エネルギー需要と供給のバランスを維持することは、健康にとって不可欠です。 グルコースと脂質（脂肪酸とケトン体）は、細胞エネルギーの源として、互いに競合し、相互作用することができます。 生物が燃料酸化を燃料の利用可能性に適応させる能力、すなわち、炭水化物および脂質燃料を優先的に利用し、それらの間を迅速に切り替えることが 燃料酸化を栄養利用可能性の変化に一致させないことは、しばしばインスリン抵抗性、異所性脂質蓄積およびミトコンドリア機能不全などの症状を伴う。 したがって、代謝の柔軟性の欠如は、2型糖尿病（T2D）、肥満、心血管疾患およびメタボリックシンドロームなどの一連の症候群と密接に関連している。
哺乳類における代謝の柔軟性を担う主要な酵素の一つは、ピルビン酸の酸化的脱炭酸を触媒するミトコンドリアの多酵素複合体であるピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（PDC）である。 PDCは、ピルビン酸、補酵素A（CoA）およびnad+のアセチルCoA、NADHおよびCO2への変換を制御し、脂肪酸代謝、グルコース代謝およびトリカルボン酸（TCA）サイクルをリンク ピルビン酸の異化によって生成されたＣｏａ活性化二炭素単位は，ＴＣＡサイクルの最初の反応でオキサロ酢酸と縮合したり，脂肪酸およびコレステロール合成に使用したりすることができる。 ピルビン酸塩はまたレバーおよび腎臓のgluconeogenesisのために節約されるかもしれません。 したがって、PDCは細胞エネルギー代謝の中心的な位置を占めています（図1）。
PDCおよびPdkは、細胞エネルギー代謝において中心的な位置を占めている。 脂肪酸とグルコースは、哺乳動物におけるPDCのレベルでの酸化のために互いに競合する。 PDCは、ピルビン酸の酸化的脱炭酸を触媒してアセチルCoAを形成し、グルコース代謝と脂肪酸代謝をリンクする。 ＰＤＣは、ミトコンドリアのアセチルＣｏａ、ＮＡＤＨ、ピルビン酸塩、ＡＴＰおよび核転写因子によって調節され得るＰｄｋによってリン酸化され得る。 ERRa:エストロゲン関連受容体α;FoxO:Forkhead box protein O;NEFA:非エステル化脂肪酸;PDC:ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体;PDKs:ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ;Pgc1A:Ppar Γ co-activator1α;PPARs: ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体;TG:トリグリセリド;TCA:トリカルボン酸。
PDCは健康でよく供給された状態でより活発です。 しかし、pdcの抑制は、グルコースが不足しているときにグルコース合成のために重要です。 PDC活性の不活性化は、PDCのE1酵素のαサブユニット内の特定のセリン残基をリン酸化することができる四つの高度に特異的なピルビン酸デヒドロゲナーゼ（PDH）キナーゼ（PDK）アイソザイムによって触媒される。 すべての既知のアイソザイムのうち、PDK2およびPDK4は最も広く分布しており、ヒトおよびげっ歯類の心臓、肝臓および腎臓で高度に発現される。 PDK4は膵臓の島と高いブドウ糖の利用および脂肪酸の酸化率がある骨格筋でまた豊富です。 PDK1およびPDK3は、組織分布がかなり限られている。 PDKs活性は、様々な条件下および異なる組織において、異なるレベルの代謝産物および転写因子によって調節することができる（図2）。 従ってPDCは環境に応じて新陳代謝の柔軟性を達成するために燃料の利用そして貯蔵を管理できる。
