要約
目的。 低アルブミン血症は糖尿病性腎症（DN）のほとんどの患者で頻繁に見られるが、DNの重大度そして進行への関係は主として未知に残ります。 我々の目的は、血清アルブミンレベルと臨床病理学的特徴と2型糖尿病（T2DM）と生検証明されたDN患者における腎転帰との関連を調査することでした。 材料および方法。 少なくとも一年間フォローアップT2DMと生検証明されたDNを持つ188人の患者の合計が登録されました。 患者は、アルブミンレベルに基づいて四つのグループに分けられた：正常群：≥35g/L（）;軽度群：30-35g/L（）;中等度群：25-30g/L（）;および重度群：<25g/L（）。 腎転帰は末期腎疾患への進行によって定義された。 腎生存に及ぼす血清アルブミンレベルの影響をＣｏｘ回帰分析を用いて推定した。 結果。 血清アルブミン値は蛋白尿，腎機能，糸球体病変と有意な相関を示した。 多変量Ｃｏｘ回帰分析により，低アルブミン血症の重症度は，臨床的および病理組織学的特徴とは無関係に，有害な腎転帰と有意に関連していることが示された。 正常群に関しては、ESRDへの進行リスクが増加し、軽度群のハザード比（HR）は2.09（95％CI）であった。, 0.67-6.56, ), 6.20 (95% 1.95-19.76）、および7.37（95％CI、1.24-43。83、）重度のグループのために。 結論。 これらの知見は、低アルブミン血症は、T2DMおよびDN患者の腎予後不良と関連していたことを示唆した。
1. はじめに
糖尿病性腎症（DN）は、最近では糖尿病性腎臓病（DKD）とも呼ばれ、最も一般的な糖尿病性微小血管合併症の一つであり、世界の慢性腎疾患の主な原因となっている。 DNは、2型糖尿病（T2D）患者の約40％で発症し、そのほぼ20％が最終的に末期腎疾患（ESRD）に進行する。 これまでの調査では、DNは中国と米国のESRDのすべての症例の約16.4％と44％以上をそれぞれ占めていたことが報告されています。 Renoprotective介在が最後の十年にわたるglycemia、血圧および血清の脂質の規則を改善するために一般に実行されたがESRDの危険およびDNの患者の健康の重荷はまだ DNの発症の病因と危険因子へのさらなる洞察を探索することは、DNの臨床管理を進めるために非常に急務であり、不可欠です。
DNは非常に不均一な腎臓病であり、臨床経過、病理組織学的特徴、および異なる疾患軌道に変動がある。 DNの臨床特徴は腎不全への糸球体のhyperfiltration、耐久性があるアルブミン尿症、高血圧および最終的に進行として伝統的に記述されていました。 また，ＤＮの典型的な組織形態は糸球体基底膜（ＧＢＭ）肥厚，メサンギウムマトリックス拡張，結節硬化，びまん性podocyte足プロセスeffacementを示している。 ＤＮの進行における糸球体病変の重症度や蛋白尿などのいくつかの要因の寄与は大きな研究で確立されているが，血清アルブミンと生検で証明されたＤＮとの関連に関する研究の数は非常に限られていた。
本研究では、t2DMおよび生検で証明されたDNを有する188人の患者における血清アルブミンレベルとベースライン臨床病理学的特徴との関係を調査し、血清アルブミンレベルの予後的有用性をさらに評価することを目的とした。
2. 材料および方法
2.1. 倫理的承認
中国西部病院の倫理委員会はこの研究を承認した。 研究議定書は、1964年のヘルシンキ宣言とその後の改正で定められた倫理基準に準拠していました。 追加のインフォームドコンセントは、識別情報がこの記事に含まれているすべての個々の参加者から得られました。
2.2. 患者
2008年から2016年にかけて、四川大学西中国病院でt2DMおよび生検で証明されたDNを有する合計291人の患者がレビューされ、188人の患者が適格であった（図1）。 本研究における腎生検の一般的な適応は、絶対禁忌を欠いていた腎損傷を有するT2DM患者、特に糖尿病性網膜症（DR）のないT2DM患者、明らかな糸球体血尿 T2DMおよびDNの診断は、それぞれ2017年に米国糖尿病協会（ADA）および2010年に腎臓病理学会によって確立された基準に従っていた。 除外基準は，Ｉｇａ腎症や全身性疾患，特に癌や肝硬変などの非糖尿病性腎疾患（Ｎｄｒｄ）と共存している患者であった。 血清アルブミンレベルの情報なしで1年未満のフォローアップされた患者、または腎生検前にESRDに進行した患者も除外された。
