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臨床データ

デュロキセチンは、2007年初頭に米国連邦医薬品局と英国当局の両方によってGADの治療 この承認にもかかわらずこの条件の使用を支える比較的少し出版されたデータが先験的にvenlafaxineのような他の”二重機能の”混合物のための同じようなデー すべてのＳＮＲＩ抗うつ薬（ベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン）は、うつ病、慢性疼痛、ＰＴＳＤ、パニック障害および社会不安障害を含む様々な状態にわたって

デュロキセチンが不安症状の治療に適している可能性がある最初の適応症の中には、大うつ病性障害の試験におけるその効果の分析があった(Dunner et al2003)。 4つのプラセボ対照試験が評価され、その潜在的な抗不安効果は、Hamilton Depression Rating Scale（HAM-D）の不安/体化因子および精神的不安（項目10）の変化から評価されました。 研究のうちの２つ（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅ ｔ ａ ｌ２ ０ ０ ２；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅ ｔ ａ ｌ２ ０ ０ ４）では、Ｈａｍｉｌｔｏｎ不安評価尺度（Ｈ Ａ Ｍ−Ａ）からのデータも利用可能であった。 データセット（過去12ヶ月間の原発性不安障害患者の除外）の制限の中で、デュロキセチンは、これらのうつ病患者の不安症状を緩和する上でプラセボよりも効果的であった。 デュロキセチンの用量は40-120mg/日の範囲であった。 この研究では、不安症状への影響がうつ病の症状への影響とは無関係に発生したかどうかを評価することができなかった。 このプールされた比較では、デュロキセチンは、コンパレータ剤、パロキセチンおよびフルオキセチンのいずれかよりも効果的であることが注目された。 両方の比較剤について、用量は固定され、患者の数は、デュロキセチンまたはプラセボのいずれかで治療された患者の総数よりも小さかった。 統計的なアーティファクトのために結果が生じる可能性は見過ごすことはできません。

最近の臨床試験では、gad患者の治療に対するデュロキセチンの有効性が調査されています。 各研究では、患者がGADのみの基準を満たしていることを確認するために、同様の診断基準（Mini International Neuropsychiatric Interviewを使用して決定されたDSM-IV）を使用しました。 特に、最近の（過去6ヶ月以内の）大うつ病性障害または薬物乱用の基準を満たしている場合、患者は除外された。 パニック障害、外傷後ストレス障害または摂食障害の過去の年以内の歴史も除外基準でした。 したがって、研究に含まれていた患者は、GADを有する他の気分障害の生涯の併存率を有していたが、現在の併存率は有していなかった可能性がある。 精神病性、双極性または強迫性障害の生涯歴は、追加の診断除外基準であった。 不安症状が臨床像を支配していることを確実にするために、患者はCovi不安スコア（CAS）>9を有し、ベースラインでRaskinうつ病スケール>3の項目がない必要があ さらに、Axis II診断を有する患者は、研究から除外された。 研究とその主な知見を表1にまとめた。

デュロキセチンは、ＧＡＤのＤＳＭ−ＩＶ基準を満たす５ １ ３人の患者を対象とした９週間の二重盲検フレキシブル用量試験においてプラセボと比較した（Ｋｏｐｏｎｅｎ ｅ ｔ ａ ｌ２ ０ ０ ７）。 30日までのスクリーニングおよびwashout段階の後で患者は1週の単一盲目、偽薬段階に入った。 9週間の急性治療フェーズは、2週間の中止フェーズと一緒に続いた。 患者は、1日1回60mg、1日1回120mgのデュロキセチンまたはプラセボによる治療にランダムに割り当てられた。 総HAM-Aスコアは、有効性の評価に使用されたが、エントリ基準の一部を形成しなかった。 しかし、患者はHAM-aの合計スコア<または≥22に従って層別化され、7カ国の42外来診療所から募集されました。 研究訪問は、二重盲検治療フェーズの第1、2、4、6および9週に実施した。 治療の有効性の評価は、いくつかの二次パラメータに加えて、ベースラインからの総HAM-aスコアの変化に基づいていた：HAM-精神的および体細胞的要因;病院不安お 連続的有効性変数の場合、共分散の分析を使用して、ベースラインからの変化を評価した。 加えて、経時的な変化を評価するために、混合効果反復測定分析を行った。 デュロキセチンのいずれかの用量で治療された患者の不安症状の減少については、プラセボよりも統計的に有意に大きな差が観察された（p<0.001）。 ベースラインからの平均HAM-Aスコアの差は、プラセボ治療患者よりもデュロキセチンで>4ポイント大きかった。 この研究では、HAM-A変化スコアの分散が報告されていないため、効果サイズは計算できませんでした。 ベースラインからのHAM-Aスコアの50％の減少に基づいて、奏効率は、デュロキセチン60mgで58％、デュロキセチン120mgで56％、プラセボで31％であった（p<0.001）。 寛解は、エンドポイントでHAM-Aスコア≤7を達成すると定義されました。 この基準に基づいて、デュロキセチン60mgの31％、デュロキセチン120mgの38％およびプラセボ治療患者の19％が寛解を達成した。 低用量よりも寛解の点で、デュロキセチンの高用量に対する臨床的利点はないようであった。 統計的に使用された有効性の手段の何れかのための2つのduloxetineの線量間に相違がありませんでした。 すべての二次有効性の変数でduloxetine60および120mgは偽薬より統計的に優秀でした。 Sheehanの不能のスケールのベースラインからの変更に基づいて偽薬と比較される作用のより大きい改善は両方のduloxetineのグループで観察されました（p<0.001）。 このデータは，デュロキセチンがＧＡＤの症状を弱毒化したことを示唆している。

