Abstrakt

Perikentrisk inversjon i kromosom 1 ble antatt å forårsake mannlig infertilitet gjennom spermatogen svekkelse, uavhengig av brytpunktposisjonen. Bærere av perikentrisk inversjon i kromosom 1 er imidlertid rapportert med normal fertilitet og familiær overføring. Her rapporterer vi to tilfeller av perikentrisk inversjon i kromosom 1. Ett tilfelle ble oppdaget i utero via amniocentese, og det andre tilfellet ble oppdaget etter at kona til transportøren opplevde to spontane aborter innen 5 års ekteskap. Her undersøkes effekten av brytpunktposisjonen til inversjonen i kromosom 1 på mannlig infertilitet og sammenlignes med de publiserte tilfellene. Forbindelsen mellom brytepunktet av perikentrisk inversjon i kromosom 1 og spermatogenese diskuteres også. Samlet sett tyder resultatene på at brytepunktet fortjener oppmerksomhet fra leger i genetisk rådgivning, da inversjonsbærere kan produsere avkom.

1 Introduksjon

en mannlig infertilitetsfaktor diagnostiseres hos 50% av infertile par og påvirker omtrent 4% av menn over hele verden . Strukturelle kromosomale abnormiteter spiller en viktig rolle i å forstyrre mannlig infertilitet, noe som resulterer i infertilitet, spontan abort eller fødsel av et misdannet barn . Perikentriske inversjoner er strukturelle kromosomavvik forårsaket av 180° rotasjon av kromatin-segmentet mellom disse bruddene, som skyldes to brudd på begge sider av sentromeren . De fleste individer med inversjon har en normal fenotype og et normalt fertilitetspotensial. Omtrent 12% av pericentriske inversjoner forårsaker infertilitet hos menn . Reproduksjonsrisiko forventes i noen tilfeller på grunn av produksjon av kromosomalt ubalanserte gameter etter unormale meiotiske hendelser . Ulike inversjonskromosomer eller ulike brytningspunkter kan føre til ulike kliniske utfall. Derfor er genetisk rådgivning av mannlige bærere av perikentrisk inversjon i kromosom 1 fortsatt en utfordring.

Studier har vist at perikentrisk inversjon i kromosom 1 er assosiert med azoospermi . Det ble tidligere vurdert å forårsake mannlig infertilitet gjennom spermatogen svekkelse, uavhengig av brytpunktposisjonering . Med utviklingen av genomsekvenseringsteknologi har noen gener relatert til spermatogenese blitt funnet på bestemte steder på kromosom 1. Bache et al. rapportert at kromosom 1 kunne havne et domene hvis integritet er svært viktig for spermatogenese. Det har imidlertid også blitt rapportert at bærere av perikentrisk inversjon i kromosom 1 har normal fruktbarhet og familiær overføring. Noen ganger kan diagnosen av tilstanden gjøres selv før fødselen . Forholdet mellom det spesifikke inversjon/brytepunktet i kromosom 1 og det kliniske utfallet krever ytterligere avklaring.

denne studien rapporterer om to mannlige tilfeller av perikentrisk inversjon i kromosom 1 og diskuterer sammenhengen mellom brytepunktet av perikentrisk inversjon i kromosom 1 og mannlig infertilitet.

2 Kasusrapport

fagene i denne studien var to mannlige bærere av perikentrisk inversjon i kromosom 1. Etisk godkjenning for denne studien ble hentet Fra Etikkutvalget Ved Det Andre Sykehuset I Jilin University. Pasientene har gitt informert samtykke til publisering av disse to tilfellene.

det første tilfellet er en 28 år gammel mann. Han gjennomgikk cytogenetisk deteksjon fordi føtale kromosomale abnormiteter ble funnet under prenatal diagnose av hans avkom under hans kones andre trimester. Karyotypen til fosterkromosomet var 46, XY, inv (1) (p13q21). Den mannlige bæreren hadde normalt utseende og intelligens. Resultatet av G-banding karyotype analyse var 46,XY,inv (1) (p13q21) (Figur 1a). Kromosompreparater og karyotypeanalyse etter G-banding av metafasekromosomer ble utført i henhold til våre tidligere rapporterte metoder . Kona til transportøren gjennomgikk en komplett gynekologisk opparbeidelse, uten avvik oppdaget og ingen historie med spontan abort.

