o nível de albumina sérica está associado ao prognóstico Renal em doentes com nefropatia diabética

Abstrato

objectivo. Embora a hipoalbuminemia seja frequentemente encontrada na maioria dos doentes com nefropatia diabética (DN), a sua relação com a gravidade e progressão da DN permanece em grande parte desconhecida. O nosso objectivo era investigar a associação entre os níveis séricos de albumina e características clínicas e os resultados renais em doentes com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) e com ND comprovada por biopsia. Materiais e métodos. Foram incluídos um total de 188 doentes com T2DM e um seguimento DN comprovado por biopsia durante pelo menos um ano. Os doentes foram divididos em quatro grupos com base nos níveis de albumina: Grupo normal: ≥35 g/L (); grupo ligeiro: 30-35 g/L (); grupo moderado: 25-30 g/L (); E grupo grave: <25 g/L (). O resultado renal foi definido pela progressão para doença renal terminal. O impacto do nível de albumina sérica na sobrevivência renal foi estimado utilizando a análise de regressão da Cox. Resultado. Entre os casos, o nível de albumina sérica teve uma correlação significativa com proteinúria, função renal e lesões glomerulares. Uma análise de regressão da Cox multivariada indicou que a gravidade da hipoalbuminemia permaneceu significativamente associada a um resultado renal adverso, independentemente das características clínicas e histopatológicas. Em referência ao grupo normal, o risco de progressão para IRCT aumentou de tal forma que o hazard ratio (HR) para o leve grupo foi 2.09 (95% CI, 0.67-6.56, ), 6.20 (95% CI, 1.95-19.76, ) para o grupo moderado, e 7.37 (95% CI, 1.24-43.83, ) para o grupo grave. Conclusao. Estes achados sugerem que a hipoalbuminemia foi associada com um prognóstico renal mais pobre em pacientes com T2DM e DN.

1. Introdução

nefropatia diabética( DN), recentemente também chamada de doença renal diabética (DKD), é uma das complicações microvasculares mais comuns e tornou-se a principal causa de doenças renais crônicas no mundo . A DN desenvolve-se em cerca de 40% dos doentes diabéticos tipo 2 (T2D) e cerca de 20% dos quais irão finalmente progredir para a doença renal terminal (doença renal terminal) . Os inquéritos anteriores indicaram que a DN representava cerca de 16,4% e mais de 44% de todos os casos de ESRD na China e nos EUA, respectivamente. Embora as intervenções renoprotetoras tenham sido universalmente implementadas para melhorar a glicemia, pressão arterial e regulação dos lípidos séricos nas últimas décadas, o risco de doença renal terminal e a carga de saúde nos pacientes com DN ainda está aumentando . Procurar mais informações sobre a patogênese e os fatores de risco para o desenvolvimento de ND é extremamente urgente e essencial para o avanço da Gestão Clínica de ND.

DN é uma doença renal muito heterogênea, com variabilidade nos Cursos Clínicos, características histopatológicas e trajetórias diferentes da doença. As características clínicas da DN têm sido tradicionalmente descritas como hiperfiltração glomerular, albuminúria persistente, hipertensão e, finalmente, progressão para insuficiência renal. E a histomorfologia típica da DN exibe espessamento da membrana basilar glomerular (GBM), expansão da matriz mesangial, esclerose nodular, e efacement difusa do processo do pé podocitário . Embora um grande corpo de estudos tenha estabelecido a contribuição de vários fatores como a gravidade das lesões glomerulares e proteinúria na progressão da DN , o número de pesquisas sobre a associação entre a albumina sérica e a DN comprovada por biopsia foi muito limitado.

neste estudo, procurámos investigar a relação entre os níveis séricos de albumina e as características clínicas basais em 188 doentes com T2DM e com DN comprovada por biopsia e avaliar melhor o prognóstico da utilidade dos níveis séricos de albumina.

