nel cervello di un paziente schizofrenico.
“Questi sono geni concreti con mutazioni con un meccanismo molecolare chiaro”, afferma Mark Daly del Broad Institute di Cambridge, Massachusetts, e dell’Università di Helsinki, che è ricercatore principale per un consorzio che ha presentato il lavoro la scorsa settimana alla riunione annuale dell’American Society of Human Genetics (ASHG) qui.
“È stato un discorso favoloso”, dice Jennifer Mulle della Emory University di Atlanta, che studia la genetica dei disturbi psichiatrici. “Non capiamo nulla dei percorsi biologici . Ora, questi geni ci danno una strada.”
Le persone affette da schizofrenia, che affligge circa lo 0,7% della popolazione statunitense, hanno un senso distorto della realtà e un pensiero confuso; possono avere allucinazioni e deliri. Alcuni pazienti condividono anomalie genetiche simili, come la mancanza di pezzi specifici di DNA, ma come tali lacune possono contribuire alla malattia non è noto.
Adottando un approccio diverso, i genetisti umani hanno esaminato per anni i marcatori del DNA sparsi lungo il genoma per trovare quelli più comuni nelle persone con schizofrenia rispetto a quelli senza la malattia. Ormai questi studi di associazione genomewide (GWASs) hanno trovato più di 270 marcatori in tratti di DNA che regolano i geni. Ma legare un marcatore a un gene specifico e districare il ruolo del gene nella malattia è un lavoro lento e scrupoloso.
Sperando di muoversi più velocemente, un consorzio globale chiamato Schizofrenia Exome Sequencing Meta-Analisi 2 anni fa ha iniziato a raccogliere exomi dei pazienti, o il DNA che codifica per le proteine, piuttosto che i geni di regolazione. Il consorzio ha ora exomes per 24.000 persone con schizofrenia e 97.000 senza il disturbo, e così hanno raggiunto il potere statistico di cui hanno bisogno: Hanno ora trovato 10 geni con ultrarare varianti invalidanti che promuovono la schizofrenia. Se una delle due copie di una persona di uno di questi geni è il tipo disabile, il loro rischio di sviluppare schizofrenia aumenta da quattro a 50 volte, a seconda del gene, ha riferito il ricercatore postdottorato del Broad Institute Tarjinder Singh in una sessione plenaria dell’ASHG il 15 ottobre. Questo rischio molto elevato suggerisce che i geni—solo uno dei quali era stato identificato prima—svolgono un ruolo ampio e diretto in alcuni casi della malattia.
Due geni, GRIN2A e SP4, si sovrappongono ai marcatori GWAS. Ciò suggerisce che anche se meno di una persona su 10.000 porta le mutazioni ad alto rischio, le varianti degli stessi geni che aumentano il rischio di schizofrenia di piccole quantità possono essere più comuni. È importante sottolineare che GRIN2A e un terzo gene tra i 10 chiamati GRIA3 codificano per i recettori cerebrali per il neurotrasmettitore glutammato. Alcuni ricercatori hanno a lungo sospettato che la via del glutammato sia coinvolta nella schizofrenia, in parte perché due farmaci che bloccano questi recettori, PCP e ketamina, possono innescare sintomi schizofrenici. Ora, hanno conferma genetica e un nuovo impulso per sviluppare farmaci che prendono di mira la via del glutammato, Mulle dice.
Altri geni tra i 10 individuati dal lavoro exome non si sovrappongono con i marcatori GWAS precedenti, ma sono coinvolti nei processi sinaptici e neuronali, e possono rivelare nuovi dettagli della biologia della malattia, Singh dice. E un altro 30 o giù di lì geni con collegamenti più provvisori alla schizofrenia sovrapposti con diversi geni implicati nel disturbo dello spettro autistico, suggerendo un legame con quella malattia.