Figur 1

Unormale karyotyper som har perikentrisk inversjon i kromosom 1. (A) Karyotype av det første tilfellet og (b) karyotype av det andre tilfellet.

det andre tilfellet er en 31 år gammel mann med normal fenotype og intelligens. Han dro Til Andrologi Poliklinikk Fordi hans kone opplevde to spontane aborter innen 5 års ekteskap. Fysisk undersøkelse viste tilstedeværelsen av normale testikler med intakte vas deferens og normale eksterne mannlige kjønnsorganer. Sædanalyse viste at sædparametere var innenfor det normale referanseområdet. Resultatet av karyotypeanalysen var 46,XY,inv (1) (p13q42) (Figur 1b). Kona til transportøren gjennomgikk en komplett gynekologisk opparbeiding og ingen avvik ble oppdaget.

et søk etter rapporter om pericentrisk inversjon i kromosom 1 hos infertile menn ble utført Ved Bruk Av PubMed. Søkeordene som ble brukt var » kromosom 1 / perikentrisk inversjon / mannlig infertilitet.»Kasusrapportene om pericentrisk inversjon i kromosom 1 ble samlet og klassifisert. Disse inkluderte tilfeller av perikentrisk inversjon i kromosom 1 hos menn av reproduktiv alder og ekskluderte kromosomabnormalitet ved leukemi og andre komplekse strukturelle endringer i kromosom. Totalt 37 perikentrisk inversjon i kromosom 1 tilfeller ble funnet. Karyotype og kliniske funn fra litteraturanalysen er vist I Tabell 1. Disse resultatene viser at 70,3% (26/37) av tilfellene med spermatogen lidelse.

3 Diskusjon

Kromosomale abnormiteter er en av de viktigste genetiske faktorene i mannlig infertilitet. Pericentric og paracentric inversjoner er funnet i 0,16% av menn med infertilitet . Perikentriske inversjoner har et kromosom som er reversert i orientering i forhold til en normal karyotype, og det roterende segmentet inneholder sentromeren. Generelt har menn som bærer disse inversjonene en normal fenotype, men viser ofte infertilitet, tilbakevendende graviditetstap eller økt risiko for at avkom har en medfødt anomali . Mer oppmerksomhet har blitt betalt til perikentrisk inversjon i kromosom 1, fordi forstyrrelsen av spermatogenese fører til mannlig infertilitet uavhengig av brytpunktposisjonering . Selv om Flere teknologier, inkludert Southern blot, fluorescerende in situ hybridisering og invers PCR, er tilgjengelige for å oppdage bestemte målsegmenter på kromosom, er karyotypeanalyse fortsatt en kraftig og billig teknologi for klinisk praksis. I denne studien rapporterer vi to mannlige tilfeller av perikentrisk inversjon i kromosom 1. I ett tilfelle var unnfangelsen normal, og i det andre tilfellet opplevde transportørens kone flere spontane aborter.

