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Dati clinici

Duloxetina è stata approvata per il trattamento di GAD sia dalla Federal Drug Administration statunitense che dalle autorità britanniche all’inizio del 2007. Nonostante questa approvazione ci sono relativamente pochi dati pubblicati per supportare il suo uso in questa condizione, anche se a priori ci si aspetterebbe che sia efficace dati simili per altri composti “a doppia azione” come la venlafaxina. È stato ipotizzato che tutti gli antidepressivi SNRI (venlafaxina, duloxetina, milnacipran) potrebbero avere un’efficacia simile in una gamma di condizioni tra cui depressione, dolore cronico, PTSD, disturbo di panico e disturbo d’ansia sociale (Stahl et al 2005; Baldwin 2006).

Tra le prime indicazioni che duloxetina potrebbe essere adatta per il trattamento dei sintomi d’ansia è stata un’analisi del suo effetto negli studi sul disturbo depressivo maggiore (Dunner et al 2003). Quattro studi controllati con placebo sono stati valutati e il suo potenziale effetto ansiolitico valutato dai cambiamenti sul fattore ansia / somatizzazione e ansia psichica (articolo 10) della Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D). In due degli studi (Goldstein et al 2002; Goldstein et al 2004), erano disponibili anche i dati della Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A). Entro i limiti del set di dati (esclusione dei pazienti con disturbo d’ansia primario negli ultimi 12 mesi) duloxetina è stata più efficace del placebo nell’alleviare i sintomi d’ansia in questi pazienti depressi. La dose di duloxetina variava da 40 a 120 mg / die. Lo studio non ha potuto valutare se l’effetto sui sintomi di ansia si è verificato indipendentemente dall’effetto sui sintomi della depressione. In questo confronto aggregato duloxetina è risultata anche più efficace di uno dei due farmaci di confronto, paroxetina e fluoxetina. Per entrambi i farmaci di confronto la dose era fissa e il numero di pazienti era inferiore al numero totale di pazienti trattati con duloxetina o placebo. La possibilità che il risultato si verifichi a causa di un manufatto statistico non può essere trascurata.

Recenti studi clinici hanno valutato l’efficacia di duloxetina per il trattamento di pazienti con GAD. Ciascuno degli studi ha utilizzato criteri diagnostici simili (DSM-IV determinato utilizzando il Mini Colloquio neuropsichiatrico internazionale) per garantire che i pazienti soddisfacessero i criteri per il solo GAD. In particolare i pazienti sono stati esclusi se hanno soddisfatto i criteri per un recente (negli ultimi 6 mesi) Disturbo depressivo maggiore o abuso di sostanze. Una storia nell’ultimo anno di disturbo di panico, disturbo da stress post-traumatico o disturbo alimentare era anche un criterio di esclusione. Pertanto i pazienti che sono stati inclusi nello studio possono aver avuto una comorbilità a vita di altri disturbi dell’umore con GAD ma non una comorbilità attuale. Una storia di vita di disturbi psicotici, bipolari o ossessivo-compulsivi era un ulteriore criterio di esclusione diagnostica. Per garantire che i sintomi di ansia predominassero il quadro clinico, ai pazienti è stato richiesto un punteggio di ansia Covi (CAS) >9 e nessun elemento della Scala di depressione Raskin >3 al basale. Inoltre i pazienti con diagnosi di Asse II sono stati esclusi dagli studi. Gli studi e i loro principali risultati sono riassunti nella tabella 1.

