Stimolazione magnetica transcranica profonda: progettazione e valutazione migliorate della bobina dei campi indotti utilizzando il modello MIDA

Abstract

La stimolazione delle strutture cerebrali profonde mediante stimolazione magnetica transcranica (TMS) è un metodo per attivare i neuroni profondi nel cervello e può essere utile per il trattamento di disturbi psichiatrici e neurologici. Per indagare numericamente la possibilità di una stimolazione cerebrale più profonda (campi elettrici che raggiungono l’ippocampo, il nucleo accumbens e il cervelletto), sono state modellate e studiate le bobine TMS combinate utilizzando la bobina a doppio cono con la bobina Halo (HDA). Le simulazioni numeriche sono state eseguite utilizzando MIDA: un nuovo modello anatomico dettagliato basato sull’imaging multimodale della testa e del collo umani. Sono state calcolate le distribuzioni 3D della densità del flusso magnetico e del campo elettrico. La percentuale di volume di ciascun tessuto esposto all’ampiezza del campo elettrico uguale o superiore al 50% dell’ampiezza massima di E nella corteccia per ciascuna bobina è stata calcolata per quantificare la diffusione del campo elettrico (V50). I risultati mostrano che solo la bobina HDA può diffondere campi elettrici all’ippocampo, al nucleo accumbens e al cervelletto con V50 pari allo 0,04%, 1,21% e 6,2%, rispettivamente.

1. Introduzione

La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è un metodo non invasivo e indolore per l’attivazione dei neuroni nel cervello e può essere utilizzato come sonda di funzioni cerebrali superiori e un intervento per disturbi neurologici e psichiatrici . Diverse bobine sono state progettate per stimolare diverse regioni cerebrali per diversi trattamenti (depressione e morbo di Parkinson) ma, a causa della rapida attenuazione del campo elettrico in profondità nel cervello, la TMS è stata limitata a bersagli corticali superficiali, a circa 2-3 cm di profondità . Tuttavia, studi recenti dimostrano che il trattamento per le depressioni può anche considerare aree cerebrali non superficiali di profondità di 3-5 cm , nonché regioni più profonde di profondità di 6-8 cm .

Utilizzando il TMS tradizionale, con bobine circolari o figure di otto (Fo8), le regioni del cervello profondo non possono essere raggiunte, poiché il campo elettrico è diminuito rapidamente in funzione della profondità del tessuto per questo tipo di bobine . Pertanto, sono state necessarie ampiezze di stimolazione molto più elevate per stimolare regioni neuronali più profonde. Tuttavia, tali intensità elevate alle fonti possono sollevare molti problemi di sicurezza e possono causare disagio locale a causa dell’attivazione diretta di nervi e muscoli nel cuoio capelluto . Per aggirare queste limitazioni sono stati sviluppati progetti di bobine adatti per TMS profondi, come la bobina a doppio cono , la bobina Halo e la bobina H. La bobina a doppio cono fornisce una penetrazione del campo più profonda ed è stata utilizzata per indirizzare la corteccia cingolata anteriore con l’attivazione transsinaptica . La bobina Halo è stata progettata per aumentare il campo magnetico in profondità nel cervello quando viene utilizzata insieme alle Fo8 esistenti e alle bobine circolari tipicamente utilizzate per TMS . Il design della bobina sarà una combinazione di due bobine TMS utilizzate principalmente per aumentare la penetrazione profonda del campo elettrico: la bobina a doppio cono e la bobina Halo. Le posizioni di attivazione nel cervello sono correlate all’area in cui il campo elettrico indotto è massimo. Queste posizioni, a loro volta, dipendono dal posizionamento e dalla geometria delle bobine e dal modello della testa per gli studi di simulazione . Nonostante la sua importanza e il crescente uso clinico delle bobine TMS, la conoscenza della distribuzione spaziale del campo elettrico indotto non è ancora stata studiata in modo completo . Diversi lavori hanno studiato la distribuzione spaziale del campo elettrico indotto utilizzando dati sperimentali o metodi basati su simulazioni numeriche con modelli di testa semplificati come sfere (cioè ) o modelli di testa umana con pochissimi tessuti (cioè ). Recentemente, Deng et al. pubblicato uno studio completo utilizzando il modello di testa umana sferica per quantificare la focalità del campo elettrico e la profondità di penetrazione di varie bobine TMS. Tuttavia, considerando l’ovvia e significativa differenza tra la geometria del cervello umano e la forma sferica, la distribuzione del campo elettrico indotto sarà diversa nei due modelli. È ben inteso che la struttura del cervello, la risoluzione e il numero di tessuti possono influenzare la distribuzione del campo elettrico e massimo del campo elettrico nel cervello, che può causare erroneamente identificare la stimolazione posizioni (cioè, ha mostrato che la differenza in campo elettrico può essere superiore a 100 V/m tra giovani e adulti, testa umana, modelli). Nella geometria realistica della testa e poiché la superficie della testa è non uniforme e con una curvatura variabile, la distribuzione del campo elettrico risultante sarà molto più sensibile all’orientamento e alla posizione della bobina . Guadagnin et al. recentemente pubblicato un ampio studio che fornisce una caratterizzazione delle distribuzioni E indotte nel cervello di un modello umano realistico (Ella V1.3 dalla popolazione virtuale contenente consiste di 76 diversi tessuti in tutto il corpo) a causa di varie configurazioni della bobina. Recentemente, un nuovo modello anatomico multimodale del collo e della testa umana è stato sviluppato da Iacono et al. . Il nuovo modello ad alta risoluzione (fino a 500 µm) contiene 153 strutture nella testa e nel collo e fornisce una caratterizzazione dettagliata dei tessuti cerebrali profondi con una segmentazione basata su atlante, che rende il modello MIDA tra i più avanzati modelli basati su immagini per modelli anatomici allo stato dell’arte.