i det første tilfellet var karyotypen til den mannlige bæreren 46,XY,inv (1) (p13q21). Kromosom inv (1) (p13q21) av fosteret ble overført fra bæreren. Kromosom inv (1) (p13q21) regnes som en form for polymorfisme i Henhold Til Det Internasjonale Systemet For Human Cytogenetisk Nomenklatur . Kromosomale polymorfismer syntes ikke å ha noen funksjonell eller fenotypisk effekt og anses for tiden som en variant av en normal karyotype . Imidlertid er det nøyaktige forholdet mellom kromosomale polymorfier og reproduktive lidelser fortsatt kontroversielt. Polymorfe varianter på kromosomer har ofte blitt rapportert i infertilitet og tilbakevendende aborter og kan spille en betydelig rolle i infertilitet . Heterochromatin polymorfisme er hyppigere hos infertile menn og bør betales mer oppmerksomhet . Polymorfe varianter på kromosomer kan øke aneuploidier i mannlige gameter og embryoer . Karyotype og kliniske funn av perikentrisk inversjon hos kromosom 1-bærere rapportert i tidligere litteratur er vist I Tabell 1. Rapporten fra en mannlig bærer med karyotype inv (1) (p13q21) og alvorlig oligozoospermi er vist I Tabell 1 . Denne saken har lignende brytningspunkter som i det første tilfellet av denne studien, men fenotypen er forskjellig. Dette antyder at rollen av polymorfe varianter med inv (1) (p13q21) i mannlig infertilitet trenger videre studier.

for det andre tilfellet var karyotypen til den mannlige bæreren 46,XY,inv(1)(p13q42), og hans kone opplevde to spontane aborter innen 5 års ekteskap. Spontan abort er mulig fordi spermatozoa med ubalanserte kromosomer, produsert i meiose, førte til kromosom ubalanse i embryoet og gjentatt abort. Dessverre ble villusceller av placenta eller føtalvev av bæreren ikke genetisk testet, så en diagnose av ubalansert kromosom kan ikke fastslås. De to vanligste typene infertilitet hos mannlige pasienter er pregestational infertilitet (viser unormale sædparametere og deres partnere er ikke i stand til å bli gravid) og svangerskapsfruktbarhet (partnere er i stand til å bli gravid, men har miscarriages) . Det andre tilfellet av denne studien presenterte med svangerskapsfruktbarhet. Imidlertid viste mange menn pregestasjonell infertilitet (Tabell 1), og 70,3% av disse tilfellene viste spermatogen lidelse på grunn av kromosom inv(1) abnormiteter. Det er rapportert at det ikke er noen signifikant sammenheng mellom de spesifikke kromosomale bruddpunktene i kromosom 1 og graden av spermatogen svikt . Nyere litteratur indikerer imidlertid at karyotypisk abnormitet inv (1) ikke alltid forårsaker infertilitet. Flere mannlige bærere av perikentriske inversjoner i kromosom 1 ble påvist ved amniocentese (som i andre tilfelle av denne studien) eller overført gjennom flere familiære generasjoner .

Tabell 1 viser at hvert bruddpunkt av inv(1) kan være relatert til svangerskaps-eller svangerskapsfruktbarhet, og de fleste mannlige bærere viste spermatogene lidelser. Den nøyaktige mekanismen for påvirkning av perikentrisk inversjon på spermatogenese forblir uklar. En hypotese er at inversjoner forstyrrer kromosomparing, synapsis og rekombinasjon under meiose . Noen forskere rapporterte imidlertid at spermatogen svikt kanskje ikke er relatert til omarrangering av autosom eller XY-par inverterte bærere . Den andre hypotesen er at inversjoner forårsaker DNA-fragmentering i humane spermatozoer og aktivering av apoptose . En alternativ hypotese er relatert til forstyrrelsen av spesifikk genfunksjon ved brytepunktet . Ved omim-søk fant vi 339 gener uttrykt i testis. Funksjonen av disse genene i testis er ikke klar. Det er seks gener relatert til menneskelig mannlig infertilitet rapportert i litteraturen. Tektin 2 (TEKT2) ligger på kromosom 1p34. 3, og det uttrykkes i testis. Tapet AV TEKT2 resulterer i nedsatt sædmotilitet . Spermatogen svikt 21 (SPGF21) genet er kartlagt på kromosom 1 på 1p22. 1, og dens mutasjon fører til acephalic spermatozoa . Celledeling syklus 14a (CDC14A) genet ligger på kromosom 1p21.2, og dens mutasjon resulterer i høy andel av immotil sperm med unormal morfologi . Sperm mitokondrier-assosiert cystein-rik protein (SMCP) og ornithin decarboxylase antizyme 3 (OAZ3) gener er kartlagt på kromosom 1 på 1q21.3. Den førstnevnte er viktig for vedlikehold og stabilisering av halvmånestrukturen av sædmitokondriene . Sistnevnte begynner å uttrykke seg i tidlig stadium av spermatogenese og stopper i sen spermatid-fase . CATSPERE (kationkanal, spermassosiert, hjelpeenhet epsilongen, lokalisert på kromosom 1q44) er involvert i hyperaktivert motilitet av spermatozoa og mannlig fruktbarhet . Disse genene kan være kandidatgener for infertilitet hos mannlige bærere av kromosom inv(1).

