Blodhjernebarriere Og Cerebral Metabolisme (Seksjon 4, Kapittel 11) Neuroscience Online: En Elektronisk Lærebok For Nevrovitenskap / Institutt For Nevrobiologi og Anatomi-University Of Texas Medical School At Houston

11.1 Blod-hjernebarrieren Opprettholder Konstansen I Hjernens Indre Miljø

BLOD-hjernebarrieren (BBB) beskytter nevrale vev fra variasjoner i blodsammensetning og toksiner. Andre steder i kroppen gjennomgår ekstracellulære konsentrasjoner av hormoner, aminosyrer og kalium hyppige svingninger, spesielt etter måltider, trening eller stressende tider. Siden mange av disse molekylene regulerer neuronal excitabilitet, kan en lignende forandring i sammensetningen av interstitial væske i CNS føre til ukontrollert hjerneaktivitet. Endotelceller som danner blod-hjernebarrieren er høyt spesialiserte for å tillate presis kontroll over stoffene som kommer inn i eller forlater hjernen.

Oppdagelse av blod-hjernebarriere. Oppdagelsen av BBB dateres tilbake mer enn 100 år da Paul Ehrlich på 1880-tallet observerte at intravenøs administrering av visse fargestoffer (f. eks. Han konkluderte med at fargestoffer hadde en lavere affinitet for binding til nervesystemet i forhold til andre vev. I 1913 viste Edwin Goldman, en assosiert Med Ehrlich, de samme fargene, når de ble injisert direkte i cerebrospinalvæsken (CSF), lett farget nervesvev, men ikke andre vev. Begrepet» blod-hjernebarriere » ble imidlertid laget Av Lewandowsky i 1898, etter at Han og hans kolleger hadde utført eksperimenter for å demonstrere at nevrotoksiske midler bare påvirket hjernefunksjonen når de ble injisert direkte i hjernen, men ikke når de ble injisert i det vaskulære systemet. Det tok ytterligere 70 år før Reese og kolleger lokaliserte barrieren til kapillære endotelceller i hjernen ved elektronmikroskopiske studier.

Endotelceller i hjernekapillærene er STEDET FOR BBB. BBB hos voksne består av et komplekst cellulært system av en høyt spesialisert basalmembran, et stort antall pericytter innebygd i basalmembranen og astrocytiske endeføtter. Mens endotelceller danner barrieren riktig, synes samspillet med tilstøtende celler å være nødvendig for utviklingen av barrieren. Hjerneendotelceller skiller seg fra endotelceller fra andre organer på to viktige måter. For det første er kontinuerlige tette veikryss tilstede mellom hjerneendotelceller. Disse tette kryssene forhindrer paracellulær bevegelse av molekyler. For det andre er det ingen påvisbare transendoteliale veier som intracellulære vesikler. Disse egenskapene til hjerneendotelceller gir en barriere mellom blodet og hjernen. Noen av de viktigste prosessene er avbildet I Figur 11.1.

1. de kontinuerlige tette kryssene som går med endotelceller i hjernekapillærene begrenser diffusjonen av molekyler over BBB.
2. kjelleren (basal) membranen gir strukturell støtte for kapillær og spesifikke proteiner tilstede i basalmembranen har blitt foreslått å være involvert i utviklingen AV BBB.
3. Astrocytiske fotprosesser frigjør spesifikke faktorer og er nødvendige for utviklingen AV BBB. Astrocytiske fotprosesser inneholder vannkanaler (aquaporin-4) som tillater vannopptak og bidrar til hjernehevelse.
4. Transportbærere for glukose og essensielle aminosyrer letter bevegelsen av disse oppløsningene i hjernen. Siden hjerneceller ikke kan syntetisere disse essensielle aminosyrene, blir det tatt opp fra blodet.
5. Sekundære transportsystemer ser ut til å forårsake utstrømning av små molekyler og ikke-essensielle aminosyrer fra hjernen til blodet.
6. Natriumiontransportører på luminalmembranen Og Na,K-ATPase på anti-luminalmembranen står for bevegelse av natrium fra blodet til hjernen. Det store antallet mitokondrier som er tilstede i hjernens endotelceller, gir energi til Funksjonen Til Denne Na, K-ATPase.
7. den «enzymatiske blod-hjerne-barrieren»: Metabolske prosesser i hjernekapillære endotelceller er viktige for blod-hjernefunksjon og kontrollerer innføringen av nevrotransmittere i hjernen.