L’obiettivo di questo lavoro è quello di utilizzare modelli numerici per progettare e studiare un design combinato di bobine TMS profonde utilizzando bobine a doppio cono e Halo. L’indagine dell’effetto del modello cerebrale sul campo elettrico indotto è stata eseguita utilizzando il modello MIDA. La novità di questo articolo è la seguente: (i) Modellare una bobina TMS profonda combinata costituita da bobine di alone e doppio cono per raggiungere strutture cerebrali profonde (ippocampo, nucleo accumbens e cervelletto) e caratterizzazione del campo elettrico indotto nel cervello dalla bobina combinata.(ii) Caratterizzazione dei campi elettrici indotti utilizzando MIDA: tra i modelli anatomici più dettagliati basati sull’immagine, compresa la validazione delle simulazioni con risultati sperimentali.

2. Materiali e metodi

2.1. Piattaforma di simulazione

Bobine TMS e modello di testa umana sono stati modellati con un pacchetto software commerciale Sim4Life . Questa è una piattaforma di simulazione, che combina fantasmi umani computabili con risolutori di fisica e modelli di tessuti. Sim4Life fornisce un moderno e user-friendly e contiene state-of-the-art risorse per consentire un’esperienza facile e veloce quando si imposta geometrie del modello. La densità del flusso magnetico e i campi elettrici nella testa umana sono stati analizzati con il risolutore magnetico quasistatico Sim4Life, consentendo l’efficiente modellazione dei regimi EM quasistatici applicando il metodo degli elementi finiti su mesh voxel graduate. Le simulazioni numeriche si basano sulla teoria delle basse frequenze EM implementata in Sim4Life. Per un campo elettrico E e un campo magnetico B, assumendo un potenziale vettore A con e un potenziale elettrico scalare, l’equazione del potenziale scalare si riferisce alla permittività complessa definita come, è la conduttività elettrica, è la permittività elettrica ed è la frequenza angolare. Per una lunghezza caratteristica e un valore di permeabilità, la condizione di approssimazione quasistatica assicura che la corrente ohmica perturbi solo in modo negligente il campo B e il potenziale vettoriale A è equivalente al potenziale vettoriale magneto-statico . Il potenziale vettoriale statico può quindi essere calcolato dalla legge di Biot-Savart (quando è costante sull’intero dominio computazionale). Poiché la maggior parte dei materiali biologici presentano proprietà dielettriche che obbediscono in bassa frequenza, (1) può essere semplificato per equazione (2) è implementato nel risolutore quasistatico magneto. Tutte le condizioni al contorno sono trascurate come zero condizioni al contorno di Neumann, cioè, svanendo flusso normale. Il risolutore a valore reale viene utilizzato da questo modello. Il campo elettrico viene calcolato solo nel dominio lossy (), mentre il campo H viene calcolato ovunque. Pertanto, la griglia predefinita copre solo il dominio con perdita di dati.