Interessant er en annen bekymring at infertile menn med inversjonskromosomer arvet fra sine mødre utviser azoospermi, men bærerens mor har ingen indikasjon på subfertilitet . Dermed ser disse inversjonene ut til å kompromittere mannlig, men ikke kvinnelig fruktbarhet, og mekanismen som ligger til grunn for denne forskjellen fortjener videre studier. Den hyppigste omleggingen blant de infertile mennene var inv (1), og blant disse var perikentriske inversjoner de hyppigste . For å utforske sine mønstre av genotype-fenotype korrelasjon, er det nødvendig å nøyaktig registrere seminal, endokrine og histologiske parametere.

4 Konklusjon

som konklusjon rapporterte denne studien to mannlige bærere med perikentrisk inversjon i kromosom 1. Disse inversjonsbærerne har mulighet til å produsere sunne avkom. Brytepunktet bør vurderes av leger i genetisk rådgivning. Forholdet mellom brytepunktet i kromosom 1 og mannlig infertilitet fortjener videre studier.

Ilacqua A, Izzo G, Emerenziani GP, Et al. Livsstil og fruktbarhet: påvirkning av stress og livskvalitet på mannlig fruktbarhet. Reprod Biol Endocrinol. 2018;16:115. Søk I Google Scholar

Barcelonasó M, Mata A, Bassas L, Et al. Eksosomale mikrorna i sædplasma er markører for azoospermi og kan forutsi tilstedeværelse av sæd i testikkelvev. Hum Reprod. 2018;33:1087–98. Søk I Google Scholar

Zhang H, Wang R, Yu Y, et al. Ikke-Robertsonske translokasjoner som involverer kromosomer 13, 14 eller 15 i mannlig infertilitet: 28 tilfeller og en gjennomgang av litteraturen. Medisin. 2019; 98: e14730. Søk I Google Scholar

Balasar Ö, Zamani AG, Balasar M, et al. Mannlig infertilitet assosiert med de novo perikentrisk inversjon av kromosom 1. Turk J Urol. 2017;43:560–2. Søk I Google Scholar

Guttenbach M, Engel W, Schmid M. Analyse av strukturelle og numeriske kromosomavvik i sæd av normale menn og bærere av konstitusjonelle kromosomavvik. Anmeldelse. Hum Genet. 1997;100:1–21. Søk I Google Scholar

Meschede D, Froster UG, Bergmann M, et al. Familiær pericentrisk inversjon av kromosom 1 (p34q23) og mannlig infertilitet med fasespesifikk spermatogen arrest. J Med Genet. 1994;31:573–5. Søk I Google Scholar

Tó A, Gaá M, Sá g, et al. Perikentrisk inversjon av kromosom 1 i en azoospermisk mann. J Med Genet. 1982;19:303–5. Søk I Google Scholar

Chandley AC, McBeath S, Speed RM, et al. Perikentrisk inversjon i humant kromosom 1 og risiko for mannlig sterilitet. J Med Genet. 1987;24:325–34. Søk I Google Scholar

Bache I, Assche EV, Cingoz S, et al. Et overskudd av kromosom 1 brytepunkter i mannlig infertilitet. Eur J Hum Genet. 2004;12:993–1000. Søk I Google Scholar