Duloxetina è stata confrontata con placebo in uno studio di 9 settimane, in doppio cieco, a dose flessibile in 513 pazienti che rispondevano ai criteri DSM-IV per GAD (Koponen et al 2007). Dopo una fase di screening e washout fino a 30 giorni, i pazienti sono entrati in una fase placebo in cieco singolo di 1 settimana. È seguita una fase di terapia acuta di 9 settimane insieme ad una fase di sospensione di 2 settimane. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con 60 mg una volta al giorno, 120 mg di duloxetina una volta al giorno o placebo. Il punteggio HAM-A totale è stato utilizzato nella valutazione dell’efficacia, ma non faceva parte dei criteri di ammissione. Tuttavia i pazienti sono stati stratificati in base al punteggio totale HAM-A < o ≥22 e sono stati reclutati da 42 ambulatori in 7 paesi. Le visite di studio sono state condotte alle settimane 1, 2, 4, 6 e 9 della fase di trattamento in doppio cieco. La valutazione dell’efficacia dei trattamenti si è basata sulla variazione del punteggio HAM-A totale rispetto al basale, oltre a una serie di parametri secondari: fattori psichici e somatici HAM-A; Scala di ansia e depressione ospedaliera (HADS); Scale di miglioramento dell’impressione globale del paziente e del clinico; Scala di disabilità Sheehan. Per le variabili di efficacia continue è stata utilizzata un’analisi della covarianza per valutare le variazioni rispetto al basale. Inoltre è stata eseguita un’analisi delle misure ripetute con effetti misti per valutare il cambiamento nel tempo. Differenze statisticamente significativamente maggiori sono state osservate per la riduzione dei sintomi di ansia nei pazienti trattati con una dose di duloxetina rispetto al placebo (p < 0,001). Le differenze nei punteggi medi di HAM-A rispetto al basale sono state > 4 punti maggiori nei pazienti trattati con duloxetina rispetto ai pazienti trattati con placebo. In questo studio non è stato possibile calcolare la dimensione dell’effetto poiché la varianza nei punteggi di modifica HAM-A non è stata riportata. Sulla base di una riduzione del 50% del punteggio HAM-A rispetto al basale, le percentuali di risposta sono state del 58% per duloxetina 60 mg, del 56% per duloxetina 120 mg e del 31% per il placebo (p < 0,001). La remissione è stata definita come il raggiungimento di un punteggio HAM-A ≤7 all’endpoint. In base a questo criterio il 31% dei pazienti trattati con duloxetina 60 mg, il 38% di duloxetina 120 mg e il 19% dei pazienti trattati con placebo hanno ottenuto la remissione. Non sembra esserci alcun vantaggio clinico per la dose più alta di duloxetina, in termini di remissione, rispetto alla dose più bassa. Statisticamente non ci sono state differenze tra le due dosi di duloxetina per nessuna delle misure di efficacia utilizzate. In tutte le variabili secondarie di efficacia duloxetina 60 e 120 mg sono risultati superiori al placebo statisticamente. Maggiori miglioramenti nel funzionamento sono stati osservati in entrambi i gruppi di duloxetina rispetto al placebo (p < 0,001) in base alla variazione rispetto al basale della Scala di disabilità di Sheehan. I dati suggeriscono che duloxetina attenua i sintomi di GAD.

Uno studio simile in doppio cieco, controllato con placebo, su duloxetina è stato condotto in pazienti con diagnosi di DSM-IV di GAD per un periodo di 10 settimane (Rynn et al 2007). I pazienti sono stati reclutati da 27 centri di trattamento ambulatoriale negli Stati Uniti. Per essere eleggibili allo studio, oltre a soddisfare i criteri DSM, i pazienti dovevano anche soddisfare alcuni criteri di gravità: Clinical Global Impression-Severity Scale (CGI-S) ≥4; Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) Anxiety subscale ≥10; CAS ≥9; e CAS total >Raskin Depression Scale. Dopo una fase di screening e washout fino a 30 giorni, i pazienti sono entrati in una fase placebo in cieco singolo di 1 settimana. È seguita una fase di terapia acuta di 10 settimane insieme ad una fase di sospensione di 2 settimane. La misura primaria di efficacia era il punteggio totale HAM-A somministrato ad ogni visita (settimane 1, 2, 4, 7 e 10). I risultati secondari si sono concentrati sui miglioramenti nella gravità complessiva dei sintomi e nel funzionamento globale. È stato adottato uno schema posologico flessibile, tale da ottenere un massimo di 120 mg/die di duloxetina. La variabile primaria di efficacia era la variazione media dal basale all’endpoint nel punteggio HAMA-A totale. Le differenze statistiche sono state valutate utilizzando l’analisi della co-varianza, mentre il cambiamento nel tempo è stato valutato con un metodo di misure ripetute a effetto misto. Un totale di 168 pazienti trattati con duloxetina e 159 trattati con placebo sono stati inclusi nelle analisi statistiche. Una differenza statisticamente significativa tra duloxetina e placebo è stata evidente dalla settimana 2 di trattamento (p < 0,001). Differenze statisticamente significative sono state evidenti all ‘ endpoint per la variazione dei punteggi totali di HAM-A osservati nei pazienti trattati con duloxetina (8,12) e placebo (5,89) (p < 0,05). Differenze simili o maggiori sono state osservate per i fattori e gli articoli HAM-A. Non è stato possibile calcolare una dimensione dell’effetto per questo studio poiché la varianza nei punteggi di modifica non è stata riportata. Sulla base delle variazioni medie del punteggio HAM-A rispetto a quello dello studio precedente, l ‘ effetto di duloxetina non sembra essere altrettanto forte. La risposta, definita come una riduzione ≥50% del punteggio HAM-A rispetto al basale, è stata del 40% per duloxetina e del 32% per il placebo (p < 0,05). Tuttavia per la remissione, un punteggio HAM-A all’endpoint ≤7, non c’è stata differenza statisticamente significativa tra duloxetina (28%) e placebo (23%). La dose finale media di duloxetina all’endpoint è stata di 101,9 mg / die con la maggior parte dei pazienti (58%) che ha raggiunto 120 mg/die. Nonostante l ‘ opportunità in questo studio di esaminare gli effetti dose-risposta di duloxetina, tale analisi non è stata intrapresa. Lo studio suggerisce che duloxetina può possedere una modesta efficacia nel trattamento a breve termine della GAD.