様々な栄養状態の下での異なる組織におけるPDK4の転写調節経路。 PDK4のアップレギュレーションによるPDCの不活性化は、脂肪酸利用にグルコース異化を切り替えることができます。 様々な栄養条件下（エネルギー欠乏、高脂肪食消費、運動、疾患、薬物）の下で、骨格筋、肝臓、白色脂肪組織および心臓には異なる転写調節経路がある。 Ａｋｔ／ＰＫＢ：プロテインキナーゼＢ；ＡＭＰＫ：５’−ａｍｐ活性化プロテインキナーゼ；ＣＤ３ ６：分化のクラスター３ ６；Ｃ／Ｅｂｐ Β：ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質β；ＥＩＦ４Ｅ：真核生物開始因子４Ｅ；Ｅｒｒａ：エストロゲン関連受容体α；ＦＡＴ：脂肪酸トランスポーター；Ｆｏｘｏ１：Ｆｏｒｋｈｅａｄ ｂｏｘｐｒｏｔｅｉｎ Ｏ１；ＬＸＲ：肝臓Ｘ受容体；ＭＡＰＫ：ｐ３ ８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ；ＰＤＣＡＴ／エンハンサー結合タンパク質β；ＥＩＦ４Ｅ：真核生物開始因子４Ｅ；Ｅｒｒａ：エストロゲン関連受容体α；ＦＡＴ：脂肪酸トランスポーター；Ｆｏｘｏ１：Ｆｏｒｋｈｅａｄ ｂｏｘｐｒｏｔｅｉｎ ｏ１；ＬＸＲ：肝臓Ｘ受容体；: Pyruvate dehydrogenase complex;PDK4:Pyruvate dehydrogenase kinase4;Pgc1A:PPARy co-activator1α;PPARs:Peroxisome proliferator-activated receptor;SHP:Small heterodimer partner;STAT5:シグナル変換器および転写活性化因子5.
このレビューは、様々な栄養条件下（エネルギー剥奪、高脂肪食消費、運動や疾患）の下で、代謝の柔軟性、細胞エネルギー代謝における最近の概念を制御する上でPDKs 異なる組織におけるPdkの調節およびエネルギー恒常性におけるそれらの役割を理解することは、異なる種類の代謝性疾患の治療に有益である。
骨格筋におけるPDKと代謝柔軟性
定量的には体の中で最大の臓器であるため、骨格筋は安静時の成人の代謝率の30％から40％を占めています。 インシュリン刺激されたブドウ糖の通風管の80%に貢献して、それはブドウ糖の酸化および脂肪酸の新陳代謝のための主要な場所です。 骨格筋は、エネルギー欠乏や食事組成の変化などの様々な代謝の課題に対応して、燃料使用量において顕著な代謝の柔軟性を示す。 細い健康な個人では、インシュリンの刺激の下で、骨格筋は脂質の異化作用および高いブドウ糖の通風管、酸化および貯蔵の抑制に脂肪酸通風管の主に脂質の酸化そして高い比率から転換できます。 但し、肥満およびT2Dの患者は骨格筋の脂質の酸化のより大きい率を明示し、新陳代謝の柔軟性に終って抵抗力がある比較的インシュリンです。
エネルギー剥奪
エネルギー剥奪の間、グルコースは不足しており、細胞のエネルギー要件を満たすために長鎖脂肪酸の酸化が使用されます。 減らされた食糧取入口および下げられたインシュリンの集中はブドウ糖を節約するためにブドウ糖の利用を減らす。 哺乳類のPDC活性はPDKの超リン酸化によって抑制され、骨格筋におけるピルビン酸のアセチルCoAへの変換を制限する。 利用できるより少ないアセチルCoAとマロニルCoAの統合、脂肪酸の酸化の抑制剤は、減ります。 その結果、脂肪酸の酸化はPDK4のup-regulationによって強制され、促進されます。 ラット（完全な食物撤退）における絶食の四十八時間は、PDK2発現に影響を与えずに、腓腹筋におけるPDK4タンパク質およびmRNAの3-4倍の増加と関連してい 四十八時間絶食PDK4ノックアウトマウスは、脂肪酸酸化の低い速度とグルコースとピルビン酸酸化の増加速度と一致し、腓腹筋における血糖値、上昇した血清非エステル化脂肪酸とより大きなPDC活性を示した。 しかし、エネルギー欠乏は減少ではなく、PDK4ノックアウトマウスの腓腹筋におけるPDK2活性の増加につながった。 これは、PDK2が絶食に応答してPDK4の機能の損失を補償することができなかったことを示唆した。 絶食した野生型ラットを48時間再給餌すると、PDK4mRNAが対照群に匹敵するレベルに減少した。