2. Materiais e métodos

2.1. Aprovação ética

o Comitê de Ética do Hospital da China Ocidental aprovou esta pesquisa. O protocolo de estudo estava em conformidade com as normas éticas estabelecidas na Declaração de Helsínquia de 1964 e suas alterações posteriores. Foi obtido consentimento informado adicional de todos os participantes individuais para os quais estão incluídas informações de identificação neste artigo.

2.2. Os doentes

um total de 291 doentes com T2DM e DN comprovado por biopsia no Hospital da Universidade de Sichuan, na China ocidental, de 2008 a 2016, foram revistos e 188 doentes foram elegíveis (Figura 1). As indicações gerais para biópsia renal em nosso presente estudo foram DM2 em pacientes com dano renal que faltava absoluto contra-indicações, especialmente diabetes mellitus tipo 2 em pacientes sem retinopatia diabética (RD), pacientes com DM2 óbvio hematúria glomerular e/ou aparecimento súbito de overt proteinúria, ou pacientes com DM2 curto diabético duração (<5 y). O diagnóstico de T2DM e DN estava de acordo com os padrões estabelecidos pela Associação Americana de Diabetes (ada) em 2017 e pela Sociedade de patologia Renal em 2010 , respectivamente. Os critérios de exclusão foram os doentes que coexistiram com doenças renais não diabéticas (NDRDs) tais como nefropatia IgA ou doenças sistémicas, especialmente cancro e cirrose. Foram também excluídos os doentes que foram seguidos menos de 1 ano, sem informação sobre os níveis séricos de albumina, ou que progrediram para a doença renal terminal antes da biópsia renal.

Figura 1

Fluxograma dos participantes do estudo.

2.3. Clínicas e Patológicas Características

Os dados clínicos, incluindo a idade, sexo, peso, altura, histórico de diabetes, pressão arterial, os valores de HbA1c, 24 h proteína urinária de creatinina sérica (mg/dL), a estimativa de taxa de filtração glomerular (e-JOY, avaliados pelo CKD-EPI fórmula), soro de albumina, colesterol total, triglicérides, e a hemoglobina, foram recolhidos no momento da biópsia renal. Foram também recolhidas no início informações sobre os antecedentes de medicação, especialmente os antidiabéticos e o inibidor do RAAS (sistema renina-angiotensina-aldosterona), incluindo inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II (ARBs). O nível de albumina sérica foi medido pelo verde de bromocresol (BCG). A hipoalbuminemia foi definida como uma albumina sérica , e a hipoalbuminemia clinicamente significativa foi geralmente considerada como a . Dado que, neste estudo, os doentes foram divididos em 4 grupos de acordo com o nível de albumina sérica: grupo de albumina normal (≥35 g/L), grupo de hipoalbuminemia ligeira (30-35 g/L), grupo de hipoalbuminemia moderada (25-30 g/L) e grupo de hipoalbuminemia grave (<25 g/L). Todas as amostras de biopsia renal deste estudo foram examinadas rotineiramente por microscopia de luz, imunofluorescência e microscopia eletrônica. As lesões histológicas foram classificadas de acordo com os novos critérios da Sociedade de patologia Renal em 2010 .

2.4. Seguimento e resultado Renal

os doentes foram seguidos regularmente e a informação sobre a sua proteinúria e função renal foi recolhida. O resultado renal neste estudo foi definido pela progressão para doença renal terminal, que foi considerada como ou iniciando a terapêutica de substituição renal.