2.3. 臨床および病理学的特徴
腎生検時に、年齢、性別、体重、身長、糖尿病の病歴、血圧、Hba1C、24時間尿タンパク質、血清クレアチニン（mg/dL）、推定糸球体濾過率（e-GFR、CKD-EPI式で評価）、血清アルブミン、総コレステロール、トリグリセリド、ヘモグロビンなどの臨床データを収集した。 アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンジオテンシンＩ Ｉ受容体遮断薬（Ａｒｂｓ）を含む抗糖尿病薬およびＲＡＡＳ（レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系）阻害剤の服薬履歴の情報もベースラインで収集した。 血清アルブミンのレベルはブロモクレゾールグリーン（ＢＣＧ）により測定した。 低アルブミン血症は血清アルブミンと定義され，臨床的に有意な低アルブミン血症は一般にａとみなされた。 それを考えると、この研究の患者は、血清アルブミンのレベルに応じて4つのグループに分けられた: 正常アルブミン群（≧35g/L）、軽度の低アルブミン血症群（30-35g/L）、中等度の低アルブミン血症群（25-30g/L）、および重度の低アルブミン血症群（<25g/L）。 本研究のすべての腎生検標本は、光学顕微鏡、免疫蛍光、および電子顕微鏡によって日常的に検査された。 組織学的病変は、2010年に腎病理学会の新しい基準に従って等級付けされた。
2.4. フォローアップと腎転帰
患者は定期的にフォローアップされ、タンパク尿と腎機能に関する情報が収集されました。 本研究における腎転帰は，腎置換療法とみなされたか，または開始したＥＳＲＤへの進行によって定義された。
2.5. 統計分析
すべての統計テストは、SPSSバージョン22.0for Windows Inc.によって分析されました。 （シカゴ、イリノイ州、米国）。 連続変数は、偏差（SD）またはIQRと中央値として提示され、カテゴリデータは、数字とパーセンテージとして要約されました。 定量的変数の平均の差を、必要に応じてＡ ＮＯＶＡまたはＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定を用いて評価した。 カテゴリ変数をカイ二乗検定と比較した。 血清アルブミン値と病理組織学的所見との相関をＳｐｅａｒｍａｎ相関解析により解析し，ベースライン年齢，性別，ｅ-ＧＦＲを調整した部分相関により臨床所見との相関を解析した。 累積生存をＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存曲線として提示し、生存率をｌｏｇ−ｒａｎｋ試験を用いて評価した。 Ｃｏｘ回帰モデルを行い，アルブミンのレベルと腎転帰との間の関連を分析した。 血清アルブミンレベルはまず，各ＳＤ増分に起因するハザード比（Ｈ Ｒ）を有する連続変数として計算し，異なるアルブミンレベル群をカテゴリー変数として計算し，正常群を基準とした。 多変量Ｃｏｘ回帰分析には，一変量解析（）における臨床的意味を有するか，または腎転帰に関連する因子が含まれていた。 識別能力を同定するためにロジスティック回帰を用いて，受信機動作特性曲線（ＡＵＣ）と統合識別改善（ＩＤＩ）の下の面積を解析した。 両側値<0.05は統計的に有意であると考えられ、Holm–Bonferroni法を適用してタイプ1統計誤差のリスクを軽減しました。
3. 結果
3.1. ベースラインの臨床および病理学的特徴
本研究では合計188人の患者が募集され、e-GFRを除いて、人口統計学的および臨床的特徴について、含まれた参加者と除外された参加者との間に有意な差は認められなかった（補足表1）。 正常群では87人（46.3％）、軽度群では34人（18.1％）、中等度群では36人（19.1％）、重度群では31人（16.5％）がいた。 腎生検の時点で、129人の患者が男性（68.6％）であり、平均年齢は歳であった。 フォローアップ時間の中央値は17（IQR、12-103）ヶ月であった。 糖尿病の期間の中央値は90（36-132）ヶ月であった。 血清クレアチニンレベルの中央値は1.42（1.02-1.82）mg/dL、e-GFRの中央値は51.25（37.44-77.91）mL/分/1.73m2、アルブミンレベルの中央値は34.15（27.28-39.38）g/L、タンパク尿の中央値はベースラインで4.09（1.88-6.75）g/日であった。 