Andre Generasjon, Hurtigvirkende, Langtidsvirkende Sentralstimulerende Preparater
nylige fremskritt i formuleringen av sentralstimulerende medisiner har nå resultert i utvikling av midler med hurtig innsettende virkning Og lang virkningstid. For tiden er 4 hurtigvirkende, langvarige stimulerende forbindelser tilgjengelige: 3 av disse inneholder metylfenidat (Concerta, Metadate CD OG Ritalin-LA), og 1 (Adderall XR) består av blandede salter av en amfetamin med en enhet. Alle disse preparatene kan brukes som innledende behandling, og eliminerer behovet for å bruke en stimulant med umiddelbar frisetting etterfulgt av konvertering til en annen formulering. To av disse stoffene, Metadate CD og Ritalin-LA, er formulert for å kontrollere ADHD symptomer i 6-8 timer. I kontrast Ble Adderall XR og Concerta designet for å være effektive over 10-12 timer. Dermed representerer den totale varigheten av terapeutisk effekt et viktig skille mellom disse midlene.
Concerta
den første andregenerasjons stimulerende medisinen som er tilgjengelig for klinisk bruk,
Concerta
har en effektvarighet på ca. 12 timer. Det ble spesielt utviklet for å erstatte metylfenidat med umiddelbar frisetting administrert 3 ganger daglig. Denne agenten har et osmotisk frigjort, tidsbestemt legemiddelleveringssystem som gir en andel av dosen umiddelbart etter inntak, noe som gir en rask virkningstid etterfulgt av kontinuerlig legemiddellevering over 12 timer. Den farmakokinetiske profilen til
Concerta
kalt «stigende dose» ble spesielt utviklet for å unngå akutt toleranse, som antas å være årsaken til redusert effekt av mellomvirkende metylfenidatpreparater sammenlignet med formuleringer med umiddelbar frisetting.
den farmakokinetiske profilen Til Concerta 18 mg en gang daglig ble sammenlignet med metylfenidat med umiddelbar frisetting 5 mg 3 ganger daglig og metylfenidat med vedvarende frisetting 20 mg en gang daglig i en studie med 36 voksne. Metylfenidat med umiddelbar frisetting viste svingninger i topper og bunner forbundet med 3 ganger daglig dosering, mens formuleringen med vedvarende frisetting resulterte i en rask økning i metylfenidatkonsentrasjonen med en topp på ca. 4 timer, etterfulgt av en rask nedgang. Det antas at den raske økningen i plasmakonsentrasjonen av metylfenidat kan være forbundet med akutt toleranse, mens den påfølgende raske nedgangen i plasmanivåer kan utgjøre den reduserte terapeutiske fordelen av førstegenerasjons metylfenidatformuleringen med vedvarende frisetting, sammenlignet med dosering 3 ganger daglig. Etter perorale Doser Concerta 18 mg økte plasmakonsentrasjonen av metylfenidat raskt i løpet av de første 2 timene, etterfulgt av en langsommere økning i de neste 3-4 timene etterfulgt av en gradvis nedgang deretter. Maksimal konsentrasjon ble nådd etter 6-8 timer og falt gradvis til baseline med 24 timer (Figur 1). Denne farmakokinetiske profilen, med lavere toppkonsentrasjoner enn enten 3 ganger daglig formuleringer med umiddelbar frisetting eller vedvarende frisetting, eliminerer de store svingningene forbundet med disse eldre preparatene, og sikrer fortsatt klinisk kontroll uten de velkjente «toppene og dalene» i formuleringen med umiddelbar frisetting. Nylige studier har indikert at tilstedeværelsen av mat ikke påvirker absorpsjonen Av Concerta.
Figur 1.
Gjennomsnittlig (±SD) plasmakonsentrasjon av metylfenidat etter Concerta 18 mg daglig (
), metylfenidat med umiddelbar frisetting 5 mg 3 ganger daglig (
) og metylfenidat med vedvarende frisetting 20 mg daglig (
). Gjengitt med tillatelse Fra J Clin Pharmacol. 2000;40:379-388.