2.2. Modelli numerici della bobina

Le nuove bobine profonde di TMS sono state progettate recentemente facendo uso delle bobine combinate. Ad esempio, Lu e Ueno hanno progettato una bobina combinata composta da bobine Fo8 e Halo per raggiungere strutture cerebrali profonde. Poiché la bobina a doppio cono è più considerata per il TMS profondo, il design della bobina è la combinazione della bobina Halo con la bobina a doppio cono per fornire una penetrazione più profonda del campo elettrico all’interno delle strutture cerebrali. Figura 1 mostra l’uomo adulto (MIDA) modello di testa con un Halo bobina(Figura 1 (a)), doppio cono bobina(Figura 1 (b)), Halo combinato e Fo8 bobine (HFA) (Figura 1 (c)), e HDA bobina(Figura 1 (d)). Per confrontare le prestazioni della bobina combinata con le precedenti bobine TMS pubblicate, abbiamo modellato la bobina a doppio cono con due avvolgimenti circolari adiacenti fissati ad un angolo di 120 ° di 10 giri con diametro interno ed esterno di 15 mm e 40 mm, rispettivamente, e la bobina Halo con 5 avvolgimenti circolari di 150 mm e 138 mm, rispettivamente . La bobina Fo8 si trova 10 mm sopra la superficie della pelle della testa per tenere conto dello spessore di isolamento della bobina e della bobina Halo 97 mm sotto il vertice della testa . Le simulazioni sono state eseguite utilizzando correnti di impulso di frequenza di 2,5 kHz, basate sulla frequenza degli impulsi bifasici utilizzata dai sistemi TMS commerciali. Abbiamo assunto un 100% stimolatore potenza di uscita corrispondente a 5 KA corrente elettrica nelle bobine . La corrente che scorre nelle due ali vicine del Fo8 e delle bobine a doppio cono è in direzioni opposte. Per valutare la distribuzione del campo elettrico e la diffusione in diversi tessuti cerebrali (materia grigia, sostanza bianca, talamo, ipotalamo, ippocampo, amigdala, nucleo accumbens e cervelletto), è stata calcolata la percentuale di volume di ciascun tessuto esposto a un’ampiezza del campo elettrico uguale o superiore alla metà dell’ampiezza massima del campo elettrico nella corteccia per ciascuna bobina (V50 utilizzato in ). Il massimo di una distribuzione di ampiezza corrisponde al suo 99 ° percentile invece del massimo per tenere conto di possibili imprecisioni computazionali .

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Figura 1

Panoramica delle bobine magnetiche e il MIDA modello di testa. (a) Bobina di alone. (b) Bobina del Doppio cono. (c) bobina di HFA. (d) Bobina di HDA.

2.3. Modello anatomico e proprietà dielettriche del tessuto

Il modello della testa umana MIDA è stato utilizzato per studiare l’interazione del campo magnetico delle bobine con il tessuto cerebrale (Figura 2).

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Figura 2

MIDA modello della testa: modello di alcune strutture rappresentative della testa e del collo. (pelle. (b) Muscoli, i muscoli sono mostrati con le strutture del cranio. c, d) Navi, le navi sono indicate sia senza che con il GM. e) GM. f) M. (g) Cervelletto e tronco cerebrale. (h) Ventricoli, ippocampo, ipotalamo e amigdala .

MIDA è tra i più avanzati modelli anatomici multimodali basati sull’imaging del collo e della testa umani. Il modello anatomico è dotato di strutture uniche ad alta risoluzione 153, tra cui diverse strutture cerebrali profonde distinte, strati e ossa del cranio e nervi , nonché vene e arterie, che è molto rilevante nel nostro studio per distinguere diverse strutture cerebrali profonde e i campi elettrici indotti all’interno di questi tessuti cerebrali. I parametri dielettrici dei tessuti sono impostati in base al database basato su Gabriel et al. .