11.2 Molekylære Komponenter Av Tette Veikryss

de tette kryssene mellom endotelceller er ansvarlige for barrierefunksjonen. Occludin var det første integrerte membranproteinet som ble funnet å være utelukkende lokalisert i de stramme kryssene. Imidlertid utvikler mus som bærer nullmutasjonen i occludin-genet morfologisk normale tette veikryss, noe som indikerer at okkludering ikke er avgjørende for riktig tett kryssdannelse. I motsetning til okkludering har claudiner vist seg å være nødvendig for dannelsen av tette veikryss. De integrerte membranproteinene i tette veikryss er koblet til cytoskelettet via soneokkludering-1 (ZO-1), ZO-2 OG ZO-3. I tillegg er ikke-occludin adherens veikryss funnet blandet med tette veikryss. I adherens-veikryss finnes endotelspesifikke, integrerte membranproteiner VE-cadheriner. Videre er en familie av proteiner kalt junctional adhesjonsmolekyler (JAM), og nylig oppdagede endotelcelle-selektive adhesjonsmolekyler (ESAM), lokalisert I BBBS tette veikryss. DERES presise funksjon I BBB integritet gjenstår å bli bestemt.

Alle områder av hjernen har ikke blod-hjernebarriere. Strukturene som ligger på strategiske posisjoner i midtlinjen av ventrikulære systemet og mangler BBB er kollektivt referert til som circumventricular organer (CVOs). I disse ikke-barriereområdene er de tette kryssene mellom endotelceller diskontinuerlige og tillater dermed innføring av molekyler. Mange av disse områdene deltar i hormonell kontroll.

Områder av hjernen uten blod-hjernebarriere:

• Hypofyse
• Median eminense
• område postrema
• Preoptisk fordypning
• Paraphysis
• Pinealkjertelen
• endotel av choroid plexus

Stoffer Med Høy Lipidoppløselighet Kan Bevege Seg OVER BBB Ved Enkel Diffusjon. Diffusjon er den viktigste inngangsmekanismen for de fleste psykoaktive stoffer. Figur 11.2 viser at inntakshastigheten for forbindelser som diffunderer inn i hjernen, avhenger av deres lipidoppløselighet. Lipidoppløseligheten er estimert med olje / vann partisjonskoeffisient.

Figur 11.5 a viser hvordan olje / vann-partisjonskoeffisienten beregnes. Figur 11.5b viser forholdet mellom olje / vann partisjon koeffisient og hjernen penetrasjon av utvalgte molekyler.

Vann. Vann kommer lett inn i hjernen. Som en konsekvens av sin høye permeabilitet, beveger vann seg fritt inn og ut av hjernen som osmolaritet av plasma endringer. Dette fenomenet er klinisk nyttig, siden intravenøs administrering av dårlig permeable forbindelser som mannitol vil osmotisk dehydrere hjernen og redusere intrakranielt trykk. Denne metoden brukes noen ganger i pasienter med hodetrauma for å redusere intrakranielt trykk.

Gasser. Gasser SOM CO2, O2 og flyktige anestetika diffunderer raskt inn i hjernen. Som en konsekvens er hastigheten der konsentrasjonen i hjernen kommer i likevekt med plasma, begrenset primært av cerebral blodstrøm.

11.3 Transport Av Glukose og Aminosyrer

Bærermediert transport gjør det mulig for molekyler med lav lipidoppløselighet å krysse blod-hjernebarrieren. Glukose fra blod kommer inn i hjernen ved hjelp av et transportprotein. Glukose er det primære energisubstratet i hjernen. Glukosetransportprotein (GLUT-1) er svært beriket i hjernekapillære endotelceller. Disse transportørene bærer glukosemolekyler gjennom blodhjernebarrieren. Selv om det er sjeldent, kan pasienter med Glut-1-mangel (forårsaket av genetiske mutasjoner) ha alvorlige lærevansker. Lavt glukose sukker nivåer i cerebrospinal, men ikke i blodet, vil identifisere tilstanden.

de essensielle aminosyrene kan ikke syntetiseres av hjernen og må derfor tilføres fra proteinbrudd og diett. Fenylalanin, leucin, tyrosin, isoleucin, valin, tryptofan, metionin og histidin, som er essensielle aminosyrer, og også forløperen til dopamin, L-DOPA, går inn i hjernen så raskt som glukose. Disse aminosyrene transporteres inn i hjernen av leucin-foretrukne eller L-type transportproteiner. Disse forbindelsene konkurrerer med hverandre for å komme inn i hjernen. Derfor vil en økning i plasmanivået av en hemme opptaket av de andre. Denne konkurransen kan være viktig for visse metabolske sykdommer som fenylketonuri (pku), hvor høye nivåer av fenylalanin i plasma reduserer hjernens opptak av andre essensielle aminosyrer.

