PMC

Kliniske data

Duloksetin ble godkjent for behandling AV GAD av BÅDE US Federal Drug Administration og Britiske myndigheter tidlig i 2007. Til tross for denne godkjenningen er det relativt lite publiserte data som støtter bruken i denne tilstanden, selv om det a priori forventes å være effektivt gitt lignende data for andre» dobbeltvirkende » forbindelser som venlafaksin. Det har vært spekulert i at ALLE SNRI-antidepressiva (venlafaksin, duloksetin, milnacipran) kan ha lignende effekt på tvers av en rekke forhold, inkludert depresjon, kronisk smerte, PTSD, panikklidelse og sosial angstlidelse (Stahl et al 2005; Baldwin 2006).

Blant de første indikasjonene på at duloksetin kan være egnet for behandling av angstsymptomer, var en analyse av dens effekt i studier av alvorlig depressiv lidelse(Dunner et al 2003). Fire placebokontrollerte studier ble evaluert og dens potensielle anxiolytiske effekt ble vurdert ut fra endringene på angst/somatiseringsfaktor og psykisk angst (punkt 10) Av Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D). I to av studiene (Goldstein et al 2002; Goldstein et al 2004), data fra Hamilton Angst Rating Scale (HAM-A) var også tilgjengelig. Innenfor datasettets begrensninger (ekskludering av pasienter med primær angstlidelse i løpet av de siste 12 månedene) var duloksetin mer effektivt enn placebo for å lindre angstsymptomer hos disse deprimerte pasientene. Dosen av duloksetin varierte fra 40 til 120 mg / dag. Studien kunne ikke vurdere om effekten på angstsymptomer oppstod uavhengig av effekten på symptomene på depresjon. I denne sammenslåtte sammenligningen ble duloksetin også sett på som mer effektivt enn noen av komparatormidlene, paroksetin og fluoksetin. For begge komparatormidlene var dosen fast og antall pasienter var mindre enn totalt antall pasienter behandlet med enten duloksetin eller placebo. Muligheten for at resultatet oppstår på grunn av en statistisk artefakt, kan ikke overses.

Nyere kliniske studier har undersøkt effekten av duloksetin til behandling av pasienter med GAD. Hver av studiene brukte lignende diagnostiske kriterier (DSM-IV bestemt ved Hjelp Av Mini International Neuropsykiatrisk Intervju) for å sikre at pasientene bare oppfylte kriteriene for GAD. Pasienter ble spesielt ekskludert dersom de oppfylte kriteriene for En Nylig (i løpet av de siste 6 månedene) Alvorlig Depressiv Lidelse eller rusmisbruk. En historie i løpet av det siste året av panikklidelse, posttraumatisk stresslidelse eller spiseforstyrrelse var også et eksklusjonskriterium. Dermed kan pasienter som ble inkludert i studien ha hatt en levetid komorbiditet av andre humørsykdommer med GAD, men ikke en nåværende komorbiditet. En livstidshistorie med psykotiske, bipolare eller obsessive kompulsive lidelser var et ekstra diagnostisk eksklusjonskriterium. For å sikre at angstsymptomer dominerte, måtte pasientene ha En Covi Angstscore (Cas) >9 og ingen post i Raskin Depression Scale > 3 ved baseline. Pasienter med Axis II-diagnose ble ekskludert fra studiene. Studiene og deres hovedfunn er oppsummert I Tabell 1.