To randomiserte, placebokontrollerte studier har vist at En gang daglig Concerta gir sikker og effektiv behandling for BARN med ADHD-tilsvarende metylfenidat med umiddelbar frigivelse 3 ganger daglig. I den største av disse studiene ble 282 barn randomisert til Å motta Concerta, metylfenidat med umiddelbar frisetting 3 ganger daglig eller placebo i 28 dager. Tre doseringsnivåer ble evaluert: 18 mg Concerta daglig / 5 mg metylfenidat med umiddelbar frisetting 3 ganger daglig; 36 mg Concerta daglig / 10 mg metylfenidat med umiddelbar frisetting 3 ganger daglig; og 54 mg Concerta daglig / 15 mg metylfenidat med umiddelbar frisetting 3 ganger daglig. Utfall i flere domener ble vurdert, med det primære tiltaket som lærer IOWA Conners i / O subscale score. Begge legemiddelpreparatene var bedre enn placebo og ekvivalente med hverandre for å redusere ADHD-SYMPTOMER. Tilsvarende prosenter av pasienter som fikk de 2 aktive legemiddelpreparatene rapporterte bivirkninger, som alle var milde.
Den andre studien sammenlignet Effekten Av Concerta med effekten av metylfenidat med umiddelbar frisetting i en randomisert, blindet, placebokontrollert crossover-studie hos 68 barn. De samme dosenivåene ble testet som i den større studien, og studiepasientene fikk den respektive medisinen i 7 dager. Basert på endringer I ADHD-symptomer, sosial atferd og akademisk ytelse, var begge studiemedisinene statistisk bedre enn placebo, men ekvivalente med hverandre. De gunstige effektene Av Concerta ble opprettholdt over en 12-timers periode; bivirkninger for de 2 metylfenidatpreparatene var like. Resultatene fra disse 2 kliniske studiene viste At Concerta tilsvarer metylfenidat 3 ganger daglig når det gjelder sikkerhet og effekt, men med fordelen av dosering en gang daglig.
Metadate CD
Metadate
CD var den andre utvidet-release forberedelse til å bli godkjent AV US Food And Drug Administration (FDA). Kapslene på 20 mg inneholder en blanding av metylfenidat med umiddelbar frisetting og utvidet frisetting i et forhold på 30:70. Den farmakokinetiske profilen indikerer en rask, tidlig frigivelse etter oral dosering med en topp på ca. 1,5 timer, etterfulgt av en andre topp på ca. 4,5 timer. I motsetning til
Concerta
ble
Metadat
CD designet for å erstatte metylfenidat med umiddelbar frigivelse to ganger daglig. Farmakokinetikken til dette preparatet antyder at den kliniske nytten forventes å strekke seg over en periode på omtrent 6-8 timer, som dekker skoledagen.
til sammenligning
med Concerta
gir
Metadat
CD større eksponering for metylfenidat og høyere plasmakonsentrasjoner i løpet av de første 6 timene, etterfulgt av en raskere nedgang, i samsvar med forventet virkningstid på opptil 8 timer.
sikkerhet og effekt av Metadate CD ble etablert i en dobbeltblind, parallellgruppe, placebokontrollert studie med 321 barn med ADHD. Pasientene fikk 3 ukers behandling bestående av 20 mg daglig, hvoretter dosen ble økt ukentlig til maksimalt 60 mg, avhengig av pasientens respons. Pasientene ble evaluert om morgenen og ettermiddagen på 3 dager i hver behandlingsuke, ved hjelp av lærerens versjon Av Conners ‘ Global Index Scale. Metadat CD-behandlede pasienter viste signifikant forbedring i symptomscore sammenlignet med pasienter som fikk placebo. Score fra evalueringer ved begge tidsperioder var bedre i den aktive legemiddelgruppen enn hos pasienter som fikk placebo. I denne studien avsluttet 2 (1%) Metadat CD-behandlede pasienter, vs ingen i placebogruppen, studiemedisinen på grunn av en bivirkning. Samlede data fra denne og 2 andre kliniske studier indikerte at forekomsten av bivirkninger var lav. Hodepine, magesmerter, tap av appetitt og søvnløshet ble funnet å forekomme oftere Med Metadate CD enn med placebo.