デュロキセチンの同様の二重盲検プラセボ対照試験が、10週間にわたってGADのDSM-IV診断を受けた患者において実施された(Rynn et al2007)。 患者は、米国の27の外来治療センターから募集された。 試験の対象となるには、DSM基準を満たすことに加えて、患者は特定の重症度基準を満たす必要がありました：Clinical Global Impression-Severity Scale（CGI-S）≥4、Hospital Anxiety and Depression Scale（HADS）anxiety subscale≥10、CAS≥9、 30日までのスクリーニングおよびwashout段階の後で患者は1週の単一盲目、偽薬段階に入った。 10週間の急性治療フェーズは、2週間の中止フェーズと一緒に続いた。 一次有効性尺度は、各訪問（第１、第２、第４、第７および第１ ０週）に投与されたＨ Ａ Ｍ−ａ総スコアであった。 二次的な結果は、全体的な症状の重症度とグローバルな機能の改善に焦点を当てました。 適用範囲が広い投薬のスケジュールはduloxetineの120mg/dayの最高が達成できるように、採用されました。 一次有効性変数は、総HAMA-Aスコアにおけるベースラインからエンドポイントへの平均変化であった。 統計的差異は共分散の分析を用いて評価し、経時変化は混合効果反復測定法を用いて評価した。 デュロキセチンで治療された168人の患者とプラセボで治療された159人の患者の合計は、統計分析に含まれていた。 デュロキセチンとプラセボの間の統計的に有意な差は、治療の第2週から明らかであった（p<0.001）。 統計的に有意な差は、デュロキセチン（8.12）およびプラセボ（5.89）治療患者で観察された総HAM-Aスコアの変化についてエンドポイントで明らかであった（p<0.05）。 ＨＡＭ-ａ因子および項目について同様またはそれ以上の差が観察された。 変化スコアの分散が報告されなかったため、この研究の効果サイズを計算することはできませんでした。 以前の研究と比較したHAM-Aスコアの平均変化に基づいて、デュロキセチンの効果はそれほど堅牢ではないようであった。 ベースラインからのHAM-Aスコアの≥50%の減少として定義される応答は、デュロキセチンのための40%および偽薬のための32%でした（p<0.05）。 しかし、寛解のために、エンドポイント≥7のHAM-Aスコアでは、デュロキセチン（28％）とプラセボ（23％）の間に統計的に有意な差はなかった。 エンドポイントでのデュロキセチンの平均最終用量は101.9mg/日であり、大多数の患者（58％）は120mg/日を達成した。 デュロキセチンの用量反応効果を調べるこの研究の機会にもかかわらず、そのような分析は行われなかった。 この研究は、デュロキセチンがGADの短期治療において適度な有効性を有する可能性があることを示唆している。