2.5. Análise estatística

todos os testes estatísticos foram analisados pela versão 22.0 do SPSS para Windows Inc. (Chicago, IL, USA). As variáveis contínuas foram apresentadas como o desvio (SD) ou mediana com IQR, e os dados categóricos foram resumidos como números e porcentagens. As diferenças nos meios para variáveis quantitativas foram avaliadas utilizando o teste ANOVA ou o teste Kruskal–Wallis, conforme apropriado. Variáveis categóricas foram comparadas com o teste chi-quadrado. As correlações do nível de albumina sérica com os achados histopatológicos foram analisadas pela análise de correlação de Spearman e com os achados clínicos por ajuste de correlação parcial para a idade de base, sexo e TFG. A sobrevivência cumulativa foi apresentada como curvas de sobrevivência Kaplan–Meier, e as taxas de sobrevivência foram avaliadas utilizando o teste log-rank. Modelos de regressão de Cox foram realizados para analisar a associação entre os níveis de albumina e resultados renais. O nível sérico de albumina foi inicialmente calculado como uma variável contínua com razões de perigo (HRs) que resultaram de cada incremento SD, e os diferentes grupos de níveis de albumina como uma variável categórica, sendo o Grupo normal considerado como referência. Os factores que tinham significado clínico ou estavam associados a resultados renais na análise univariada () foram incluídos na análise de regressão da Cox multivariada. A área sob a curva característica de operação do receptor (AUC) e melhoria da discriminação integrada (IDI) foram analisadas usando regressão logística para identificar a capacidade de discriminação . Um valor de duas faces < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo, e o método Holm–Bonferroni foi aplicado para reduzir o risco de um erro estatístico de tipo 1.

3. Resultados

3.1. Linha de base Clínica e Patológica Características

de Um total de 188 pacientes foram recrutados no presente estudo, e não há diferença significativa observada entre os incluídos e excluídos os participantes no demográficos e características clínicas, exceto para o e-JOY (Complementar Tabela 1). Houve 87 (46, 3%) doentes no Grupo normal, 34 (18, 1%) no grupo ligeiro, 36 (19, 1%) no grupo moderado e 31 (16, 5%) no grupo grave. Na altura da biópsia renal, 129 doentes eram do sexo masculino (68, 6%) e a idade média tinha anos de idade. O tempo mediano de seguimento foi de 17 (IQR, 12-103) meses. A duração mediana da diabetes foi de 90 (36-132) meses. A mediana do soro do nível de creatinina foi de 1,42 (1.02-1.82) mg/dL, mediana de e-JOY foi 51.25 (37.44-77.91) mL/min/1.73 m2, a mediana do nível de albumina foi 34.15 (27.28-39.38) g/L e a mediana de proteinúria foi 4.09 (1.88-6.75) g/dia na linha de base. 152 (80, 9%) doentes receberam terapêutica com inibidores da RAAS antes da admissão. Os doentes (40, 4%) progrediram para doença renal terminal a partir dos valores basais durante o período de acompanhamento. A distribuição por classes glomerulares I, IIa, IIb, III e IV foi 5.3% (10), 18.1% (34), 10.6% (20), 50.5% (95), 15, 4% (29), respectivamente. As lesões glomerulares graves (classe III+IV) dos grupos normais, ligeiros, moderados e graves foram observadas em 40 (46.0%), 27 (79.4%), 30 (83.3%), e 27 (87, 1%), respectivamente. As características clínicas e patológicas dos doentes com diferentes níveis séricos de albumina são apresentadas na Tabela 1.

3.2. Associações entre o Nível de Albumina e a Anatomoclínica Recursos

Entre pacientes, observou nenhuma relação significativa dos níveis de albumina com a idade, sexo, duração do diabetes, glycosylated níveis de hemoglobina, e a incidência de tabagismo e hipertensão arterial (Tabela 1). Houve uma tendência significativa para níveis mais elevados de creatinina, proteinúria e colesterol e níveis mais baixos de e-TFG e hemoglobina nos grupos moderados e graves em comparação com os grupos normais ou ligeiros (). A incidência de proteinúria de gama nefrótica e DR foi também significativamente mais elevada nos grupos moderados e graves do que nos outros grupos. Não houve diferença na utilização de inibidores da era entre os grupos.As correlações entre os níveis de albumina e os resultados clinicopatológicos estão ilustradas na Tabela 2. O nível de albumina mostrou uma correlação inversa significativa com a classe glomerular (, ), bem como uma relação negativa fraca com a pontuação IFTA (, ), pontuação de inflamação intersticial (, ), e pontuação de hialinose arteriolar (, ). Além disso, o nível de albumina teve uma forte correlação inversa com proteinúria (,) e colesterol (,) e uma correlação positiva com e-GFR (,) ou hemoglobina (,) quando ajustadas para a idade de base, sexo, e e-GFR.

