după ce a apărut în mai multe piese de teatru, Tierney s-a mutat în Los Angeles, California în 1987, unde marea ei pauză a fost un rol în filmul Disney realizat pentru TV schimb de studenți. Primul rol principal al lui Tierney într-un film a fost într-un film independent cu buget redus numit Femeile moarte în lenjerie, care a fost filmat în 24 de zile. În ciuda faptului că a primit o lansare pe DVD în 2005, filmul nu a primit încă o lansare teatrală.
Tierney a avut o serie de roluri mici în film și televiziune și un rol principal în 704 Hauser, un spin-off de scurtă durată din 1994 All In the Family, dar a primit mai întâi o expunere națională regulată cu rolul ei principal în sitcom NewsRadio din 1995 până în 1999. În timp ce face parte din distribuția NewsRadio, ea a jucat, de asemenea, în mai multe filme de succes de la sfârșitul anilor 1990 și începutul anilor 2000, cum ar fi Primal Fear, Liar Liar, culori primare, forțele naturii și bine ați venit la Mooseport.
după ce NewsRadio a fost anulat, Tierney a decis să nu joace într-un alt sitcom:
hen NewsRadio a fost anulat, … M-am gândit că probabil nu va mai fi așa ceva pentru mine… Deci, atunci când ER numit … acesta a fost un mod de a rămâne în care ar rămâne interesant pentru mine.
din 1999 până în 2008, Tierney a jucat-o pe asistenta Abigail „Abby” Lockhart pe ER, un personaj care a început ca apariție invitată în noiembrie 1999 și apoi s-a extins în februarie 2000 la un rol regulat cu normă întreagă ca asistent medical la ER și mai târziu după finalizarea școlii medicale, medic. S-a reunit cu co-starul ei NewsRadio Khandi Alexander, care la acea vreme avea și un rol recurent la ER. Într-un an, munca lui Tierney la ER i-a adus o nominalizare la Premiul Emmy, o recunoaștere pe care o atribuie unui arc de poveste „suculent” cu Sally Field ca mama lui Lockhart Maggie Wyczenski, care are tulburare bipolară.
Tierney a confirmat în aprilie 2008 că va părăsi ER la scurt timp după începutul celui de-al cincisprezecelea sezon al emisiunii. În octombrie 2008, ea și-a făcut ultima apariție regulată în serie după aproape 10 sezoane în spectacol. S-a întors pentru a face o apariție cameo într-un episod suplimentar mai târziu în 2009 spre sfârșitul sezonului final.
filmul cu cel mai înalt profil al lui Tierney, în timp ce făcea parte din distribuția ER, a fost filmul din 2002 insomnie, care a fost regizat de Christopher Nolan. În același an, ea a jucat și în Scoția, Pa. unde a interpretat un personaj asemănător Lady Macbeth scris special pentru ea de Billy Morrissette, soțul ei la acea vreme. A fost lăudată de critici pentru performanța ei. De asemenea, a colaborat cu scriitorul NewsRadio Joe Furey pentru o featurette specială „lucrul cu Joe Furey” pentru filmul lui Furey dragoste și sprijin.
în 2004, Tierney a câștigat al doilea sezon turneu de Bravo ‘ s Celebrity Poker Showdown împotriva Lauren Graham, care a avut un rol invitat în al patrulea sezon al NewsRadio. Tierney a revenit pe scenă în mai 2006 într-o apariție opusă Eric McCormack în premiera Off Broadway a unor fete. De asemenea, a apărut în filmele din 2008 Semi-Pro, Baby Mama, the Go-Getter și Finding Amanda. Tierney a jucat, de asemenea, rolul lui Laurel în piesa Off Broadway trei schimbări cu Dylan McDermott în perioada 16 Septembrie-4 octombrie 2008.
Tierney s-a întors la televiziune, interpretând personajul recurent Kelly McPhee în seria FX Rescue Me În 2009 și 2011 în timpul ultimului său sezon. Ea a înlocuit-o pe Joely Richardson ca lider feminin al serialului de televiziune ABC din 2010 întregul adevăr după ce Richardson a plecat pentru a petrece mai mult timp cu familia ei. Rolul lui Tierney în spectacol, o dramă legală produsă de Jerry Bruckheimer, a marcat revenirea ei la televizor după ce s-a recuperat după operațiile de sân și tratamentele pentru cancer. ABC a anulat întregul adevăr după patru episoade din cauza ratingurilor scăzute.
în 2010, Tierney a devenit membru al companiei de teatru experimental din New York, The Wooster Group. A cântat împreună cu Frances McDormand în remontarea Atlanticului de Nord din 2010 a grupului Wooster, în regia lui Elizabeth LeCompte. În perioada 2016-2019, a interpretat-o pe feminista Germaine Greere în afacerea Primăriei, regizată și de LeCompte. Tierney însăși a conceput ideea acestei piese, care recreează o dezbatere răgușită despre eliberarea femeilor pe care Norman Mailer a organizat-o cu feministe proeminente în 1971.
în februarie 2011, Tierney și-a făcut debutul la Teatrul Gate în premiera din Dublin a Yasminei Reza ‘s Zeul carnagiului (traducere de Christopher Hampton) alături de Ardal O’ Hanlon. Tot în 2011, Tierney a apărut într-un episod din Biroul (S8E9: Doamna California) ca soția lui Robert California.
în septembrie 2012, Tierney a început un rol recurent în drama juridică CBS Soția bună, interpretând-o pe Maddie Hayward. În 2013, Tierney s-a alăturat distribuției Showtime ‘ s afacerea, jucând Helen Solloway, pentru care a câștigat Premiul Globul de aur în 2016.
în 2018, Tierney a jucat împreună cu Steve Carell și Timoth Oktime Chalamet în filmul dramatic dark family Beautiful Boy, bazat pe memoriile cu același nume de David Sheff. În 2019, Tierney a apărut în raport ca „un expert intens, condus, oarecum răzbunător în domeniul antiterorismului, hotărât să ajungă în spatele oricărui program care promite să obțină informațiile care vor opri un alt atac.”.
în 2019, Tierney a creat rolul principal al Elizabeth în premiera de pe Coasta De Vest a piesei lui Jen Silverman vrăjitoare la Geffen Playhouse, regizat de Marti Lyons.
în martie 2020, Tierney s-a alăturat distribuției Showtime ‘ s American Rust.
în octombrie 2020, Tierney s-a alăturat distribuției Showtime ‘ s onoarea ta.