Etter å ha deltatt i flere skuespill, flyttet Tierney til Los Angeles, California i 1987 hvor hennes store gjennombrudd var En rolle i Disneys film Student Exchange. Tierney første hovedrolle i en film var i en lavbudsjett uavhengig film kalt Dead Women in Lingerie, som ble skutt i 24 dager. Til tross for å ha mottatt EN DVD-utgivelse i 2005, har filmen ennå ikke mottatt en teatralsk utgivelse.
Tierney hadde en rekke mindre roller i film og fjernsyn og en co-hovedrolle i 704 Hauser, en kortvarig 1994 spin-off Av All in The Family, men fikk først regelmessig nasjonal eksponering med sin ledende rolle i sitcom NewsRadio fra 1995 til 1999. Hun spilte også i flere vellykkede filmer fra slutten av 1990-tallet og tidlig på 2000-tallet, Som Primal Fear, Liar Liar, Primary Colors, Forces Of Nature og Welcome to Mooseport.
Etter At NewsRadio ble kansellert, bestemte Tierney seg for ikke å spille i en annen sitcom:
hen NewsRadio ble kansellert, … Jeg tenkte, det kommer nok ikke til å bli noe som igjen for meg… Så da, NÅR ER kalt … det var en måte å bo i som ville forbli interessant for meg.
Fra 1999 til 2008 spilte Tierney Sykepleier Abigail «Abby» Lockhart på ER, en karakter som begynte som gjesteopptreden i November 1999 og deretter utvidet i februar 2000 til en heltid vanlig rolle som ER sykepleier og senere etter ferdigstillelse av medisinsk skole, en lege. Hun ble gjenforent med sin newsradio co-star Khandi Alexander, som på den tiden også hadde en tilbakevendende rolle PÅ ER. Innen et år, tierney arbeid på ER tjent henne En Emmy award nominasjon, en anerkjennelse hun krediterer til en «saftig» story arc med Sally Field som Lockhart mor Maggie Wyczenski, som har bipolar lidelse.
tierney bekreftet i April 2008 at Hun ville forlate ER kort tid etter begynnelsen av showets femtende sesong. I oktober 2008 gjorde hun sin siste vanlige opptreden på serien etter nesten 10 sesonger på showet. Hun kom tilbake for å gjøre en cameo opptreden i en ekstra episode senere i 2009 mot slutten av den siste sesongen.
Tierney mest profilerte film mens han var en del av ER cast var 2002 filmen Insomnia, som ble regissert Av Christopher Nolan. Samme år spilte hun Også I Scotland, Pa. der hun portretterte En Lady Macbeth-lignende karakter skrevet spesielt for henne Av Billy Morrissette, hennes ektemann på den tiden. Hun ble rost av kritikere for sin prestasjon. Hun har også samarbeidet Med newsradio forfatter Joe Furey for en spesiell» Working with Joe Furey » featurette For Furey film Kjærlighet og Støtte.
I 2004 vant Tierney den andre sesongen av Bravo Celebrity Poker Showdown mot Lauren Graham, som hadde en gjest rolle i Den fjerde sesongen Av NewsRadio. Tierney kom tilbake På scenen I Mai 2006 i en opptreden mot Eric McCormack I Off Broadway premiere Av Some Girl (s). Hun har også dukket opp I 2008 Filmene Semi-Pro, Baby Mama, The Go-Getter og Finding Amanda. Tierney spilte Også Rollen Som Laurel I Off Broadway-stykket Three Changes med Dylan McDermott fra 16. September til 4. oktober 2008.
Tierney returnerte til tv, og spilte Den tilbakevendende karakteren Kelly McPhee på Fx-serien Rescue Me i 2009 og 2011 under sin siste sesong. Hun erstattet Joely Richardson som den kvinnelige hovedrollen I 2010 ABC tv-serien The Whole Truth etter Richardson forlot å tilbringe mer tid med familien sin. Tierney rolle i showet, en juridisk drama produsert Av Jerry Bruckheimer, markerte henne tilbake til tv etter utvinne fra bryst kirurgi og kreft behandlinger. ABC avbrutt Hele Sannheten etter fire episoder på grunn av lave karakterer.
I 2010 ble Tierney medlem Av det new York-baserte eksperimentelle teaterselskapet The Wooster Group. Hun opptrådte sammen Med Frances McDormand i The Wooster Groups remontering Av Nord-Atlanteren i 2010, regissert av Elizabeth LeCompte. Fra 2016-2019 spilte Hun Feministen Germaine Greere i The Town Hall Affair, også regissert av LeCompte. Tierney selv unnfanget ideen til dette stykket, som gjenskaper en hes debatt Om Kvinners Frigjøring Som Norman Mailer organisert med fremtredende feminister i 1971.
i februar 2011 debuterte Tierney på Gate Theatre i Dublin-premieren Av Yasmina Reza ‘S God Of Carnage (Oversatt Av Christopher Hampton) sammen Med Ardal O’ Hanlon. Også I 2011 opptrådte Tierney i en episode AV The Office (S8e9: Mrs. California) som Robert Californias kone.
I September 2012 begynte Tierney en tilbakevendende rolle i cbs ‘ juridiske drama The Good Wife, der Hun spilte Maddie Hayward. I 2013 ble Tierney med i showtimes The Affair, hvor Hun spilte Helen Solloway, som hun vant Golden Globe Award for i 2016.
I 2018 spilte Tierney sammen Med Steve Carell Og Timothé Chalamet i den mørke familiedramafilmen Beautiful Boy, basert På david Sheffs memoarer med samme navn. I 2019, tierney dukket opp i Rapporten som «en intens, drevet, noe hevngjerrig Antiterror ekspert fast bestemt på å komme bak et program som lover å få intel som vil stoppe et annet angrep skjer.».
I 2019 hadde Tierney Hovedrollen Som Elizabeth I premieren På West Coast Av jen Silvermans skuespill Witch at The Geffen Playhouse, regissert av Marti Lyons.
I Mars 2020 ble Tierney med i showtimes American Rust.
i oktober 2020 ble Tierney med i Showtimes Your Honor.