3.3. Níveis séricos de albumina e resultados renais

a análise de sobrevivência de Kaplan–Meier sugeriu uma taxa de sobrevivência renal global de 29, 0%, durante 5 anos, em todos os doentes. Os doentes com níveis de albumina diferentes apresentaram taxas de sobrevivência renal de 5 anos de 64, 14% (Grupo normal), 35, 70% (grupo ligeiro), 10, 54% (grupo moderado) e 0% (grupo grave). A mediana do tempo de sobrevivência para a doença renal terminal, após biópsia renal, foi de 31 meses, 24 meses e 16 meses nos grupos ligeiros, moderados e graves, respectivamente. Tal como apresentado na Figura 2, a sobrevivência renal foi significativamente deteriorada pelo grau de hipoalbuminemia (teste log-rank, ). Univariada de Cox a análise demonstrou que o nível de albumina pode afetar significativamente os renal resultado destes doentes (hazard ratio (HR), por SD de soro albumina de 0,35, 95% de intervalo de confiança (CI), de 0,27-0.46, ). Comparado ao grupo normal (referência), o risco de insuficiência renal, aumentou o nível de albumina declínio: as Horas foram 2.99 (95% CI, 1.36-6.61, a suave grupo, 6.03 (95% CI, 3.05-11.95, ) para o grupo moderado, e 13.74 (95% CI, 6.63-28.44,) para o grupo grave. As horas ajustadas da albumina para os resultados renais estão indicadas na Tabela 3. Após o ajuste para importantes variáveis clínicas, renal, achados patológicos, e SRAA inibidor de uso (modelo 3), baixos níveis de albumina permaneceu independentemente associada com um maior risco de IRCT (RH, por SD de soro albumina de 0,21, 95% CI, 0.06-0.67, ). E as Horas foram 2.09 (95% CI, 0.67-6.56, a suave grupo, 6.20 (95% CI, 1.95-19.76, ) para o grupo moderado, e 7.37 (95% CI, 1.24-43.83, ) para os graves grupo, em comparação com a referência. No modelo 3, o e-GFR foi também um factor de risco independente para o prognóstico renal em doentes com ND (tabela suplementar 2).

Figura 2

curvas Kaplan–Meier da taxa de sobrevivência renal em doentes com ND com diferentes níveis séricos de albumina. A taxa de sobrevivência renal de 5 anos foi estimada em 64, 14%, 35, 70%, 10, 54% e 0% para os grupos normais (≥35 g/L), ligeiros (30-35 g/L), moderados (25-30 g/L) e graves (<25 g/L), respectivamente. A mediana do tempo de sobrevivência para a doença renal terminal, após biópsia renal, foi de 31 meses, 24 meses e 16 meses nos grupos ligeiros, moderados e graves, respectivamente. Houve uma diferença significativa da taxa de sobrevivência renal entre quaisquer dois grupos ().

Em multivariada do modelo, incluindo a idade, sexo, endereço de e-JOY, e log (proteína urinária) na linha de base, a adição de soro de albumina como uma variável categórica melhorou a AUC de 0,80 a 0,87. No entanto, a adição da albumina sérica ao modelo não melhorou a discriminação do resultado (IC 95%, (-0,21, -0,10)).

4. Discussão

neste estudo, investigámos a relação entre os níveis séricos de albumina e características clínicas e resultados renais em 188 doentes com T2DM e DN comprovada por biopsia. Os resultados mostraram que o nível de albumina teve uma significativa correlação inversa com proteinúria, colesterol, e histopatológicos danos, incluindo glomerular lesões, IFTA, inflamação intersticial e arteriolar hyalinosis, e uma correlação positiva com a função renal e a hemoglobina. Além disso, a gravidade da hipoalbuminemia foi significativamente associada a um resultado renal adverso, independentemente das características clínicas e histopatológicas. Os participantes com o nível mais baixo de albumina vs. O Grupo normal demonstraram um risco 7, 37 vezes maior de doença renal terminal. Assim, os resultados deste estudo sugeriram que níveis baixos de albumina sérica podem ter utilidade prognóstica na DN. As nossas observações de que os doentes com níveis mais baixos de albumina sérica eram mais propensos a progredir para a doença renal terminal podem alertar os nefrologistas de que estes doentes devem ser acompanhados de perto e possivelmente submetidos a um tratamento mais agressivo.