Små nøytrale aminosyrer, som alanin, glycin, prolin og GABA (gamma-aminosmørsyre), er markert begrenset i inngangen til hjernen. Disse aminosyrene er ikke-essensielle aminosyrer og transporteres av alanin-foretrukket eller a-type transportprotein. A-type transportproteinet er ikke tilstede på luminal overflaten av blod-hjernebarrieren. I kontrast ser disse små nøytrale aminosyrene ut til å bli transportert ut av hjernen over blod-hjernebarrieren.

11.4 Beskyttelse Av Hjernen Fra Blodbårne Nevrotoksiner Og Legemidler

P-glykoproteiner er ATP-drevne pumper som gir multi-drug resistens mot kreftceller ved å pumpe legemidler ut av cellene. Disse proteinene uttrykkes i hjerneendotelceller som kan begrense BBB-permeabiliteten av hydrofobe forbindelser, som ciklosporin A og vinblastin, ved å pumpe dem fra endotelceller tilbake til blodet.

Metabolske prosesser i hjernekapillære endotelceller er viktige for blod-hjernefunksjon. De fleste nevrotransmittere som er tilstede i blodet, kommer ikke inn i hjernen på grunn av deres lave lipidoppløselighet og mangel på spesifikke transportbærere i luminalmembranen i kapillærendotelcellen (Se Figur 11.1). I kontrast HAR L-DOPA, forløperen for dopamin, en affinitet for l-type transportøren. Derfor går det lettere inn i hjernen fra blodet enn det som ville bli spådd basert på dets lipidoppløselighet. Pasienter med Parkinsons sykdom behandles MED L-DOPA i stedet for med dopamin på grunn av dette faktum. Imidlertid er penetrasjonen AV L-DOPA i hjernen begrenset av tilstedeværelsen AV enzymer L-DOPA-dekarboksylase og monoaminoksidase i kapillære endotelceller. Denne «enzymatiske blod-hjernebarrieren» begrenser passasje AV L-DOPA inn i hjernen og forklarer behovet for store doser L-DOPA ved behandling av Parkinsons sykdom. Terapi er for tiden forbedret ved samtidig behandling med en inhibitor AV L-DOPA-dekarboksylase.

Endotelmonoaminoksidase kan også spille en rolle i inaktivering av nevrotransmittere frigjort av nevronaktivitet. Monoaminer viser svært lite opptak når de presenteres fra luminalsiden. Opptakssystemene for monoaminer er tilstede i antiluminal overflaten av hjernekapillære endotelceller. Hjernens endotelkapillær inneholder også en rekke andre nevrotransmittermetaboliserende enzymer som kolinesteraser, GABA-transaminaser, aminopeptidase og endopeptidaser. I tillegg finnes flere legemiddel-og toksinmetaboliserende enzymer også i hjernekapillærene. Dermed beskytter» enzymatisk blodhjernebarriere » hjernen ikke bare fra sirkulerende nevrotransmittere, men også fra mange toksiner.

Kompromittert BBB og Sykdom. BBB dysfunksjon kan føre til neuronal skade og forstyrret hjernefunksjon. Sykdommer som encefalitt, multippel sklerose (MS), slag eller svulster induserer forverring AV BBB med ødeleggende innflytelse på nevronfunksjonen. Disse forholdene reduserer produksjonen av det tette kryssproteinet claudin. Hjernesvulster forårsaker fullstendig nedbrytning AV BBB som fører til peritumoral ødem. Videre utskiller tumorceller spesifikke faktorer som har en tendens til å være lekkende.