Duloksetin ble sammenlignet med placebo i en 9-ukers, dobbeltblind, fleksibel dosestudie med 513 pasienter som oppfylte dsm-IV-kriteriene FOR GAD(Koponen et al 2007). Etter en screening-og utvaskingsfase på opptil 30 dager gikk pasientene inn i en enkeltblind placebofase på 1 uke. En akutt behandlingsfase på 9 uker ble fulgt sammen med en 2 ukers seponeringsfase. Pasientene ble randomisert til behandling med 60 mg en gang daglig, 120 mg en gang daglig duloksetin eller placebo. TOTAL HAM-A score ble brukt i vurderingen av effekt, men utgjorde ikke en del av oppføringskriteriene. Pasientene ble imidlertid stratifisert i HENHOLD TIL HAM-a total score < eller ≥22 og ble rekruttert fra 42 poliklinikker i 7 land. Studiebesøk ble utført ved uke 1, 2, 4, 6 og 9 i den dobbeltblinde behandlingsfasen. Vurdering av effekt av behandlinger var basert på endring i TOTAL SKÅRE FRA baseline i tillegg til en rekke sekundære parametre: SKÅRE fra HAM-a psychic and somatic factors; Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS); Pasient Og Kliniker Global Impression-Improvements scales; Sheehan Disability Scale. For kontinuerlige effektvariabler ble det brukt en analyse av kovarians for å vurdere endring fra baseline. I tillegg ble det utført en analyse av blandede effekter for å vurdere endringer over tid. Statistisk signifikant større forskjeller ble observert for reduksjon av angstsymptomer hos pasienter behandlet med en av dosene duloksetin enn for placebo (p < 0,001). Forskjeller i GJENNOMSNITTLIG SKÅR FOR SKINKE-A fra baseline var > 4 poeng større for duloksetin enn for placebobehandlede pasienter. I denne studien kunne ikke effektstørrelsen beregnes fordi variansen I SKINKESKÅR ble ikke rapportert. Basert på en 50% reduksjon I SKINKE-a score fra baseline, var responsraten 58% for duloksetin 60 mg, 56% for duloksetin 120 mg og 31% for placebo (p < 0,001). Remisjon ble definert som å oppnå EN HAM-a score ≤7 ved endepunkt. Basert på dette kriteriet oppnådde 31% av duloksetin 60 mg, 38% duloksetin 120 mg og 19% av placebobehandlede pasienter remisjon. Det så ikke ut til å være noen klinisk fordel for den høyere dosen duloksetin, i form av remisjon, over den lavere dosen. Statistisk sett var det ingen forskjeller mellom de to duloksetindosene for noen av effektmålene som ble brukt. I alle sekundære effektvariabler var duloksetin 60 og 120 mg statistisk bedre enn placebo. Større funksjonsforbedringer ble observert i begge duloksetingruppene sammenlignet med placebo (p < 0,001) basert på endring fra baseline I Sheehan Invaliditetsskalaene. Dataene tyder på at duloksetin dempet symptomene PÅ GAD.

en lignende dobbeltblind, placebokontrollert studie av duloksetin ble utført hos pasienter MED en dsm-IV-diagnose AV GAD over en 10-ukers periode(Rynn et al 2007). Pasienter ble rekruttert fra 27 polikliniske behandlingssentre I USA. For å være kvalifisert for studien, i tillegg TIL å oppfylle dsm-kriteriene, måtte pasientene også oppfylle visse alvorlighetsgrad kriterier: Klinisk Global Impression-Severity Scale (CGI-S) ≥4; Hospital Angst and Depression Scale (HADS) angst subscale ≥10; CAS ≥9; og cas totalt >Raskin Depression Scale. Etter en screening-og utvaskingsfase på opptil 30 dager gikk pasientene inn i en enkeltblind placebofase på 1 uke. En akutt behandlingsfase på 10 uker ble fulgt sammen med en 2 ukers seponeringsfase. Det primære effektmålet var HAM-a totalskår administrert ved hvert besøk (uke 1, 2, 4, 7 og 10). Sekundære utfall fokuserte på forbedringer i total symptom alvorlighetsgrad og global funksjon. En fleksibel doseringsplan ble vedtatt, slik at maksimalt 120 mg duloksetin/dag kunne oppnås. Den primære effektvariabelen var gjennomsnittlig endring fra baseline til endepunkt i total hama-A score. Statistiske forskjeller ble vurdert ved hjelp av analyse av co-varians, mens endring over tid ble vurdert med en mixed-effects repeated measures-metode. Totalt 168 pasienter behandlet med duloksetin og 159 behandlet med placebo ble inkludert i de statistiske analysene. En statistisk signifikant forskjell mellom duloksetin og placebo var tydelig fra uke 2 av behandlingen (p < 0,001). Statistisk signifikante forskjeller var tydelige ved endepunktet for endringen i TOTAL SKÅRE AV SKINKE-A observert hos duloksetin (8,12) og placebo (5,89) behandlede pasienter (p < 0,05). Lignende eller større forskjeller ble observert FOR SKINKE-a faktorer og elementer. Det var ikke mulig å beregne en effektstørrelse for denne studien, da variansen i endringsresultatene ikke ble rapportert. Basert på de gjennomsnittlige endringene I SKÅR FOR SKINKE-A sammenlignet med den forrige studien, så effekten av duloksetin ikke ut til å være like sterk. Respons, definert som en ≥50% reduksjon I SKINKE-a score fra baseline, var 40% for duloksetin og 32% for placebo (p < 0,05). FOR remisjon var DET imidlertid ingen STATISTISK signifikant forskjell MELLOM duloksetin (28%) og placebo (23%) ved endepunkt≤. Gjennomsnittlig sluttdose av duloksetin ved endepunkt var 101,9 mg / dag, og de fleste pasientene (58%) oppnådde 120 mg/dag. Til tross for muligheten i denne studien til å undersøke doseresponseffekter for duloksetin, ble det ikke foretatt en slik analyse. Studien antyder at duloksetin kan ha en beskjeden effekt på korttidsbehandling av GAD.