152人（80.9％）の患者は、入院前にRAAS阻害剤療法を受けた。 76人の患者（40.4％）は、フォローアップ期間中にベースラインからESRDに進行した。 糸球体クラスｉ、Ｉｉａ、Ｉｉｂ、ＩＩＩ、およびＩＶによる分布は、以下のとおりであった。5.3% (10), 18.1% (34), 10.6% (20), 50.5% (95), と15.4%(29)であった。 正常、軽度、中等度、および重度のグループの重度の糸球体病変（クラスIII+IV）が観察された40 (46.0%), 27 (79.4%), 30 (83.3%), 27人（87.1％） 異なる血清アルブミンレベルを有する患者の臨床的および病理学的特徴を表1に示す。
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
略語:博士:糖尿病性網膜症;SBP:収縮期血圧;DBP:拡張期血圧;e-GFR:推定糸球体濾過率;FBS:空腹時血糖;Hba1C:グリコシル化ヘモグロビン;ESRD:末期腎疾患;RAAS:レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系. 通常のグループに対するσ。 軽度のグループと比較して。
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. アルブミンレベルと臨床病理学的特徴との関連
患者の間で、アルブミンレベルと年齢、性別、糖尿病の持続時間、グリコシル化ヘモグロビンレベル、喫煙および高血圧の発生率との有意な関係は観察されなかった（表1）。 クレアチニン，蛋白尿，コレステロールが高く，ｅ-ＧＦＲ，ヘモグロビンが低い傾向が認められた。 ネフローゼ範囲蛋白尿およびＤＲの発生率も中等度および重度の群で他の群より有意に高かった。 ＲＡＡＳ阻害剤の使用には群間で差はなかった。
アルブミンレベルと臨床病理学的所見との相関を表2に示す。 アルブミンレベルは糸球体クラス（，）と有意な逆相関を示し，ＩＦＴＡスコア（，），間質性炎症スコア（，），細動脈ヒアリノーシススコア（，）と弱い負の関係を示した。 また，アルブミンレベルは蛋白尿（，）およびコレステロール（，）と強い逆相関を示し，ｅ-ＧＦＲ（，）またはヘモグロビン（，）と正の相関を示した。
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
IFTA：間質性線維症および管状萎縮。 スピアマンの相関分析。 両尾は統計的に有意であると考えられた。 ベースラインの年齢と性別を調整するためのaPartial相関分析。 ベースラインの年齢、性別、およびログe-GFRを調整するためのbPartial相関分析。
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.3. 血清アルブミンレベルと腎転帰
カプラン–マイヤー生存分析は、すべての患者において全体的な5年腎生存率が29.0％であることを示唆した。 異なるアルブミンレベルの患者は、5年腎生存率が64.14％（正常群）、35.70％（軽度群）、10.54％（中等度群）、および0％（重度群）であった。 腎生検後のESRDの生存期間の中央値は、それぞれ、軽度、中等度、および重度のグループのための31ヶ月、24ヶ月、および16ヶ月であった。 図2に示すように、腎生存は低アルブミン血症の程度によって有意に悪化した（log-rankテスト、）。 単変量Cox分析は、アルブミンレベルがこれらの患者の腎転帰に有意に影響を与える可能性があることを示した（ハザード比（HR）、血清アルブミン0.35、95％信頼区間（CI）、0.27-0.46）。 腎不全のリスクは、アルブミンレベルの低下によって増加した：HRsは、軽度のグループで2.99（95％CI、1.36-6.61、）、中等度のグループで6.03（95％CI、3.05-11.95、）、および13.74（95％CI、6.63-28。44、）重度のグループのために。 腎転帰のためのアルブミンの調整されたＨｒｓを表３に示す。 重要な臨床変数、腎病理学的所見、およびRAAS阻害剤の使用（モデル3）を調整した後、アルブミンの低レベルは独立してESRDのリスクが高い（HR、血清アルブミン0.21、95％CI、0.06-0.67）と関連していた。 参考値と比較して、HRsは軽度群で2.09（95％CI、0.67-6.56）、中等度群で6.20（95％CI、1.95-19.76）、重度群で7.37（95％CI、1.24-43.83）であった。 モデル3では、E-GFRはDN患者の腎予後の独立した危険因子でもあった（補足表2）。