デュロキセチン60〜120mg/日を、障害のDSM-IV基準を満たす成人患者において、ベンラファキシンXR（75〜225mg/日）およびプラセボと10週間にわたって比較した（Hartford et al2007）。 ほぼ500人の患者をデュロキセチン（n=160）、ベンラファキシンXR（n=164）またはプラセボ（n=161）にランダムに割り当て、有効性は、ベースラインからエンドポイントへのHAM-A 変化の統計的有意性の評価のために、共分散の分析を使用した。 デュロキセチン（p<0.01）およびベンラファキシン（p<0.001）群の両方で、プラセボ治療患者よりも大きな改善が観察された。 デュロキセチン群とベンラファキシン群の間に統計的に有意な差はなかった。 Cohen’s dを使用して、3つの治療群の患者のHAM-Aスコアのベースラインからの報告された平均（および標準偏差）変化に基づいて、この試験の効果を計算した。 プラセボと比較したデュロキセチン60〜120mg/日の場合、コーエンのdは0.30（95％信頼区間0.08〜0.52）であり、ベンラファキシン72〜225mg/日の場合、プラセボと比較したコーエンのdは0.37（95％CI0.15〜0.59）と計算された。 これらの効果の大きさは、ＧＡＤの抗うつ治療のための最近のメタ分析で報告されたものと類似している（Ｈｉｄａｌｇｏ ｅ ｔ ａ ｌ２ ０ ０ ７）。 Duloxetineとvenlafaxine Cohen’s dの比較では、0.07（95％CI-0.15～0.29）であり、2つの薬剤間の有効性に差はないことを示唆しています。 有害事象の治療の中止は、デュロキセチンで大きかった（14。2％）およびベンラファキシン（11.0％）群はプラセボ群（1.9％）よりも群を構成する。 一方、何らかの理由で中止の全体的な割合は、三つのグループで差はなかった。 試験の終わりに2週間にわたる薬物の先細りの後でvenlafaxineによって扱われる患者（26.9%）のためのデュロキセチン（19.4%）または偽薬（15.8%）のためのよりかなりより多くの緊急時の不利なでき事がありました。 DuloxetineはGADの徴候の救助のvenlafaxineと同等であり、両方とも偽薬より大きい救助を提供しました。

デュロキセチンとベンラファキシンのさらなる比較研究は、33の非米国サイトで行われた(Nicolini et al2008)。 診断基準は、HAM-Aスケールを一次有効性尺度として用いた以前の試験で使用されたものと実質的に同じであった。 二次有効性尺度は、HAM-A、Sheehan障害スケール、HADS、CGI-Iおよび患者のグローバル印象改善（PGI-I）スケールの精神的および体性不安因子スコアから評価された。 患者は3日から30日のスクリーニング段階を完了し、次にduloxetine20mgに毎日一度、duloxetine60から毎日一度120mg、venlafaxine75から毎日一度225mgか偽薬無作為に割り当てられました。 より高いduloxetineの線量のグループとvenlafaxineのための線量は10週の処置の期間中の応答に従って滴定されました。 統計的分析は、人口を治療する意図について行われた。 主要な有効性分析は、HAM-a合計スコアのベースラインからの変化であり、治療と調査官を固定効果として共分散分析（ANCOVA）モデルを使用して治療群間で比較し、ベースラインスコアを共変量として比較した。 混合モデル反復測定解析も行った。 LOCFおよび混合モデル分析に基づいて、三つのアクティブな治療群はすべて、HAM-a総スコア（デュロキセチン20mg対プラセボp<0.01）を減少させることに; デュロキセチン60-120mgおよびベンラファキシン対プラセボp<0.001)。 精神的および体性不安因子についても同様の結果が得られた。 効果サイズの計算には、Cohenのdが使用されました。 デュロキセチン20mgとプラセボdの比較では0.34（95％CI0.08–0.61）、デュロキセチン60～120mgとプラセボdの比較では0.42（95％CI0.20–0.62）であった。 両方の効果サイズは、ベンラファキシンとプラセボの比較で計算できるものと同様であった（d=0.44;95%CI0.22–0.66）。 ベンラファキシンとデュロキセチンの間に差はなかった20mg/日(d=0.09;95%CI-0.同様に、デュロキセチン20mgとデュロキセチン60〜120mgは異ならなかった（d=0.07;95％CI-0.20〜0.34）。 この研究は、少なくともvenlafaxineと同じくらい効果的なGADの治療におけるデュロキセチンの有効性の証拠を提供する。