Honeywell C, Argiropoulos B, Douglas S, Et al. Tilsynelatende overføring forvrengning av en pericentric kromosom en inversjon i en stor multi-generasjon stamtavle. Er J Med Genet A. 2012; 158: 1262-8. Søk I Google Scholar

Uehara S, Takabayashi T, Takeyama Y, et al. Familiær perikentrisk inversjon oppdaget forresten ved prenatal diagnose. Jpn J Hum Genet. 1995;40:259–63. Søk I Google Scholar

Zhang M, Fan HT, Zheng HS, et al. Kliniske egenskaper hos menn med ikke-mosaikk Klinefelter syndrom i nordøst-Kina: implikasjoner for genetisk rådgivning. Genet Mol Res. 2015; 14: 10897-904. Søk I Google Scholar

Perrin A, Nguyen MH, Bujan L, et al. DNA-fragmentering er høyere i spermatozoa med kromosomalt ubalansert innhold hos menn med strukturell kromosomal omlegging. Andrologi. 2013;1:632–8. Søk I Google Scholar

Batanian J, Hulten MA. Elektronmikroskopiske undersøkelser av synaptonemale komplekser i en infertil human mannlig bærer av en perikentrisk inversjon inv (1) (p32q42). Regelmessig sløyfedannelse, men defekte synapser inkludert en mulig interchromosomal effekt. Hum Genet. 1987;76:81–9. Søk I Google Scholar

SHAFFER LG, McGowan-Jordan J, Schmid M. ISCN 2013: et internasjonalt system for human cytogenetisk nomenklatur. Basel, Sveits: Karger AG; 2013. Søk I Google Scholar

Madon PF, Athalye AS, Parikh FR. Polymorfe varianter på kromosomer spiller sannsynligvis en viktig rolle i infertilitet. Reprod Biomed Online. 2005;11:726–32. Søk I Google Scholar

Yakin K, Balaban B, Urman B. Er det en mulig sammenheng mellom kromosomale varianter og spermatogenese? Int J Urol. 2005;12:984–9. Søk I Google Scholar

Morales R, Lledó B, Ortiz JA, et al. Kromosomale polymorfe varianter øker aneuploidier i mannlige gameter og embryoer. Syst Biol Reprod Med. 2016;62:317–24. Søk I Google Scholar

Dul EC, van Echten-Arends J, Groen H, Et al. Kromosomale abnormiteter hos azoospermiske og ikke-azoospermiske infertile menn: tall som trengs for å bli screenet for å forhindre uønskede graviditetsutfall. Hum Reprod. 2012;27:2850–6. Søk I Google Scholar

Li D, Zhang H, Wang R, et al. Kromosomale abnormiteter hos menn med pregestational og gestational infertilitet i nordøst-Kina. J Hjelpe Reprod Genet. 2012;29:829–36. Søk I Google Scholar

Daniel A, Hook EB, Wulf G. Risiko for ubalansert avkom ved amniocentese til bærere av kromosomomarrangementer: data Fra Amerikanske og Kanadiske laboratorier. Am J Med Genet. 1989;33:14–53. Søk I Google Scholar

Gabriel-Robez O, Ratomponirina C, Rumpler Y, et al. Synapsis og synaptisk justering i en infertil human mannlig heterozygot for en perikentrisk inversjon i kromosom 1. Hum Genet. 1986;72:148–52. Søk I Google Scholar

Wolkowicz MJ, Naaby-Hansen S, Gamble AR, et al. Tektin B1 demonstrerer flagellær lokalisering i menneskelig sæd. Biol Reprod. 2002;66:241–50. Søk I Google Scholar

Li L, Sha Y, Wang X, et al. Hele eksomsekvensering identifiserte en homozygot BRDT-mutasjon hos en pasient med acephalic spermatozoa. Oncotarget. 2017;8:19914–22. Søk I Google Scholar

Imtiaz A, Belyantseva IA, Beirl AJ, et al. CDC14A fosfatase er viktig for hørsel og mannlig fertilitet hos mus og mennesker. Hum Mol Genet. 2018;27:780–98. Søk I Google Scholar