Um estudo anterior do Japão, também concluiu que o nível de albumina de soro foi independentemente associada com proteinúria em Japonês DN pacientes , e outro estudo examinou o impacto de hypoalbuminemia na progressão da doença renal entre 343 Caucasiana (77%) e negros pacientes com DN. Eles descobriram que a hipoalbuminemia também foi significativamente associada com a taxa de declínio do TFG. No entanto, o diagnóstico de ND em seus estudos não foi baseado na patologia, mas em manifestações clínicas. Dado que a doença renal não diabética (NDRD) é comum (27-82.9%) entre os doentes diabéticos submetidos a biópsia renal, os resultados dos seus estudos poderão ser menos convincentes. Assim, os resultados deste estudo realizados em doentes com diagnóstico de DN por biopsia podem ser mais justificados.A albumina sérica humana, como a proteína plasmática mais representada, é sintetizada no fígado e secretada no espaço vascular para distribuição em todos os tecidos corporais . Desempenha um papel decisivo na manutenção da homeostase e faz um equilíbrio entre a pressão osmótica hidrostática e colóide dentro dos vasos . A albumina sérica também tem muitas funções fisiológicas, incluindo a ligação de muitas substâncias diferentes, tais como hormônios, íons e medicamentos , função anti-inflamatória e propriedades antioxidantes . A evidência crescente tem provado que a hipoalbuminemia foi causada por uma ingestão inadequada de energia ou proteína, síntese hepática alterada, diminuição da absorção intestinal, aumento do catabolismo tecidular, ou perda aumentada e é um importante fator de risco e predictor de aumento da morbilidade/mortalidade, apesar das doenças implicadas . Neste estudo, os resultados sugerem fortemente que os níveis séricos da albumina estão relacionados com o prognóstico renal. Além disso, o nível sérico de albumina teve uma correlação inversa significativa com proteinúria e lesões glomerulares, dois factores de risco bem conhecidos para a progressão da DN, que podem dar alguma explicação para a associação entre a hipoalbuminemia e o resultado renal. No entanto, esta não foi de modo algum a única causa possível.

Moshage et al. a albumina foi uma proteína de fase aguda negativa durante a inflamação e a diminuição do nível de albumina foi associada ao efeito da IL-1, IL-6 e do TNF-α Na síntese hepática. Zhang e Frei descobriram que concentrações normais de albumina podem inibir selectivamente a expressão induzida pelo TNF-α da molécula de adesão às células vasculares-1 (VCAM-1) para atenuar a inflamação. And the results of Michelis et al. indicou que as moléculas de albumina modificadas/oxidadas em doentes diabéticos têm um papel fundamental na aceleração do stress oxidativo (OS), inflamação e lesão endotelial envolvendo activação dos neutrófilos devido às propriedades pró-inflamatórias. Assim, o nível de albumina sérica, em certa medida, pode refletir o grau de inflamação e so. Considerando todos os contribuidores acima juntos, foi possível que o estado inflamatório crônico , refletido como hipoalbuminemia, acelerou o processo de deterioração da função renal, possivelmente por induzir estresse oxidativo e lesão inflamatória endotelial . Essa hipótese também foi evidenciada em pacientes não diabéticos e não diabéticos .