デュロキセチンは、非劣等基準を用いてGADを有する成人患者においてベンラファキシンと比較した(Allgulander et al2008)。 このレポートでは、以前の二つの試験からのデータ（Hartford et al2007を参照; Nicolini et al2008）を組み合わせ、独立した（製薬メーカーの）専門家パネルによって六つの非劣等基準が確立された。 コンセンサス-パネルの非劣等に対する勧告は表2に記載されている。 最初の4つの基準は、最後の2つが考慮される前に満たされる必要がありました。 統計分析では主な結果尺度としてHAM-Aスコアを使用しましたが、非劣等分析では片側97の下限を使用しました。国際調和委員会（ICH1998）によって推奨されているように、試験介入と参照介入との間の差に対する5％信頼区間。 一次分析は、デュロキセチン（n=239）またはベンラファキシンXR（n=262）で治療されたプロトコルごとの患者で行われました。 プロトコールごとのサンプルは、少なくとも4週間の治療を完了し、少なくとも4週間の治療後にベースラインおよびベースライン後のHAM-A評価を有し、分析または結論に影響を及ぼす可能性があると判断されたプロトコール違反を有さなかった患者として定義された。 デュロキセチン60-120mg/日は、ベンラファキシンXRとプラセボの差と比較して、-3.6ポイントのデュロキセチンとプラセボの合計スコアの改善であるHAMの平均差を伴う非劣等性のすべての統計的および臨床的基準を満たした。 二つの薬物-プラセボ平均差を減算すると、0.20HAMのポイント推定値が得られた-デュロキセチンを支持する総スコアポイント。 この点推定値の信頼区間の下限は、プロトコルごとのサンプルで-1.28であり、これは事前に指定された-1.5マージン内にありました。 したがって、非劣等の基準が満たされた。 デュロキセチン、ベンラファキシンXR、およびプラセボの奏効率は、それぞれ56％、58％および40％であった。

高齢患者におけるデュロキセチンの有効性および忍容性を調べるために、四つの臨床試験からのデータのさらなるプール分析を行った（Davidson et al2008）。 データベースから、65歳以上の73人の患者（デュロキセチンにランダムに割り当てられた45人とプラセボに割り当てられた28人）がいた。 これは、治療された総人口の比較的小さな割合（4.9％）を表していました。 プラセボ治療対象と比較して、デュロキセチン治療患者は、HAM-a合計スコア（p<0.05）および精神（p<0）について統計的に有意に大きな改善を示した。05)しかしない体細胞の心配の要因。 総HAM-Aスコアのベースラインからエンドポイントまでの報告された変化スコアに基づいて、Cohen’s dは0.56（95％CI0.04–1.02）として計算され、これは他の抗不安薬（Hidalgo et al2007）について報告された範囲内である。 この患者集団では、副作用の中止率が高かった（デュロキセチンでは22.2％、プラセボでは0％）。 特に、GADが55歳以上の成人で最も一般的な不安障害とされていることを考えると、高齢患者の集団における評価はさらに興味深いものである（Carter et al2001）。

デュロキセチンの有効性と機能的転帰への影響を調べるために、対照試験のプラセボ群の2つのプール分析を実施した。 Hartford et al(2007)研究のvenlafaxine腕に割り当てられた患者は、プールされた分析には含まれていなかった。 プールされた分析は、デュロキセチン60-120mg/日で治療された668人の患者と495人のプラセボで最大10週間治療された患者のデータベースを与えた。 有効性に関して、デュロキセチン治療患者は、プラセボ治療患者よりもベースラインからエンドポイントまで統計的に有意に改善した（HAMA-Aスケールで11.1ポイ 著者らは、このような改善が臨床的に重要であり、不安のベースラインの重症度が約半分低下することを示していると示唆している。 症状の寛解は、デュロキセチンで治療された患者の約三分の一によって達成された。 Ｈａｍ-ａスケールの精神的および体性不安サブスケールの両方が改善された。 このプールされた分析で報告されたデータを使用して、基準HAM-Aスコアならびに治療終点HAM-Aスコアの効果サイズを計算することが可能であった。 ベースラインでは、効果サイズは0.01でした（Cohenのd=0.02）。 グループはよく一致し、有意に異ならなかった。 エンドポイントでは、効果サイズは0.18でした（Cohenのd=0.37）。 Gadにおけるデュロキセチンの効果は、特にGADの治療に使用される抗うつ薬の最近のメタ分析で計算された効果サイズと比較して、プールされた分析に基づ

不安症状の改善に加えて、心理社会的機能の自己報告評価もプール分析で有意に改善された(Endicott et al2007)。 三つの研究のそれぞれにおいて、グローバル機能、仕事/学校生活、社会生活および家庭の責任を含むSheehan Disability Scale（SDS）を測定し、デュロキセチン治療患者の軽度の重症度に低下し、プラセボ治療患者の中等度の重症度に比べて低下した。 デュロキセチン治療患者では、プラセボ治療患者の28％と比較して、47％がSDSグローバルスコア≥5（規範的範囲を示す）を達成した。 デュロキセチン治療患者は、quality of Life Enjoy and Satisfaction Question Short Form（Q-LES-Q-SF）で測定した場合、プラセボ治療患者よりも生活の質が向上したことを報告した（P<0.01;ANOVA）。 これらのデータは、デュロキセチンで治療された患者によって症候性の改善が達成されるだけでなく、これらの改善が社会機能および生活満足度に影