Duloxetina da 60 a 120 mg/die è stata confrontata con venlafaxina XR (75-225 mg/die) e placebo per 10 settimane in pazienti adulti che soddisfano i criteri DSM-IV per il disturbo (Hartford et al 2007). Quasi 500 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a duloxetina (n = 160), venlafaxina XR (n = 164) o placebo (n = 161) e l’efficacia è stata valutata in base alla variazione del punteggio di valutazione HAM-A dal basale al punto finale. Per la valutazione della significatività statistica del cambiamento è stata utilizzata un’analisi della covarianza. Un miglioramento maggiore è stato osservato in entrambi i gruppi trattati con duloxetina (p < 0,01) e venlafaxina (p < 0,001) rispetto ai pazienti trattati con placebo. Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i gruppi trattati con duloxetina e venlafaxina. La d di Cohen è stata utilizzata per calcolare un effetto per questo studio sulla base della variazione media (e della deviazione standard) riportata dal basale nei punteggi HAM-A per i pazienti nei tre bracci di trattamento. Per duloxetina da 60 a 120 mg/die rispetto al placebo, la d di Cohen è stata di 0,30 (intervallo di confidenza del 95% da 0,08 a 0,52) e per venlafaxina da 72 a 225 mg/die rispetto al placebo, la d di Cohen è stata calcolata come 0,37 (95% IC 0,15–0,59). Queste dimensioni degli effetti sono simili a quelle riportate in una recente meta-analisi per il trattamento antidepressivo di GAD (Hidalgo et al 2007). Per il confronto di duloxetina e venlafaxina la d di Cohen era 0,07 (95% CI -0,15 a 0,29), suggerendo alcuna differenza nell’efficacia tra i due farmaci. La sospensione del trattamento per gli eventi avversi è stata maggiore con duloxetina (14.2%) e venlafaxina (11,0%) rispetto al gruppo placebo (1,9%). D’altra parte il tasso complessivo di interruzione per qualsiasi motivo non era diverso per i tre gruppi. Dopo una riduzione del farmaco per un periodo di 2 settimane alla fine dello studio, si sono verificati eventi avversi significativamente più emergenti per i pazienti trattati con venlafaxina (26,9%) che per duloxetina (19,4%) o per placebo (15,8%). Duloxetina è risultata equivalente alla venlafaxina nel sollievo sintomatico di GAD ed entrambe hanno fornito un sollievo maggiore rispetto al placebo.