Ritalin-la
Ritalin-la
, det siste tillegget til gruppen av langvarige stimulerende stoffer, mottok FDA-godkjenning tidlig i 2002. Som
Metadat
CD inneholder HVER kapsel en blanding av perler, hvorav 50% er designet for å frigjøre metylfenidat umiddelbart, med de resterende 50% som gir en andre, forsinket frigjøring av det aktive stoffet. Følgelig produserer
Ritalin-la
en tidsprofil for bimodal plasmakonsentrasjon-den første toppen oppstår etter 1-3 timer, og den andre toppen nås ca. 6 timer etter dosering; deretter avtar plasmakonsentrasjonen gradvis. Som
Metadat
CD,
Ritalin-la
ble designet for å erstatte metylfenidat med umiddelbar frigivelse to ganger daglig. Derfor forventes forbedring AV ADHD-symptomer å opprettholdes gjennom hele skolen eller arbeidsdagen, men ikke inn i kveldstidene.
Sikkerhet og effekt av Ritalin-LA ble fastslått i en dobbeltblind, placebokontrollert parallellgruppestudie med 124 BARN med ADHD. Pasientene fikk en enkeltdose Av Enten Ritalin-LA (10-40 mg/dag) eller placebo i 2 uker. Symptomscore, som vurdert av pasientlærere som brukte Conners ADHD / DSM-IV-Skalaen for Lærere, ble signifikant forbedret fra baseline i løpet av den siste behandlingsuke sammenlignet med placebobehandlede pasienter. Under dosetitrering før oppstart av studien, seponerte 3,7% av pasientene Som fikk Ritalin-LA på grunn av bivirkninger, inkludert hodepine, søvnløshet, øvre abdominallidelse, nedsatt appetitt og anoreksi. I selve studien besto bivirkninger hos Ritalin-LA-behandlede pasienter av anoreksi og søvnløshet, som hver forekom hos 2 pasienter, og 1 Ekstra Ritalin-LA-behandlede pasient avbrøt studiemedisinen på grunn av en bivirkning.
Adderall XR
Adderall
XR, som ble godkjent av FDA for bruk i 2002, inneholder en blanding av nøytrale sulfatsalter Av d-amfetamin og amfetamin, d-isomeren av amfetamin sakkaratog D, l-amfetamin aspartatmonohydrat.
Adderall
XR kapsler inneholder en 50:50 ratio av 2 typer legemiddelholdige perler, en en perle med umiddelbar frigivelse designet for rask respons (lik den umiddelbare frigjøringsformen av dette produktet), og den andre gir forsinket frigjøring 4-6 timer etter oral administrering.
formuleringen en gang daglig har en farmakokinetisk profil tilsvarende den som ble sett ved administrasjon av adderall med umiddelbar frisetting to ganger daglig
Adderall
en nylig publisert studie undersøkte effekt OG sikkerhet av Adderall XR hos 584 BARN med ADHD. Studiepasienter ble randomisert til å motta enten placebo eller En gang daglig dose Adderall xr 10 mg, 20 mg eller 30 mg i 3 uker. Signifikant forbedring ble funnet i alle aktive behandlingsgrupper ved intent-to-treat analyse av rangeringer av både lærere og foreldre, sammenlignet med placebobehandling. Resultatene For Conners Global Index Scale For Teachers og Conners Global Index Scale for Parents ble signifikant forbedret sammenlignet med placebo når de ble målt om morgenen, ettermiddagen og sen ettermiddag, noe som indikerer at fordelene var vedvarende over de fleste pasientenes våkne timer. Globale mål på effekt viste også at det aktive studielegemidlet var bedre enn placebo, og responsene var doserelaterte. Forekomsten av bivirkninger var lav, og tilsvarende for både aktive behandlingsgrupper og placebo.