脂肪酸酸化によって産生されるアセチルCoAおよびNADHは、骨格筋におけるPDK活性を刺激した。 また、栄養状態の短期的な変化に応答してPDK4のアップレギュレーションにおけるFoxOの関与を示す、食物撤退の48時間後にマウスの腓腹筋におけるフォークヘッドボックスO1（Foxo1）とフォークヘッドボックスO3（Foxo3）転写産物の選択的誘導があった。 PDK4、分化36（脂肪/CD36、筋肉の主要な脂肪酸取り込みタンパク質）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δ/β（Ppar Δ/β、脂肪酸活性化核受容体）とFoxo1の脂肪酸トランスポーター/クラスターとの相互作用は、絶食に応答して筋肉燃料の好みを調節するためのフレームワークを提供します。 エネルギー剥奪の間に、CD36促進された脂肪酸の変化は配位でグルコースの酸化を禁じるためにFoxo1およびPDK4の表現を高めるPpar Δ/βを活動化させます。 脂肪酸フラックスと減少したインスリン濃度は、foxo1活性化につながる、プロテインキナーゼB（Akt/PKB）のダウンレギュレーションに関連付けられています。 Foxo1はまた、原形質膜にCD36を募集し、リポタンパク質リパーゼを誘導するので、これらのすべてが骨格筋における脂肪酸利用を強化する。 新しい肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）-Ｐｐａｒａ代謝抑制シグナル伝達軸も筋エネルギー欠乏応答に関与することが報告された。 LXRの活性化は、このように脂肪酸酸化を強化し、骨格筋におけるグルコース異化を減少させ、PDK4発現の絶食誘発アップレギュレーションを増加させる
高脂肪食の長期消費
高飽和脂肪食の長期消費は、高血糖、高インスリン血症、耐糖能障害および肥満を引き起こす可能性がある。 ラットへの4週間の飽和脂肪の高い食事療法の管理はかなりpdk2およびPDK4蛋白質の表現をラットの速い単収縮の白い筋繊維のサブタイプ（前のtibialis） 遅い単収縮の赤い筋繊維はmitochondriaおよびミオグロビンで豊富で、炭水化物および脂質の燃料の好気性の新陳代謝に頼ります。 ヒラメウスでは、PDK4発現の相対的な増加はまた、ピルビン酸濃度の7倍以上の増加とpdc活性の50％の減少にリンクされていた、遅い単収縮筋肉に比べて速単収縮筋におけるピルビン酸阻害によるPDK感度の大きな損失を示す、前脛骨筋のそれに比べて。 高脂肪食の消費は、筋肉中の呼吸基質としての脂質由来燃料の使用をもたらし、部分的にはPDK活性のアップレギュレーションによって調節される。 遅いけいれん筋肉の高脂肪食を供給した後の強化された脂肪酸酸化は、主にPDK4のアップレギュレーションに起因しています。 しかし、高速単収縮筋では、増加したPDK2mRNAはまた、白い筋線維サブタイプのPDK2とPDK4の間の可能な座標調節を示唆し、観察された。
PDK4欠乏症は、脂肪酸酸化の阻害をもたらし、pdc活性の増加によるグルコース酸化の増加をもたらし、ピルビン酸のアセチルCoAへの変換を増加させる。 脂肪酸酸化の阻害剤であるマロニル-CoAを合成するために利用可能なアセチルCoAが増えると、脂肪酸酸化の速度は直接フィードバックループのために減少する。 しかし、長期的に高脂肪食を供給することは、さらなる異所性脂肪蓄積を促進することも、インスリン抵抗性を悪化させることもない。 PDK4ノックアウトマウスで32週間の高飽和脂肪食を供給した後、PDK4欠損マウスはまた、高インスリン血症を開発したが、野生型マウスと比較して骨格筋 脂肪酸シンターゼ活性も低く、PDK4の不在は、脂質代謝の調節に関与するシグナル伝達成分を変更する可能性があることを示唆していた。