Un ulteriore studio comparativo di duloxetina e venlafaxina è stato condotto in 33 siti non statunitensi (Nicolini et al 2008). I criteri diagnostici erano sostanzialmente gli stessi utilizzati negli studi precedenti con la scala HAM-A come misura primaria di efficacia. Le misure secondarie di efficacia sono state valutate dai punteggi dei fattori di ansia psichica e somatica delle scale HAM-A, Sheehan Disability Scale, HADS, CGI-I e the Patient Global Impression Improvement (PGI-I). I pazienti hanno completato una fase di screening da 3 a 30 giorni e poi sono stati assegnati in modo casuale a duloxetina 20 mg una volta al giorno, duloxetina da 60 a 120 mg una volta al giorno, venlafaxina da 75 a 225 mg una volta al giorno o placebo. Per il gruppo a più alto dosaggio di duloxetina e per la venlafaxina la dose è stata titolata in base alla risposta per tutto il periodo di trattamento di 10 settimane. Sono state condotte analisi statistiche sull’intento di trattare la popolazione. L’analisi primaria di efficacia è stata la variazione rispetto al basale del punteggio totale HAM-A, che è stato confrontato tra i gruppi di trattamento utilizzando un modello di analisi della covarianza (ANCOVA) con il trattamento e lo sperimentatore come effetti fissi e il punteggio basale come covariata. È stata eseguita anche un’analisi delle misure ripetute del modello misto. Sulla base delle analisi LOCF e dei modelli misti, tutti e tre i gruppi di trattamento attivi hanno dimostrato una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo nella riduzione del punteggio totale HAM-A (duloxetina 20 mg versus placebo p < 0,01; duloxetina 60-120 mg e venlafaxina verso placebo p < 0,001). Risultati simili sono stati ottenuti anche per i fattori di ansia psichica e somatica. Per i calcoli delle dimensioni degli effetti è stata utilizzata la d di Cohen. Per il confronto tra duloxetina 20 mg e placebo d è stato 0,34 (IC al 95% 0,08–0,61) e per duloxetina da 60 a 120 mg e placebo d è stato 0,42 (IC al 95% 0,20–0,62). Entrambe le dimensioni degli effetti sono state simili a quelle che si potevano calcolare per il confronto tra venlafaxina e placebo (d = 0,44; IC al 95% 0,22–0,66). Non ci sono state differenze tra venlafaxina e duloxetina 20 mg / die (d = 0,09; IC 95% -0.da 18 a 0,36) o duloxetina da 60 a 120 mg/die (d = 0,02; IC al 95% da -0,20 a 0,25) in base al calcolo della d di Cohen. Analogamente duloxetina 20 mg e duloxetina da 60 a 120 mg non erano diversi (d = 0,07; IC al 95% da -0,20 a 0,34). Ancora una volta lo studio fornisce prove dell’efficacia di duloxetina nel trattamento di GAD almeno altrettanto efficace della venlafaxina.

Duloxetina è stata confrontata con venlafaxina in pazienti adulti con GAD utilizzando criteri di non inferiorità (Allgulander et al 2008). In questo rapporto i dati di due precedenti studi (vedi Hartford et al 2007; Nicolini et al 2008) sono stati combinati e sei criteri di non inferiorità sono stati stabiliti da un gruppo di esperti indipendente (del produttore farmaceutico). Le raccomandazioni del gruppo di consenso per la non inferiorità sono riportate nella tabella 2. I primi quattro criteri dovevano essere soddisfatti prima di prendere in considerazione gli ultimi due. L’analisi statistica ha utilizzato il punteggio HAM-A come misura primaria del risultato, mentre le analisi di non inferiorità hanno utilizzato un limite inferiore di un 97 unilaterale.intervallo di confidenza del 5% per la differenza tra l’intervento di prova e l’intervento di riferimento come raccomandato dal Comitato internazionale per l’armonizzazione (ICH 1998). L’analisi primaria è stata condotta sui pazienti per protocollo trattati con duloxetina (n = 239) o venlafaxina XR (n = 262). Il campione per protocollo è stato definito come pazienti che avevano completato almeno 4 settimane di trattamento, avevano valori di HAM-A al basale e post-basale dopo almeno 4 settimane di trattamento e non avevano violazioni del protocollo che sono state giudicate potenzialmente avere un impatto sull’analisi o sulle conclusioni. Duloxetina da 60 a 120 mg/die ha soddisfatto tutti i criteri statistici e clinici di non inferiorità con una differenza media nei miglioramenti del punteggio totale HAM-A tra duloxetina e placebo di -3,8, rispetto alla differenza tra venlafaxina XR e placebo di -3,6 punti. Sottraendo le due differenze medie farmaco-placebo ha prodotto una stima puntuale di 0,20 HAM-Un punteggio totale punti a favore di duloxetina. Il limite inferiore dell’intervallo di confidenza per questa stima puntuale era -1,28 nel campione per protocollo che rientrava nel margine di -1,5 pre-specificato. Pertanto, il criterio di non inferiorità è stato soddisfatto. Le percentuali di risposta per duloxetina, venlafaxina XR e placebo sono state rispettivamente del 56%, 58% e 40%.