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
血清アルブミンをｓ ｄ増分ごとに計算したハザード比（Ｈ Ｒ）を有する連続変数として分析した。 SD:標準偏差。 aModel1は、ベースラインの年齢、性別、糖尿病、DR（はいまたはいいえ）、高血圧（はいまたはいいえ）、血尿、総コレステロール、ヘモグロビン、およびログタンパク尿およびe-GFR bModel2は、モデル1に加えて腎病理学的所見（糸球体クラス、IFTA、間質性炎症スコア、および細動脈ヒアリノーシス）の共変量を調整した。 cModel3モデル2プラスRAAS阻害剤の使用（はいまたはいいえ）で共変量を調整しました。
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
年齢、性別、e-GFR、およびlog（尿タンパク質）ベースラインを含む多変量モデルでは、カテゴリ変数として血清アルブミンの添加は0.80から0.87にAUCを改善した。 しかし、血清アルブミンをモデルに添加しても、結果の識別は改善されなかった（、95％CI、（-0.21、-0.10））。
4. 考察
本研究では、T2DMおよび生検で証明されたDNを有する188人の患者における血清アルブミンレベルと臨床病理学的特徴および腎転帰との関係を調 その結果，アルブミン値は蛋白尿，コレステロール，糸球体病変，ＩＦＴＡ，間質性炎症，細動脈ヒアリノーシスなどの病理組織学的損傷と有意な逆相関を示し，腎機能およびヘモグロビンと正の相関を示した。 さらに，低アルブミン血症の重症度は，臨床的および病理組織学的特徴とは無関係に，有害な腎転帰と有意に関連していた。 通常のグループ対アルブミンの最低レベルを持つ参加者は、ESRDの7.37倍の大きなリスクを示しました。 低レベルの血清アルブミンはＤＮにおいて予後的有用性を有することが示唆された。 血清アルブミンのレベルが低い患者がESRDに進行しやすいという我々の観察は、そのような患者が密接にフォローアップされ、おそらくより積極的な治療を与えられるべきであることを腎科医に警告する可能性がある。
日本の以前の研究では、血清アルブミンレベルが日本のDN患者のタンパク尿と独立して関連していることが判明し、別の研究では、343人の白人（77％） 彼らは、低アルブミン血症もGFR低下の速度と有意に関連していることを見出した。 しかし、彼らの研究におけるDNの診断は、病理学に基づいてではなく、臨床症状に基づいていた。 非糖尿病性腎疾患（NDRD）が一般的であることを考えると（27-82。9％）腎生検を受けている糖尿病患者の間では、彼らの研究の結果はあまり説得力がないかもしれません。 したがって、DNの生検に基づく診断を受けた患者の間で行われたこの研究の所見は、より正当化される可能性がある。
ヒト血清アルブミンは、最も代表的な血漿タンパク質であり、肝臓で合成され、血管空間に分泌され、すべての体組織に分布する。 それは恒常性の維持の決定的な役割を担い、容器内の流体静力学とコロイドの浸透圧間のバランスを作ります。 血清アルブミンにまたホルモンのような多くの異なった物質を、結合することを含む多くの生理学機能が、イオンおよび薬剤、炎症抑制機能および抗 成長する証拠はhypoalbuminemiaが不十分なエネルギーか蛋白質の取入口、損なわれたレバー統合、減らされた腸の吸収、高められたティッシュの異化、または高められた損失 血清アルブミン濃度は腎予後に関連していることが強く示唆された。 また，血清アルブミン値は蛋白尿および糸球体病変と有意な逆相関を示し，低アルブミン血症と腎転帰との関連について説明できると考えられた。 しかし、これは決して唯一の原因ではありませんでした。
Moshage et al. アルブミンは炎症中の負の急性期タンパク質であり、アルブミンレベルの低下は、肝臓合成に対するIL-1、IL-6、およびTNF-αの効果と関連していたことを報 ZhangとFreiは、アルブミンの正常な濃度が選択的に炎症を減衰させるために血管細胞接着分子-1（VCAM-1）のTNF-α誘導発現を阻害することができることを見出し そしてMichelis et al.の結果は次のようになります。 糖尿病患者における修飾／酸化アルブミン分子は，炎症促進特性を有することによる好中球活性化を伴う酸化ストレス（Ｏ ｓ），炎症および内皮損傷を促進する重要な役割を有することを示した。 したがって、血清アルブミンのレベルは、ある程度、炎症およびOSの程度を反映する可能性がある。 上記のすべての貢献者を一緒に取ると、低アルブミン血症として反映される慢性炎症状態は、おそらく酸化ストレスと内皮炎症損傷を誘導するこ この仮説は、非糖尿病患者および糖尿病患者の両方においても証明されている。