高脂肪食を慢性的に摂取したマウスで、孤立核受容体エストロゲン関連受容体α（ERRa）mRNAおよびタンパク質のアップレギュレーションが発見された。 PPARy coactivator1α（Pgc1A）は、骨格筋におけるPgc1A/ERRa依存経路を介してPDK4活性を増加させることにより、グルコース異化およびミトコンドリア酸化経路を調節 ERRaは、Pdk4プロモーターに結合し、FOXO1とPPARsの独立しているPDK4転写を調節するためにPgc1Aを募集することができます。 PDK4によるPDCの活動の否定的な規則はtca周期にピルビン酸塩の記入項目を禁じ、続いて高脂肪の供給に応じて細胞ブドウ糖の酸化を鈍らせます。 従ってPgc1A/ERRaに骨格筋の高脂肪の食事療法によって引き起こされるPDK4up-regulationそして新陳代謝の柔軟性に於いての重要な役割があります。
運動
低強度から中強度の筋肉収縮中のPDC活性化は、強度に関係なく、運動中の野生型マウスよりもPDK4ノックアウトマウスの-2倍高いことが分 PDK4mRNAが著しく長期の運動中に、マウスの骨格筋における短期的な高強度と長期の低強度の運動の両方の後に増加した。 アップレギュレートされたPDK4を介して遅けいれんと速けいれん筋収縮の両方に応答してPDCの不活性化は、酸化のためのミトコンドリアへの解糖生成物のエントリを制限することができます。 運動後の回復期間はまた、骨格筋におけるエネルギー恒常性を再確立するために補充するグリコーゲンの高い代謝優先順位を強調する。 12時間の運動に続いて18週間の高脂肪食の消費も減少PDC活性と少ない炭水化物酸化につながる、マウスの骨格筋におけるPDK4発現を上昇させました。 Foxo1は、この変化に関連する可能性のある転写因子であることが示唆された。 Foxo1は遊離脂肪酸の利用可能性の変化を感知し、PDK4の転写を調節することによって下流にこのメッセージを中継することができます。 リン酸化されていないFoxo1は、インスリン応答要素を含む遺伝子の転写を活性化することができる核に存在する。 Akt/PKB経路を介してFoxo1のリン酸化は、核の排除と破壊につながります。 Pgc1aはまた、馬の研究によると、運動に応答して骨格筋に重要な役割を果たした。 Pgc1aは、サラブレッド馬の運動後の回復中にミトコンドリア呼吸と脂肪酸酸化を増加させながら、グルコース酸化を調節した。
筋肉の運動に加えて、片足のサイクリングモデルの急性持久力運動中に、安静時の筋肉もPDK4発現の増加を示し、循環遊離脂肪酸の上昇、Pparのリガンド、PPAR経路のアップレギュレーションによって媒介される可能性が高い。
インスリン抵抗性と糖尿病
インスリン抵抗性は、主に骨格筋における刺激されたグルコース代謝に対する限られた応答として特徴付けられる。 また、インスリン抵抗性下での脂質利用の抑制に対する抵抗性は、代謝の柔軟性の欠如につながる、燃料を切り替える能力を損ないました。 これはインシュリンによって模倣される状態の肥満およびT2Dの患者のために非常に共通です。 キムら alは、PDK4を抑制するためにインスリンの障害能力を示す、インスリン注入後の筋肉における2-3倍高いPDK4発現で、その結果、ラットで5時間のIntralipid（脂肪エマルジョン）と乳酸の一定の注入によって急性インスリン抵抗性を誘導した。 脂質内および乳酸注入はまた、障害されたインスリンシグナル伝達を示す、Akt/PKBおよびFoxo1のリン酸化を減少させた。 