miután több darabban szerepelt, Tierney 1987-ben Los Angelesbe, Kaliforniába költözött, ahol nagy áttörése szerepet játszott a Disney tévének készített filmjében diákcsere. Tierney első főszerepe egy filmben egy alacsony költségvetésű független filmben volt halott nők fehérneműben, amelyet 24 nap alatt forgattak. Annak ellenére, hogy 2005-ben DVD-kiadást kapott, a film még nem kapott színházi kiadást is.
Tierney-nek számos kisebb szerepe volt a filmben és a televízióban, valamint társszerepe volt a 704 Hauser-ben, amely az All In The Family rövid életű 1994-es spin-offja volt, de először 1995-től 1999-ig rendszeresen szerepelt a NewsRadio sitcomban. Az 1990-es évek végén és a 2000-es évek elején számos sikeres filmben szerepelt, mint például a Primal Fear, a Liar Liar, az elsődleges színek, a természet erői és a Welcome to Mooseport.
a NewsRadio lemondása után Tierney úgy döntött, hogy nem játszik egy másik sitcomban:
hen NewsRadio törölték, … Azt hittem, valószínűleg nem lesz valami hasonló számomra… Akkor, amikor hívott a sürgősségin … ez volt a módja annak, hogy maradjon, hogy továbbra is érdekes számomra.
1999-től 2008-ig Tierney játszotta nővér Abigail “Abby” Lockhart tovább ER, egy karakter, amely vendégszereplőként kezdődött 1999 novemberében, majd 2000 februárjában kibővült teljes munkaidős rendszeres szerepre ER nővérként, majd később az orvosi iskola befejezése után orvosként. Újra összeállt vele NewsRadio co-csillag Khandi Alexander, aki abban az időben is volt egy visszatérő szerepet ER. Egy éven belül, Tierney munkája er szerzett neki egy Emmy-díj jelölést, elismerést ő jóváírja a “lédús” történet ív jellemző Sally Field, mint Lockhart anyja Maggie Wyczenski, aki bipoláris zavar.
Tierney 2008 áprilisában megerősítette, hogy nem sokkal a show tizenötödik évadának kezdete után elhagyja az ER-t. 2008 októberében a sorozatban csaknem 10 évad után jelent meg utoljára a sorozatban. Később, 2009-ben, az utolsó szezon vége felé visszatért, hogy egy további epizódban megjelenjen.
Tierney legmagasabb rangú filmje, miközben az ER szereplői voltak, a 2002-es film volt álmatlanság, amelyet Christopher Nolan rendezett. Ugyanebben az évben, Skóciában is szerepelt, Pa. ahol egy Lady Macbeth-szerű karaktert ábrázolt, amelyet kifejezetten neki írt Billy Morrissette, annak idején a férje. A kritikusok dicsérték teljesítményét. Ő is együttműködött Newsradio író Joe Furey egy speciális “Working with Joe Furey” featurette Furey filmje Love and Support.
2004-ben Tierney megnyerte a Bravo ‘ s Celebrity Poker Showdown második évadbeli tornáját Lauren Graham ellen, aki vendégszerepet játszott a NewsRadio negyedik évadában. Tierney 2006 májusában tért vissza a színpadra, szemben fellépve Eric McCormack ban, – ben Off Broadway premierje néhány lány(ok). Szerepelt a 2008-as Semi-Pro, Baby Mama, the Go-Getter és finding Amanda című filmekben is. Tierney is szerepet játszott Laurel az Off Broadway játszani három változás Dylan McDermott szeptember 16-október 4, 2008.
Tierney visszatért a televízióba, és a visszatérő karaktert, Kelly McPhee-t játszotta a Rescue Me FX sorozatban 2009-ben és 2011-ben az utolsó évadban. Joely Richardsont váltotta a 2010-es női főszereplőként ABC televíziós sorozat az egész igazság miután Richardson távozott, hogy több időt töltsön a családjával. Tierney szerepe a Jerry Bruckheimer által készített jogi drámában jelezte, hogy visszatér a televízióba, miután felépült a mellműtétből és a rákkezelésekből. Az ABC négy epizód után törölte a teljes igazságot az alacsony értékelések miatt.
2010-ben Tierney a New York-i székhelyű kísérleti színházi társulat tagja lett a Wooster Group. Együtt lépett fel Frances McDormand ban ben a Wooster Group 2010-es Újrarendezése Észak-Atlanti, rendezte Elizabeth LeCompte. 2016-2019 között a feministát játszotta Germaine Greere ban ben a Városháza ügye, szintén LeCompte rendezte. Tierney maga fogalmazta meg ennek a darabnak az ötletét, amely egy heves vitát hoz létre a nők felszabadításáról, amelyet Norman Mailer prominens feministákkal szervezett 1971-ben.
2011 februárjában Tierney debütált a kapu Színház Dublini premierjén Yasmina Reza ‘s vérontás Istene (fordította Christopher Hampton) mellett Ardal O’ Hanlon. Szintén 2011-ben Tierney megjelent a Az iroda (S8E9: Mrs.California) mint Robert California felesége.
2012 szeptemberében Tierney visszatérő szerepet kezdett a CBS jogi drámájában a jó feleség, játszik Maddie Hayward. 2013-ban Tierney csatlakozott a Showtime szereplőihez az ügy, Helen Solloway-t alakítva, amiért 2016-ban elnyerte a Golden Globe-díjat.
2018-ban Tierney együtt játszott Steve Carell-lel és Timoth Annitime Chalamet-tel a gyönyörű fiú című sötét családi drámában, David Sheff azonos nevű emlékirata alapján. 2019-ben Tierney úgy jelent meg a jelentésben, mint “intenzív, hajtott, kissé bosszúálló terrorizmusellenes szakértő, aki elhatározta, hogy minden olyan program mögé áll, amely azt ígéri, hogy megszerzi az információt, amely megakadályozza az újabb támadást.”.
2019-ben Tierney kapta Elizabeth főszerepét a Nyugati Parti premierjén Jen Silvermanjátéka boszorkány a Geffen játszóházban, rendezte Marti Lyons.
2020 márciusában Tierney csatlakozott a Showtime ‘ s amerikai rozsda.
2020 októberében Tierney csatlakozott a Showtime ‘ s a becsületed.