Un’ulteriore analisi aggregata dei dati dei quattro studi clinici è stata eseguita per esaminare l’efficacia e la tollerabilità di duloxetina in pazienti anziani (Davidson et al 2008). Dal database c’erano 73 pazienti (45 assegnati in modo casuale a duloxetina e 28 a placebo) di età superiore a 65 anni. Ciò rappresentava una percentuale relativamente piccola (4,9%) della popolazione totale trattata. Rispetto ai soggetti trattati con placebo, i pazienti trattati con duloxetina hanno avuto miglioramenti statisticamente significativi maggiori per il punteggio totale HAM-A (p < 0,05) e psichico (p < 0.05) ma non fattori di ansia somatica. Sulla base dei punteggi di variazione riportati dal basale all’endpoint dei punteggi totali di HAM-A, il d di Cohen è stato calcolato come 0,56 (95% CI 0,04–1,02), che rientra nell’intervallo di quello riportato per altri agenti ansiolitici (Hidalgo et al 2007). In questa popolazione di pazienti sono state riscontrate alte percentuali di interruzione degli effetti avversi (22,2% per duloxetina rispetto allo 0% per placebo). Le valutazioni in popolazioni di pazienti anziani sono di ulteriore interesse, in particolare dato che GAD è reputato il disturbo d’ansia più comune negli adulti di età pari o superiore a 55 anni (Carter et al 2001).

Sono state condotte due analisi aggregate dei bracci placebo degli studi controllati per esaminare l ‘efficacia e l’ effetto di duloxetina sugli esiti funzionali. I pazienti assegnati al braccio venlafaxina dello studio Hartford et al (2007) non sono stati inclusi nell’analisi aggregata. L’analisi aggregata ha fornito un database di 668 pazienti trattati con duloxetina da 60 a 120 mg / die e 495 pazienti trattati con placebo fino a 10 settimane. Per quanto riguarda l’efficacia, i pazienti trattati con duloxetina sono migliorati statisticamente significativamente di più dal basale all’endpoint rispetto ai pazienti trattati con placebo (11,1 punti contro 8,0 punti della scala HAMA – A; p < 0,001; ANCOVA) (Allgulander et al 2007). Gli autori suggeriscono che tali miglioramenti sono clinicamente importanti che rappresentano un calo della gravità basale dell’ansia di circa la metà. La remissione dei sintomi è stata raggiunta da circa un terzo dei pazienti trattati con duloxetina. Entrambe le sub-scale di ansia psichica e somatica della scala HAM-A sono state migliorate. Utilizzando i dati riportati in questa analisi congiunta è stato possibile calcolare una dimensione dell’effetto per i punteggi HAM-A di base e i punteggi HAM-A dell’endpoint di trattamento. Al basale la dimensione dell’effetto era 0,01 (d di Cohen = 0,02). I gruppi erano ben abbinati e non significativamente diversi. Al punto finale la dimensione dell’effetto era 0,18 (d di Cohen = 0,37). L’effetto di duloxetina in GAD può essere considerato relativamente modesto sulla base dell’analisi aggregata, in particolare se confrontato con le dimensioni degli effetti calcolate in recenti meta-analisi per gli antidepressivi usati nel trattamento di GAD (Mitte et al 2005; Hidalgo et al 2007).

Insieme ai miglioramenti nella sintomatologia ansiosa, anche le valutazioni auto-riportate del funzionamento psico-sociale sono state significativamente migliorate in un’analisi congiunta (Endicott et al 2007). In ciascuno dei tre studi è stata misurata la Sheehan Disability Scale (SDS), comprese le sottoscale global functioning, work/school life, social life and Family home responsibility, che ha mostrato una riduzione a lieve gravità nei pazienti trattati con duloxetina rispetto a moderata gravità nei pazienti trattati con placebo. Per i pazienti trattati con duloxetina il 47% ha raggiunto un punteggio globale SDS ≤5 (indicativo di un intervallo normativo) rispetto al 28% dei pazienti trattati con placebo. I pazienti trattati con Duloxetina hanno riportato un miglioramento maggiore della loro qualità di vita, misurato con la forma abbreviata Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire (Q-LES-Q-SF), rispetto ai pazienti trattati con placebo (p < 0,01; ANOVA). I dati suggeriscono che non solo i pazienti trattati con duloxetina ottengono miglioramenti sintomatici, ma che questi miglioramenti hanno un impatto sulla funzione sociale e sulla soddisfazione della vita.