最近の臨床研究の調査は成長ホルモン(GH)が脂肪分解を促進し、人間の主題のインシュリンの感受性を減らすことができることを示しました。 これは、絶食中に観察されるものと同様に、PDK4mRNAのアップレギュレーションと活性PDCの減少と関連していた。 T2D患者の筋肉生検に関する研究は、PDK2とPDK4mRNAの両方がt2D患者のインスリン抵抗性と代謝柔軟性と一致していた一晩断食後に健康なボラ さらに、PDK4プロモーターの+160と+446領域におけるシトシンのメチル化状態は、ミトコンドリア遺伝子のエピジェネティックな変更は、基板スイッチングの調節に関与していることを示唆し、T2D患者で減少した。 しかし、PDK4の発現を調節する転写因子の一つとして、Pgc1Aプロモーターは、t2D被験者の骨格筋および低出生体重の個人に脂肪を過剰供給した後にハイパーメチル化されることが報告され、代謝疾患に関連する変化したメチル化パターンがプロモーター特異的である可能性があることを示している。
治療的介入は、糖尿病におけるPDK4発現を減少させるために使用されてきた。 インスリンを超えて、いくつかのPDK4阻害剤は、動物モデルにおけるグルコース処分を促進するために利用された。 最初の調査はdichloroacetate(DCA)の経口投与との励ます結果を示しましたが、この混合物は弱いPDKの抑制剤および有毒です。 最近では、ノバルティスおよびアストラゼネカによって産生されるPDK阻害剤のような強力な経口投与薬は、通常、トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸のアミドを含む。AstraZenecaは通常、トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸のアミドを含む。 ＰＤＫ２阻害剤Ｎｏｖ３ＲおよびＡＺＤ７ ５ ４ ５を含むこれらの阻害剤の全ては、ＰＤＫのリポイル基結合部位で結合し、ＰＤＣ活性を効果的に増加させる。 多くの薬物は、DCAのようなほとんどの末梢組織におけるPDK活性を標的とするが、いくつかの薬物は、特定の組織においてより良好な有効性を有する。 例えば、AZD7545は、骨格筋および心臓よりも肝臓においてPDC活性をより効果的に上昇させ、絶食動物の骨格筋における有効性の喪失を伴った。
PDKと肝臓における代謝の柔軟性
肝臓の主要な機能の1つは、グルコースや他の代謝燃料の供給を調節して他の組織にエネルギーを供給することで ボディはレバーと腎臓のブドウ糖の生産そして貯蔵のバランスをとり、周辺ティッシュの利用を調整することによって血ブドウ糖のレベルのバラン 空腹時条件下では、肝臓は最初にグリコーゲン分解、肝臓グリコーゲン貯蔵の分解からグルコースを提供する。 延長されたエネルギー剥奪によって、第一次ブドウ糖の源はgluconeogenesis、グリセロールのような非炭水化物の前駆物質からのブドウ糖の統合、乳酸塩およびアミ ＰｄｋｓによるＰＤＣの不活性化は，ピルビン酸のアセチル-Ｃｏａへの変換を阻害し，ピルビン酸のｔｃａサイクルへのシフトまたは脂肪酸合成を糖新生に向かってもたらすことができる。
48時間の絶食は、PDK4ノックアウトマウスの肝臓におけるPDC活性を変化させなかったが、糖新生経路の中間体（グルコース-6-リン酸、フルクトース-1,6-ビスリン酸、ピルビン酸、乳酸およびクエン酸）が低く、糖新生および解糖の速度が低下したことを示していた。 成長ホルモン（GH）は、シグナル変換器と転写5（STAT5）の活性化剤の活性化を介して絶食中に野生型マウスの肝臓における肝PDK4発現を増加させることができ、pdc活性の阻害につながり、糖新生の基質を保存する。 メトホルミン、T2Dのための一般的に処方された薬剤は、PDK4プロモーターにSTAT5の組み合わせを阻害するために5′-AMP活性化プロテインキナーゼ-小さなヘテ