Nayernia K, Adham IM, Burkhardt-Gö E, et al. Asthenozoospermi hos mus med målrettet sletting av sperm mitokondrion-assosiert cystein-rik protein (Smcp) genet. Mol Celle Biol. 2002;22:3046–52. Søk I Google Scholar

Ivanov IP, Rohrwasser A, Terreros DA, et al. Oppdagelse av en spermatogenese stadium-spesifikk ornitindekarboksylase antizyme: antizyme 3. Proc Natl Acad Sci usa. 2000;97:4808–13. Søk I Google Scholar

Chung JJ, Miki K, Kim D, et al. CatSperz regulerer den strukturelle kontinuiteten i sæd Ca2 + signaleringsdomener og er nødvendig for normal fruktbarhet. Elife. 2017; 6: e23082. Søk I Google Scholar

Luo Y, Xu C, Sun Y, et al. Ulike segregeringsmønstre i fem bærere på grunn av en perikentrisk inversjon av kromosom 1. Syst Biol Reprod Med. 2014;60:367–72. Søk I Google Scholar

Morel F, Laudier B, Gué F, et al. Meiotisk segregeringsanalyse i spermatozoa av perikentriske inversjonsbærere ved bruk av fluorescens in situ hybridisering. Hum Reprod. 2007;22:136–41. Søk I Google Scholar

Johnson DD, Dobyns WB, Gordon H, Et al. Familiær pericentrisk og paracentrisk inversjon av kromosom 1. Hum Genet. 1988;79:315–20. Søk I Google Scholar

Zhang M, Fan HT, Zhang QS, et al. Genetisk screening og evaluering for kromosomale abnormiteter hos infertile menn I Jilin-Provinsen, Kina. Genet Mol Res. 2015;14:16178–84. Søk I Google Scholar

Fryns JP, Van Buggenhout G. Strukturelle kromosom rearrangements i par med tilbakevendende foster svinn. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1998;81:171–6. Søk I Google Scholar

Antonelli A, Gandini L, Petrinelli P, et al. Kromosomale endringer og mannlig infertilitet. J Endocrinol Invest. 2000;23:677–83. Søk I Google Scholar

Guichaoua MR, Delafontaine D, Taurelle R, et al. Loop dannelse og synaptisk justering i en human mannlig heterozygot for to pericentric inversjoner. Kromosom. 1986;93:313–20. Søk I Google Scholar

Martin RH, Chernos JE, Lowry RB, et al. Analyse av sperm kromosom utfyller fra en mann heterozygot for en pericentric inversjon av kromosom 1. Hum Genet. 1994;93:135–8. Søk I Google Scholar

Mierla D, Jardan D, Stoian V. Kromosomal abnormitet hos menn med nedsatt spermatogenese. Int J Fertil Steril. 2014;8:35–42. Søk I Google Scholar

Unge D, Klepacka D, McGarvey M, et al. Infertilitetspasienter med kromosominversjoner er ikke utsatt for en interkromosomal effekt. J Hjelpe Reprod Genet. 2019;36:509–16. Søk I Google Scholar

Kirkpatrick G, Chow V, Ma S. Meiotisk rekombinasjon, synapsis, meiotisk inaktivering og sædaneuploidi i en kromosom 1 inversjonsbærer. Reprod Biomed Online. 2012;24:91–100. Søk I Google Scholar

Sachs ES, Jahoda MG, Van Hemel JO, Et al. Kromosomstudier av 500 par med to eller flere aborter. Obstet Gynecol. 1985;65:375–8. Søk I Google Scholar

Gada Saxena S, Desai K, Shewale L, et al. Kromosomavvik i 2000 par Av Indisk etnisitet med reproduktiv svikt. Reprod Biomed Online. 2012;25:209–18. Søk I Google Scholar

Giraldo A, Silva E, Mart@nez I, et al. Perikentrisk inversjon av kromosom 1 i tre sterile brødre. Hum Genet. 1981;58:226–7. Søk I Google Scholar