Bypassing BBB med narkotika. En rekke medikamenter av potensiell terapeutisk verdi går ikke lett inn i hjernen fordi de har lav lipidoppløselighet og ikke transporteres av bestemte bærere tilstede i BBB. For å overvinne denne begrensningen, har ordninger blitt utviklet for å forbedre narkotika inntreden i hjernen. 1) En måte å omgå BBB er å levere stoffet direkte inn I CSF. Denne tilnærmingen kan brukes til å behandle pasienter med meningitt eller kreftceller i CSF. 2) Visse vasoaktive forbindelser som bradykinin og histamin, som ikke endrer BBB hos normale mennesker, kan øke permeabiliteten TIL BBB i patologiske forhold. Disse forbindelsene kan brukes til å levere kjemoterapeutiske midler i hjernen. 3) Legemidler kan syntetiseres med HØY BBB permeabilitet for å forbedre inntreden i hjernen. De fleste nevroaktive stoffer er effektive fordi de oppløses i lipider og lett kommer inn i hjernen. For eksempel er heroin og morfin svært like i struktur. Imidlertid er heroin, som har to acetylgrupper, mer lipidoppløselig. Denne større lipidoppløseligheten av heroin forklarer sin raskere virkningstid. En gang i hjernen fjernes acetyl-gruppen av heroin enzymatisk for å produsere morfin, som bare sakte forlater hjernen. En forståelse av transportprosessen er avgjørende for utviklingen av neste generasjon medikamenter som er nyttige for behandling av hjernesykdommer.

11.5 Cerebral Metabolisme Og Blodstrøm

Cerebral Metabolisme

hjernen er metabolisk en av de mest aktive av alle organer i kroppen. Hjernen lagrer ikke overflødig energi og henter nesten alle sine energibehov fra aerob oksidasjon av glukose. Derfor krever det en kontinuerlig tilførsel av glukose og oksygen for å møte energibehovet. Det meste av hjernens energiforbruk brukes til aktiv transport av ioner for å opprettholde og gjenopprette membranpotensialene som slippes ut under prosessen med eksitasjon og ledning. Når blodstrømmen til hjernen stopper og fravær av oksygen og blod oppstår, resulterer et bevissthetstap i 5-10 sekunder. Hvis blodstrømmen ikke gjenopptas innen flere minutter, er det permanent hjerneskade. Det er velkjent at under kriser, som hjertestans, oppstår hjerneskade tidligst og er mest avgjørende for å bestemme graden av utvinning. Fraværet av glukose er like ødeleggende, men tidskurset som resulterer i irreversibel skade fra hypoglykemi er lengre fordi andre substrater kan brukes.

ulike regioner i hjernen har forskjellige energibehov, som er relatert til nevronaktiviteten i disse regionene. Måling av mengder glukose som brukes per minutt i forskjellige hjernegrupper av en normal bevisst rotte og ape demonstrerer glukoseutnyttelse varierer mye i hele hjernen. Videre er gjennomsnittsverdien i det grå stoffet omtrent fem ganger mer enn det i det hvite stoffet.

mengden blodstrøm er direkte relatert til hjernens aktivitet. I en egen gruppe dyr ble mengden blodstrøm til hjerneområder bestemt. Resultatene viser at mer blod strømmer til hjernens område med høy metabolsk aktivitet.

Figur 11.10 viser at det er en utmerket sammenheng mellom mengden glukosebruk og lokal cerebral blodstrøm.
Regulering av blodstrømmen til et hjerneområde oppnås ved kontroll av utvidelse av cerebral fartøy. Utvidelsen av blodkar styres av lokale faktorer som nitrogenoksid (NO), PaCO2, PaO2 og pH. Høy NO, høy PaCO2, lav PaCO2 Og lav pH, som produseres som følge av hjerneaktivitet, har en tendens til å utvide blodårene og øke blodstrømmen. Produksjonshastigheten for disse kjemikaliene er avhengig av aktivitet og energimetabolisme. Derfor er blodstrømmen til en hjernegruppe relatert til nevronaktivitet i den regionen.

Glukoseutnyttelse og hjerneavbildning. Glukosemetabolismen er den viktigste energikilden for hjernen. Glukose fra blodet kommer inn i hjernen ved Hjelp Av Glut – 1 transportprotein. En gang inne i en hjernecelle går den inn i glykolytisk vei, hvor den omdannes til pyruvat og metaboliseres deretter Gjennom Krebs syklusen for å generere ATP. En brøkdel AV ATP-molekyler brukes til å generere høy energi fosfokreatinmolekyler. Under forhold er aerob metabolisme av glukose i stand til å gi hjernen tilstrekkelig energi FRA ATP og fosfokreatin for å opprettholde normal funksjon. Når hjernesvikt oppstår, er det et tap av fosfokreatin først, etterfulgt AV ATP-uttømming, som generelt signalerer alvorlig skade på hjernen.