高脂肪食を18週間投与した野生型マウスでは、PDK4およびPDK2の肝発現、およびPDC活性は影響を受けなかった。 . 高脂肪の食事療法の供給は肝臓の脂肪症、脂肪質の蓄積が酸化率を超過するとき起こる条件を引き起こしました。 この状況は、32週間の高飽和脂肪食を消費したPDK4ノックアウトマウスで防止されました。 これは、肝臓における変化したPgc1A活性によって部分的に説明することができる。 Pgc1aは、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（PEPCK）などの糖新生酵素の発現を制御します。 PDK4をノックアウトすることはPepckのより大きい活動およびde novoの脂肪酸の統合のためのより低い容量に一貫したPgc1Aのハイレベルに導くことが PPARaはまた、pdk4ノックアウトマウスの脂肪酸蓄積にクロフィブリン酸、PPARaアゴニストの強化された有益な効果によって実証された肝脂肪症におけるPgc1A 骨格筋とは対照的に、脂肪/CD36、脂肪酸輸送のための主要な酵素は、肝臓における脂肪蓄積の減少に関与していなかった。
糖尿病の条件下では、PDK遺伝子、特にPDK4の発現が肝臓で有意に上昇し、これは糖新生の増加率およびメトホルミンの有益な効果を説明するのに役立 肝インスリン受容体基質1と2（IRS1/2）が欠損している糖尿病マウスモデルの研究は、PDK4遺伝子のノックダウンとノックアウトの両方が血糖コントロールと耐糖能の改善につながったことを明らかにした。 PDK4は、肝臓におけるPDK2よりも代謝の柔軟性を調節するのにより効率的であった。 他の研究の結果と組み合わせると、PDK2は主にグルコース利用を調節するが、PDK4は系グルコース代謝と肝糖新生の両方に関与していると思われる。
甲状腺ホルモン（T3）は、脂肪酸酸化、脂肪形成およびグルコース酸化などの肝臓エネルギー代謝プロセスの複数の側面を制御します。 実験的甲状腺機能亢進症は、肝臓、骨格筋および心臓においてPDK4発現を誘導し、PDC活性の阻害をもたらす可能性がある。 甲状腺ホルモン受容体βの二つの結合部位は、ラットPDK4遺伝子のプロモーターで同定された。 T3共活性剤として作用することのほかに、Pgc1Aはまたラットの肝臓PDK4表現のT3誘導を高めることができます。 PEPCKなどの糖新生酵素をコードする遺伝子の転写因子としてのCCAAT/エンハンサー結合タンパク質β（C/Ebp Β）は、PDK4プロモーターの二つのC/Ebp Β応答要素を介してラット
PDK4および白色脂肪組織における代謝柔軟性
骨格筋および肝臓と比較して、白色脂肪組織（WAT）における代謝柔軟性に関する研究は比較的ほとん WATは脂肪細胞のグリセロン形成と言われる脂肪酸の代謝過程のための重大な器官です。 この経路は、ピルビン酸、アラニン、グルタミンまたはtcaサイクルからの任意の物質を前駆体として使用して、ジヒドロキシアセトンリン酸（DHAP）を合成し、最終的にトリアシルグリセロール（TAG）合成のためのグリセロール-3-リン酸（G3P）を生成する。 PDCはこのプロセスにリンクされ、pdcの抑制はグリセロン形成のための乳酸塩そしてピルビン酸塩の高められた使用を可能にします。
グリセロン形成の活性化剤として、チアゾリジンジオン（TZD）は、pdk4mrnaの発現を増加させた皮下、pidididymalと後腹膜ワットデポfa/fa Zuckerラット、遺伝的肥満、インスリン抵抗性モデル、PDK2mRNAは影響されなかったが、グリセロン形成におけるPDK4の重要な役割を示している。 肝臓および筋肉がそのような治療に応答しなかったため、ＴＺＤ誘導性ＰＤＫ４発現は組織特異的であった。 同様の結果は、PDK4阻害剤、DCAおよびleelamine、およびPDK4siRNAを使用して、in vitroで3つのT3-F442A脂肪細胞について観察された。 500μ mol/L DCAと50μ mol/Lレラミンは、トリグリセリドへのピルビン酸の取り込みを阻害した。 脂質へのピルビン酸塩の取り込みは、PDK4siRNAを用いた脂肪細胞のトランスフェクション後に40％減少した。 PPARyは、インスリン感作性TZDsによって調節される核受容体である。 PDK4はPPARyの間接的な標的である。 したがって、WATにおけるTZDによるPDK4の調節は、Ppar Γに密接に関連している。