2.4. Convalida: Simulazione contro esperimenti

Per convalidare il software di simulazione, abbiamo confrontato le simulazioni numeriche dei campi magnetici di una bobina commerciale comunemente utilizzata nell’implementazione di TMS con misurazioni da . Abbiamo considerato il doppio 70 mm Magstim 2a generazione con telecomando . Questa bobina è composta da 9 avvolgimenti (diametro interno ed esterno di 32 mm e 48 mm, rispettivamente). Abbiamo considerato una separazione di 1 mm tra gli avvolgimenti per tenere conto del traferro e dell’isolamento. La figura 3 mostra la componente assiale del campo magnetico simulato e misurato (kA / m) ad una distanza di 20 mm, lungo la lunghezza della bobina TMS. I calcoli mostrano un buon accordo con il campo misurato. È stata ottenuta una deviazione relativa dello 0,12% -10,75%. Osserviamo deviazioni più elevate al centro e ai bordi, che sono dovute alle semplificazioni minori nella modellazione delle bobine TMS.

Figura 3

Componente assiale del campo magnetico simulato e misurato (kA / m) ad una distanza di 20 mm, lungo la lunghezza della bobina TMS (Magstim 2nd Generation Double 70 mm remote control).

3. Risultati e discussioni

3.1. B-Field Distribution

La figura 4 mostra la densità di flusso magnetico sulla superficie della materia grigia (GM) del modello MIDA head per bobine Halo (a), double-cone (b), HFA (c) e HDA (d) per una separazione uguale di 10 mm e uguale corrente applicata alle due bobine. È stato osservato che il flusso magnetico massimo si è verificato vicino alle bobine e si è decaduto rapidamente con la distanza dalle bobine per tutte le configurazioni. Valori più elevati di campo B nel cervello erano presenti nel lato destro quando sono stati applicati l’HDA e la bobina HFA (Figure 4(c) e 4(d)). Il confronto tra le configurazioni a doppio cono (Figura 4(b)) e HDA (Figura 4(d)) mostra che l’aggiunta della bobina di alone ha comportato una diminuzione del campo B nell’emisfero sinistro a favore dell’emisfero destro. Ciò è dovuto al fatto che combinando la bobina Halo con le bobine a doppio cono o Fo8 si ottiene un lato (lato destro) della testa esposto alla corrente positiva dalle due bobine e l’altro lato (lato sinistro) alla corrente positiva e negativa dalle bobine. Questo effetto si tradurrà in una maggiore penetrazione del campo nell’emisfero destro quando l’HFA e la bobina HDA funzionano. Questo effetto asimmetrico può anche essere innescato a favore dell’emisfero sinistro se invertiamo la direzione della corrente nel doppio cono o nelle bobine Fo8.

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Figura 4

densità di flusso Magnetico (valore assoluto in T) calcolata la materia grigia di MIDA modello per diverse bobine. (a) Bobina di alone. (b) Bobina del Doppio cono. (c) bobina di HFA. (d) Bobina di HDA.

3.2. Distribuzione del campo elettrico

La figura 5 mostra la distribuzione spaziale del campo elettrico sulla materia grigia del cervello e sulla materia bianca per ogni bobina TMS. Per la bobina Halo, il campo elettrico è stato prodotto principalmente nella periferia del GM(Figura 5 (a)) e del WM(Figura 5 (b)) a causa della vicinanza di questa regione alla bobina Halo. La figura 5 (a) del GM mostra ampiezze E leggermente più elevate rispetto alla Figura 5(b) del WM, che può comportare un volume maggiore di tessuto esposto a ampiezze più elevate del campo elettrico. Valori più elevati di campo elettrico erano più concentrati nel GM e nel WM per la bobina a doppio cono rispetto alla bobina Halo(Figure 5 (c) e 5 (d)), che può comportare basse profondità di penetrazione dei campi elettrici e quindi una minore esposizione dei tessuti cerebrali profondi a sufficienti ampiezze E. Quando si utilizza la bobina HFA, i campi elettrici indotti sono stati aumentati sulle superfici GM e WM principalmente sull’emisfero destro (Figure 5 (e) e 5 (f)). I numeri sono forniti nella Tabella 1 nella sezione successiva. I risultati per questo tipo di bobine sono in accordo con quelli pubblicati da Lu e Ueno utilizzando il metodo dell’impedenza . Con l’applicazione della bobina HDA(Figure 5(g) e 5 (h)), le distribuzioni del campo elettrico sono state aumentate nell’emisfero destro e diminuite nel lato sinistro rispetto alla bobina HFA, suggerendo che la profondità di penetrazione può essere ulteriormente migliorata nell’emisfero destro dei tessuti cerebrali, anche mostrato nella Tabella 1 (sezione successiva). Il campo elettrico è stato ulteriormente aumentato nella periferia destra del GW e del WM per le bobine HFA e HDA rispetto alla configurazione della bobina Halo, che può comportare un’ulteriore profondità di penetrazione nelle strutture profonde dell’emisfero destro. Il campo elettrico è diminuito nella periferia sinistra del GW e del WM rispetto alla configurazione della bobina Halo, che può comportare una minore profondità di penetrazione nelle strutture profonde dell’emisfero sinistro. Come notato per la distribuzione del campo B, il campo elettrico non è simmetrico per le bobine HFA e HDA a causa della distribuzione asimmetrica del flusso magnetico.