Glukose deprivasjon kan resultere i unormal hjernefunksjon. Hypoglykemi, som kan skyldes overdreven insulin, er forbundet med endringer i mental tilstand. Disse endringene kan raskt reverseres ved glukoseadministrasjon. Under visse omstendigheter, som under sult, kan hjernen bruke «ketonlegemer» i stedet for glukose som underlag. Ketonlegemer, acetoacetat Og d-beta-hydroksybutyrat dannes fra katabolisme av fettsyrer i leveren. Ketonlegemene metaboliseres for å generere acyl-CoA som går inn i trikarboksylsyresyklusen (TCA) med en tilstrekkelig hastighet for å møte hjernens metabolske behov.

Måling av lokal glukoseutnyttelse. Den lokale energimetabolismen er koblet til lokal funksjonell aktivitet. Ved hjelp av en autoradiografi analog av glukose, 2-deoksyglukose (2-DG), har vært ansatt for å måle glukosemetabolismen i forsøksdyr.

Figur 11.4 illustrerer det grunnleggende prinsippet om radioaktiv deoksyglukosemetode for måling av lokal cerebral glukoseutnyttelse. Glukoseutnyttelse begynner med fosforylering av glukose ved heksokinase. Det resulterende glukose-6-fosfat beholdes ikke i vevet. I stedet metaboliseres det videre til produkter SOM CO2 og H2O som forlater vevet. 2-deoksyglukose er en analog av glukose og transporteres over blod-hjernebarrieren av glukosebærersystemet. Inne i hjerneceller fosforyleres 2-deoksyglukose av heksokinase til deoksyglukose-6-fosfat(DG-6-P) og kan ikke videre nedbrytes TIL CO2 og H2O. I Stedet er det fanget og akkumuleres i vevet kvantitativt i en rimelig tidsperiode. Ved å sette en etikett på deoksyglukose (som i fluor-2-deoksy-d-glukose), er det mulig å måle frekvensen av merket deoksyglukose-6-fosfatdannelse. Mengden 18FDG-6-fosfat kan bestemmes direkte ved bruk av positronutslippstomografi (PET). 2-deoksyglukosemetoden er modifisert for human BRUK MED PET, med kortvarige positronemitterende isotoper merket til 2-deoksyglukosen.

11.6 Funksjonell Aktivering Av Energimetabolisme

på grunn av koblingen av metabolisme til funksjon, fører funksjonell aktivering av spesifikke stimuli oppgaver til regional økning i glukosemetabolismen i tilsvarende hjernestrukturer. Bevegelse av fingre og hender øker stoffskiftet i de respektive hjernegruppene. I høyrehendte frivillige økte spontan tale metabolske aktiviteter i Brocas region. Presentasjon av visuelle bilder øker glukoseutnyttelsen i den primære visuelle cortexen.

Funksjonell MR. En variant AV MR kalt funksjonell MR (fmri) er basert på økningen i blodstrømmen til bestemte hjernegrupper som følger med nevronaktivitet. Økning i blodstrømmen resulterer i en lokal reduksjon i deoksyhemoglobin på grunn av mindre oksygenutvinning. Deoksyhemoglobin er paramagnetisk og fungerer som kilde for signalet i fMRI. I motsetning TIL PET, bruker fMRI et signal iboende til hjernen og har dukket opp som teknologien til valg for sondering hjernefunksjon.

11.7 Hjernesykdommer Og Metabolisme

Konvulsive lidelser er funksjonelle forstyrrelser i hjernens aktivitet og fører til markerte endringer i hjernens metabolisme og cerebral blodstrøm. De metabolske endringene som oppdages AV PET, kan ofte utfylle elektrofysiologiske opptak for å lokalisere epileptogene foci. Denne informasjonen hjelper nevrokirurger til kirurgisk å fjerne epileptogen fokus.

Metabolske målinger VED BRUK AV PET kan brukes til å bestemme størrelsen på infarkt etter iskemisk slag. Hjernesvulster har høye metabolske behov og er sterkt vaskularisert. PET eller fMRI kan brukes til å lokalisere svulsten og evaluere effektiviteten av en terapi.