tzdとは別に、急性エピネフリン治療は、高脂肪食によって誘導された肥満、インスリン抵抗性ラットモデルの培養脂肪細胞および精巣上体WATデポ PDK2mRNAはまだ影響を受けなかった。 水泳の二時間は、無駄のないと肥満のラットの両方でWATのエピネフリン治療と同様の結果をもたらした。 PEPCKによる増加されたG3Pの統合と結合されて、より多くのglyceroneogenesisはブドウ糖の酸化はこれらのadipocytesで減るが脂肪分解からの札に非エステル化された脂肪酸の高められた再エステル化を可能にする。 ブドウ糖の整理および脂肪質の統合/貯蔵に於いての主要な役割によって、練習の間のPDK4の規則、pdcの阻止をもたらすエピネフリンおよびTZDの処置はWAT WATにおけるPDK4アップレギュレーションに関与する転写経路を解明するためには、より多くの研究が必要である。
PDK4と心臓における代謝の柔軟性
代謝の柔軟性は、特に虚血中の心筋症に常に付随し、心不全を引き起こす可能性さえあります。 エネルギー需要を満たすのに十分な炭水化物を酸化しないことは、心臓の非効率性の重要な理由です。 これは、代謝の柔軟性の喪失を引き起こし、心筋症を悪化させるのに十分であるPDK4の心臓特異的過剰発現によって実証することができる。 トランスジェニックマウスモデルと心臓におけるPDK4の過剰発現は、グルコース異化の減少と脂肪酸酸化の対応する増加に関連付けられていた。 このトランスジェニックモデルはまた、ホスファターゼカルシニューリンの構成活性型を発現し、したがって、心筋細胞線維症および死亡率の顕著な増加
高脂肪食を10日間与えたマウスでは、心臓の炭水化物の酸化が著しく減少し、PDK4活性が上方制御された。 高脂肪食は、真核生物開始因子4E（eif4e）/サイクリンD1/E2F1/PDK4経路を介して心臓代謝変化を誘導した。
中程度に重度の虚血の間、遊離脂肪酸はミトコンドリアの酸化における主要な燃料である。 解糖はまだ活性であり、グルコースは酸素とは無関係にATPを産生するために乳酸産生に使用されるが、PDCの不活性化は脂肪酸の使用を容易にする。 虚血はピルビン酸を乳酸に変換させ、それによって心筋内の酸性化を増加させる。 したがって、ＤＣ ＡによるＰＤＫ活性の阻害は、ＡＴＰ産生ならびにＣａ２＋取り込みを増加させるために不可欠であり、グルコース−インスリン−Ｋ＋または脂肪酸酸化
心不全におけるレニンアンジオテンシン系の主なエフェクターであるアンギオテンシンII（Ang II）は、著しい心臓インスリン抵抗性を誘導し、グルコースから脂肪酸酸化への心臓代謝スイッチをもたらし、代謝性の柔軟性および心臓の非効率性を生じる。 PDK4はこのAng IIによって誘発される肥大モデルで非常に表現され、PDK4の削除はブドウ糖の酸化のAng IIによって誘発される減少を防ぎ、diastolic機能障害 PDK4活性の阻害は、心臓病に対する新しい治療戦略となっている。
PDKと中枢神経系における代謝の柔軟性