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Figura 5

Distribuzione del campo elettrico (valore assoluto in V/m) nel GM (colonna sinistra) e nel WM (colonna destra) per bobine diverse. (a, b) Bobina di alone. (c, d) Bobina del Doppio cono. (e, f) bobina di HFA. (g, h) bobina di HDA.

La figura 6 mostra la distribuzione del campo elettrico sulla sezione trasversale utilizzando la bobina HDA combinata. La sezione coronale(Figura 6 (b)) mostra un campo elettrico più alto nell’emisfero destro rispetto a quello nell’emisfero sinistro per la bobina asimmetrica HDA, che era prevista dalla distribuzione elettrica e della densità di flusso nel cervello. Campi elettrici superiori sono presenti anche in alcune strutture profonde all’interno del cervello(al centro della Figura 6 (b)). La prossima sezione fornirà una valutazione più quantitativa del campo elettrico diffuso nelle strutture cerebrali profonde.

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Figura 6

campo Elettrico di distribuzione (valore assoluto in V/m) nella sezione di MIDA modello utilizzando il HDA bobina. Vista sagittale a x = 20 cm. b) Vista coronale a y=20 cm.

3.3. Campo elettrico diffuso in strutture cerebrali profonde

Per quantificare la diffusione e la penetrazione del campo elettrico, la Tabella 1 mostra la percentuale di volume di ciascun tessuto in cui l’ampiezza del campo elettrico è maggiore della metà del picco di E nella corteccia per ogni bobina (V50). A causa del fatto che diverse distribuzioni di campo si verificano nell’emisfero destro e sinistro dei tessuti cerebrali, la percentuale di volume di ciascun tessuto cerebrale è stata calcolata per entrambi i lati del cervello per le bobine HFA e HDA (le bobine a doppio cono e Halo sono bobine simmetriche). HFA_R e HDA_R si riferiscono alla percentuale di volume di ciascun tessuto cerebrale sul lato destro utilizzando rispettivamente le bobine HFA e HDA. HFA_L e HDA_L si riferiscono alla percentuale di volume di ciascun tessuto cerebrale sul lato sinistro utilizzando rispettivamente le bobine HFA e HDA. I risultati mostrano che V50 nell’emisfero destro è maggiore di quello nell’emisfero sinistro per le bobine asimmetriche, che era previsto dalla distribuzione elettrica e della densità di flusso nel cervello (Figure 4 e 5). Questo effetto è più evidente per le strutture più profonde come hippocampus e nucleus accumbens dove il V50 è 0.04% e 1.21% nel lato destro dell’ippocampo e nucleus accumbens, rispettivamente, mentre questa percentuale è uguale a zero nel lato sinistro (per la bobina HDA). Un confronto tra le bobine HDA e HFA mostra che una percentuale maggiore del lato destro delle strutture profonde (ippocampo, nucleus accumbens e cervelletto) può essere raggiunta con l’HDA rispetto all’HFA (V50 pari al 6,2% e al 3,24% per il lato destro del cervelletto quando si utilizzano rispettivamente le bobine HDA e HFA. Hippocampus e nucleus accumbens possono essere raggiunti solo quando si utilizza la bobina HDA con V50 pari allo 0,04% e all ‘ 1,21% rispettivamente per hippocampus e nucleus accumbens). Questo vantaggio della bobina HDA (V50 di HDA_L: 21,77%, 20,18% e 1.94% per GM, WM e cervelletto, rispettivamente) sopra la bobina di HFA (V50 di HFA_L: 21,54%, 20,44% e 1,85% per GM, WM e cervelletto, rispettivamente) è meno importante nel lato sinistro dei tessuti cerebrali. La bobina di Halo mira a strutture più profonde nel cervello (V50 pari al 2,12% per il cervelletto con la bobina di Halo) anche senza utilizzare una bobina combinata e diffonde ampie ampiezze del campo elettrico (V50 di Halo: 23,96%, 22,13% e 2,12% per GM, WM e cervelletto, rispettivamente) più grandi delle bobine HDA e HFA nel lato sinistro dei tessuti cerebrali. Doppio cono (V50 di CC: 26,69% e 24.27%, rispettivamente per GM e WM) e le bobine Halo forniscono una distribuzione dei campi maggiore nel WM e nel lato sinistro GM rispetto alle bobine HDA e HFA a causa della distribuzione asimmetrica del flusso magnetico. Talamo, ipotalamo e amigdala hanno 0% di V50 per ogni configurazione della bobina. La materia grigia e bianca può essere raggiunta da tutte le bobine con V50> 0. Ancora una volta, i valori più alti sono stati ottenuti per le bobine HFA e HDA.