geralmente, os doentes com NDD foram frequentemente acompanhados por uma perturbação do metabolismo lipídico. Infelizmente, em nosso estudo, a hipoalbuminemia foi negativamente correlacionada com o nível de colesterol, o que, por sua vez agravou a dislipidemia, causando um círculo vicioso que leva a lesão tóxica mais grave para o rim induzida pelo lípido. Além disso, este estudo também descobriu que o nível sérico de albumina positivamente correlacionado com o nível de e-GFR e hemoglobina. Os doentes com um nível de albumina inferior apresentaram uma diminuição da função renal e do nível de hemoglobina. A evidência crescente sugeriu que a insuficiência da função renal poderia levar à acumulação de factores inflamatórios, que poderiam, em troca, agravar a lesão renal . Além disso, a progressão da DN poderia provocar uma diminuição da ingestão de proteínas e energia e, consequentemente, desnutrição, com uma hipoalbuminemia mais grave . Além disso, os pacientes com hipoalbuminemia também eram propensos a ter anemia, o que pode resultar em hipoxia induzida por anemia que acelera a lesão renal nestes pacientes . No entanto, o mecanismo exacto subjacente da hipoalbuminemia associada ao prognóstico renal necessita de mais provas clínicas e experimentais para verificar.

é de salientar que os resultados deste estudo indicaram o impacto prognóstico da hipoalbuminemia; a questão subsequente foi como melhorar o prognóstico renal destes doentes. A evidência crescente sugere que o tratamento com inibidores da RAAS foi eficaz não só para reduzir o nível de albuminúria, mas também para manter o nível de albumina sérica . Além disso, vários estudos experimentais e clínicos relataram que a pentoxifilina pode retardar a progressão da doença renal e reduzir o nível de albuminúria devido à posse das propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e antifibróticas . O Beraprost sódico (BPS), um análogo da prostaglandina, também teve capacidade para melhorar a função renal e diminuir a excreção proteica urinária através da redução da produção inflamatória de citoquina e do stress oxidativo, evidenciado em ratos DN . No entanto, desconhece-se se os benefícios latentes do efeito anti-inflamatório e antiproteinúrico se baseavam, em certa medida, num aumento do nível de albumina sérica. Além disso, uma dieta pobre em proteínas (LPD) foi aconselhada a melhorar os sintomas urémicos e a retardar a progressão da doença renal em doentes com DRC (incluindo DN), o que pode ser outra causa para a hipoalbuminemia. Os cetoanalogos, que continham os aminoácidos essenciais, em conjunto com o tratamento com LPD, tinham sido notificados para atrasar o declínio da função renal, reduzir a albuminúria e melhorar o metabolismo lipídico sem deteriorar o estado nutricional—o mecanismo subjacente que requer mais investigação para clarificar .

algumas limitações neste estudo devem ser observadas. Primeiro, foi um estudo retrospectivo de coorte e viés de seleção era inevitável. Em segundo lugar, a associação entre as alterações dos níveis séricos da albumina e o prognóstico renal deve ser cuidadosamente considerada como correlação em vez de causalidade. Em terceiro lugar, os níveis séricos de albumina só foram analisados no início e o resultado renal foi avaliado utilizando um e-GFR. Em quarto lugar, modificações oxidativas da albumina sérica também podem levar a hipoalbuminemia “fictícia” devido à subestimação dos níveis reais de albumina usando o método BCG neste estudo. Por último, não controlámos as intervenções terapêuticas ou a ingestão alimentar no início e durante o seguimento.

5. Conclusões

em resumo, o nosso estudo concluiu que o nível sérico mais baixo da albumina estava associado à redução da função renal e ao mau prognóstico renal em doentes com T2DM e DN, independentemente das características clínicas e histopatológicas. Além disso, mais pesquisas clínicas são necessárias para verificar se a correção da hipoalbuminemia poderia melhorar o prognóstico renal em pacientes com ND.

disponibilidade de dados

os dados clínicos e patológicos de todos os doentes com DN utilizados para apoiar os resultados deste estudo não foram disponibilizados para proteger os direitos de privacidade dos doentes.

conflitos de interesses

os autores declaram que não têm conflitos de interesses.

reconhecimentos

este estudo foi apoiado por uma subvenção 81670662 da Fundação Nacional de Ciências Naturais da China.

Materiais Suplementares

Quadro Suplementar 1: as características clínicas dos Excluídos e incluídos os doentes neste estudo. Tabela suplementar 2: Análise de regressão da Cox dos factores de risco para resultados renais em doentes com ND. (Matérias Suplementares)