脳はまた、グルコース酸化を主要なエネルギー源として利用しています。 培養アストロサイトは、より低いPDH活性と培養アストロサイトによって表示される高い乳酸産生と一致し、ニューロンに比べてより多くのPDK2とPDK4 PDKs活性の変化がいくつかの神経学的障害の発症に関連しているという証拠が蓄積されている。 例えば、アルツハイマー病は、PDH活性およびグルコース代謝の機能不全と関連していた。 脳の老化は、小脳におけるPDK1およびPDK2mRNAの減少および海馬および大脳皮質におけるPDK2mRNAの上昇に関連しており、pdk2mRNAのアップレギュレーションはグ
視床下部ニューロンは栄養信号に敏感であり、エネルギーバランスとグルコース恒常性を調節することができます。 しかし、基礎となる複雑なメカニズムはまだ完全には理解されていません。 48時間絶食マウスの最近の研究では、骨格筋、肝臓、心臓および腎臓の結果と一致する上昇PDK4mRNAを含む減少したグルコース利用と増加した脂質酸化と一致する視床下部の遺伝子発現プロファイルを明らかにした。 PDK4のアップレギュレーションはまた、新生児の食物欠乏中にエネルギーを節約する試みを反映して、6時間の新生児ラット断食中に視床下部で観察さ これはまた新生児の頭脳がエネルギー危機の間にブドウ糖の制限から倹約されないが、代わりに新生児の頭脳が主要なエネルギー源として脂肪酸の新陳代謝から得られるケトンを使用できることを示します。 ただし、限られた調査だけhypothalamicエネルギー収支に対するPDKの効果のために報告されます。 より多くの研究が期待されています。
PDKおよび他の組織における代謝柔軟性
膵島
マウス膵β細胞では、高脂肪酸および高グルコース処理の両方がPDK活性を増加させ、PDH活性を パルミチン酸は、PDK1、PDK2およびPDK4のmRNA発現をアップレギュレートし、高グルコースはPDK1、PDK2mRNAを増加させたが、PDK4mRNAを減少させ、異なる転写調節を示唆している。 したがって、グルコースおよび脂肪の両方によるPDK発現の誘導は、肥満からT2Dへの進行中のβ細胞代謝柔軟性の低下を伴う。
高血糖状態への慢性曝露は、β細胞における糖毒性をもたらす。 Glucotoxicityはt2Dの開発に貢献するブドウ糖の模倣されたインシュリンの分泌(GSIS)を損ないます。 高グルコース（25ミリメートル20時間）への暴露後のβ細胞のメタボローム分析は、グルコースの増加とGSIS中の脂肪酸の減少が、PDK2タンパク質の有意な変化を明 インスリノーマE（INS-1E）β細胞株の同様の研究は、高グルコース処理（50ミリメートル48時間）中にPDC E1Aサブユニットのリン酸化の増加を示した。 PDK1とPDK3のノックダウンは、PDC不活性化の顕著な減少につながった。 しかし，ＰＤＣ不活性化は変化したＧＳＩとは関連しなかった。 ＩＮＳ−１Ｅ β細胞におけるＰＤＣ活性は過剰であり、したがって、その活性を低下させることはほとんど帰結しない可能性がある。 プロラクチンはまた、糖尿病治療におけるラクトゲンのための新規な役割を示唆している、PDKsと増加したPDC活性の抑制によってINS-1E細胞株でGSISを誘導 T2Dの病因に関与する最も重要な器官として、膵臓β細胞における代謝柔軟性に関するより多くの研究が必要である。
がん細胞
がん細胞は、ウォーバーグ効果と呼ばれるエネルギーを獲得するユニークな方法を持っています。 それらは高められた解糖を利用し、apoptosisの抵抗および高められたangiogenesisを促すproliferative利点をエネルギーに与えるためにmitochondrialブドウ糖の酸化を抑制します。 低栄養条件下では、ワーバーグ効果は、活性酸素種（ROS）/AMPK依存的なPDKの活性化を含むメカニズムを介して強化されました。 PDK1とPDK3は、ワーバーグ効果に関連する主なアイソフォームです。 したがって、dcaなどの小さな干渉Rnaまたは孤児薬のいずれかでPDKの阻害は、解糖からグルコース酸化に癌細胞の代謝をシフトすることができ、癌を治療す