Ai fini del TMS profondo, una buona bobina dovrebbe essere caratterizzata da un’elevata profondità di penetrazione e un’elevata focalità (cioè un V50 basso). Dalla Tabella 1, possiamo vedere che la bobina a doppio cono fornisce una migliore focalità nella materia grigia e bianca rispetto alle bobine HDA nell’emisfero destro (V50 pari a 26.7 e 33.8 per DC e HDA, rispettivamente) ma a scapito di una minore profondità di penetrazione. Infatti, la bobina DC non è in grado di raggiungere una struttura più profonda come l’ippocampo e il nucleo accumbens dove il V50 della bobina HDA è pari allo 0,04% e all ‘ 1,21% nel lato destro dell’ippocampo e del nucleo accumbens, rispettivamente. Questo compromesso di profondità-focalità è inerente alla maggior parte delle bobine TMS. Le bobine caratterizzate da una maggiore profondità di penetrazione (HDA e HFA) potrebbero allo stesso tempo indurre un’elevata ampiezza di campo in un’area molto ampia della corteccia (Tabella 1). D’altra parte, le bobine con una distribuzione di ampiezza del campo elettrico più focale (DC e Halo) non sono in grado di raggiungere strutture cerebrali profonde (Tabella 1). Nessuna delle bobine proposte è in grado di superare questo compromesso, come suggerito anche dal lavoro precedente poiché raggiungere strutture cerebrali più profonde implica un campo elettrico più ampio diffuso sulla superficie corticale.

4. Conclusione

Una bobina a doppio cono combinata con una bobina Halo è stata studiata numericamente e caratterizzata per la stimolazione cerebrale profonda utilizzando modelli di testa eterogenei anatomicamente realistici. La distribuzione 3D del campo B e del campo elettrico è stata ottenuta per bobine Halo, double-cone, HFA e HDA. La diffusione dei campi elettrici è stato calcolato e rispetto per i diversi tessuti del cervello in profondità dei tessuti cerebrali (talamo, ipotalamo, amigdala, ippocampo, nucleo accumbens, e cervelletto) Halo, doppio cono, HDA, e HFA bobine e ha mostrato che l’asimmetrica distribuzione del campo magnetico prodotto da HDA bobina migliorata la diffusione del campo elettrico all’interno di strutture profonde del cervello (ippocampo, nucleo accumbens, e cervelletto) e consentendo la stimolazione del cervello a profondità maggiori. Le limitazioni della versione attuale del modello numerico dovrebbero includere l’assenza dell’appropriata incorporazione dell’anisotropia tissutale specialmente nella sostanza bianca, che aumenterebbe la precisione del modello e potrebbe influenzare la distribuzione del campo elettrico . La sensibilità della posizione delle bobine dovrebbe anche essere eseguita in futuro per caratterizzare il suo effetto dei campi indotti.

Disponibilità dei dati

I dati utilizzati per supportare i risultati di questo studio sono disponibili presso l’autore corrispondente su richiesta.

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.

Riconoscimenti

La ricerca è stata sostenuta dall’azione COST BM1309 (COST EMF-MED) e dal progetto FWO G003415N. E. Tanghe è un borsista post-dottorato della Fondazione di Ricerca-Fiandre (FWO-V).