一般に、DN患者はしばしば脂質代謝障害を伴っていた。 残念なことに、我々の研究では、低アルブミン血症はコレステロールのレベルと負の相関を示し、脂質異常症を悪化させ、脂質によって誘発される腎臓 さらに，この研究はまた，アルブミンの血清レベルがｅ-ＧＦＲおよびヘモグロビンのレベルと正の相関を示すことを見出した。 アルブミンレベルが低い患者は腎機能とヘモグロビンレベルが低下していた。 成長している証拠は、腎機能の障害が炎症因子の蓄積につながる可能性があり、その見返りに腎臓損傷を悪化させる可能性があることを示唆した。 さらに，ＤＮの進行はさらに蛋白質とエネルギー摂取量の減少をもたらし，その結果，より重度の低アルブミン血症を伴う栄養失調をもたらす可能性がある。 さらに，低アルブミン血症の患者は貧血を起こしやすく，これらの患者の腎臓損傷を促進する貧血誘発低酸素症をもたらす可能性があった。 それにもかかわらず、腎臓の予想と関連付けられるhypoalbuminemiaの厳密な根本的なメカニズムは確認するためにより臨床および実験証拠を必要とします。
この研究の結果は、低アルブミン血症の予後への影響を示していることは注目に値する;その後の問題は、これらの患者の腎予後をどのように改善す Ｒａａｓ阻害剤による治療は，アルブミン尿症のレベルを低下させるだけでなく，血清アルブミンのレベルを維持するためにも有効であることが示唆された。 さらに、複数の実験および臨床調査はpentoxifyllineが腎臓病の進行を遅らせ、酸化防止剤、炎症抑制の、およびantifibrotic特性の所有によるアルブミン尿のレベルを減らすこ プロスタグランジン類似体であるベラプロストナトリウム（ＢＰＳ）は，ＤＮラットで証明された炎症性サイトカイン産生と酸化ストレスを減少させることにより腎機能を改善し，尿蛋白排せつを減少させる能力を有していた。 しかし，抗炎症および抗蛋白尿効果の潜在的利益が血清アルブミンレベルの上昇にある程度依存しているかどうかは，これらの設定では不明であった。 さらに、低蛋白食（LPD）は、尿毒症症状を改善し、低アルブミン血症の別の原因である可能性のあるCKD（DNを含む）患者の腎臓病の進行を遅らせるように助言さ 必須アミノ酸を含むケトアナログは，ｌｐｄ治療と併せて腎機能低下を遅らせ，アルブミン尿を減少させ，栄養状態を悪化させることなく脂質代謝を改善することが報告されており，その根底にあるメカニズムを明らかにするためにさらなる研究が必要である。
この研究のいくつかの制限に注意する必要があります。 第一に、それは遡及的コホート研究であり、選択バイアスは避けられなかった。 第二に，血清アルブミン値変化と腎予後との関連は因果関係ではなく相関と慎重に考えるべきである。 第三に、血清アルブミンレベルはベースラインでのみ分析され、腎転帰はe-GFRを用いて評価された。 第四に、血清アルブミンの酸化的修飾はまた、本研究ではBCG法を用いた実際のアルブミンレベルの過小評価のために、”架空の”低アルブミン血症につ 最後に、我々は、ベースラインおよびフォローアップ中に治療介入または食事摂取量を制御しなかった。
5. 結論
要約すると、我々の研究では、アルブミンの血清レベルが低いことは、臨床的および組織病理学的特徴とは無関係に、T2DMおよびDN患者の腎機能 さらに、低アルブミン血症の矯正がDN患者の腎予後を改善できるかどうかを検証するために、より多くの臨床研究が保証されている。
データの可用性
この研究の知見を支持するために使用されたすべてのDN患者の臨床および病理学的データは、患者のプライバシー権を保護するた
利益相反
著者らは、利益相反がないことを宣言しています。
謝辞
この研究は、中国国家自然科学財団からの助成金81670662によって支援されました。
補足資料
補足表1: この研究における除外された患者および含まれた患者の臨床的特徴。 補足表2：DN患者における腎転帰の危険因子のCox回帰分析。 （補足資料）