Duloksetin 60 til 120 mg/dag ble sammenlignet med venlafaksin XR (75-225 mg/dag) og placebo over 10 uker hos voksne pasienter som oppfylte dsm-IV-kriteriene for lidelsen (Hartford et al 2007). Nesten 500 pasienter ble randomisert til duloksetin (n = 160), venlafaksin XR (n = 164) eller placebo (n = 161) og effekten ble vurdert ved endring I HAM-A Rating score fra baseline til sluttpunkt. For evaluering av statistisk signifikans av endring ble det brukt en analyse av kovarians. Større forbedring ble observert i både duloksetin (p < 0,01) og venlafaksin (p < 0,001) – gruppene enn for de placebobehandlede pasientene. Det var ingen statistisk signifikante forskjeller mellom duloksetin-og venlafaksingruppene. Cohens d ble brukt til å beregne en effekt for denne studien basert på rapportert gjennomsnittlig (og standardavvik) endring fra baseline I HAM-A score for pasienter i de tre behandlingsarmene. For duloksetin 60 til 120 mg / dag sammenlignet med placebo Var Cohens d 0,30 (95% konfidensintervall 0,08 til 0,52) og for venlafaksin 72 til 225 mg/dag sammenlignet med placebo Ble Cohens d beregnet som 0,37 (95% KI 0,15-0,59). Disse effektstørrelsene er lik de som er rapportert i en nylig meta-analyse for antidepressiv behandling AV GAD(Hidalgo et al 2007). For sammenligning av duloksetin og venlafaksin Var Cohens d 0,07 (95% KI -0,15 til 0,29), noe som tyder på ingen forskjell i effekt mellom de to legemidlene. Seponering av behandling for bivirkninger var større i duloksetin (14.2%) og venlafaksin (11,0%) enn for placebogruppen (1,9%). På den annen side var den totale frekvensen av seponering av en eller annen grunn ikke forskjellig for de tre gruppene. Etter nedtrapping av legemidlet over en 2-ukers periode ved slutten av studien var det signifikant flere bivirkninger som oppsto for pasienter behandlet med venlafaksin (26,9%) enn for enten duloksetin (19,4%) eller for placebo (15,8%). Duloksetin var ekvivalent med venlafaksin i symptomatisk lindring av GAD, og begge ga større lindring enn placebo.

En ytterligere komparativ studie av duloksetin og venlafaksin ble utført på 33 ikke-AMERIKANSKE steder(Nicolini et al 2008). Diagnostiske kriterier var i det vesentlige de samme som de som ble brukt i tidligere studier med HAM-A-skalaen som det primære effektmålet. Sekundære effektmålinger ble vurdert ut fra skårene for psykiske og somatiske angstfaktorer PÅ SKALENE HAM-A, Sheehan Disability Scale, HADS, CGI-I og patient Global Impression Improvement (PGI-I). Pasientene fullførte en 3-30 dagers screeningfase og ble deretter randomisert til duloksetin 20 mg en gang daglig, duloksetin 60-120 mg en gang daglig, venlafaksin 75-225 mg en gang daglig eller placebo. For den høyere duloksetindosegruppen og for venlafaksin ble dosen titrert i henhold til respons gjennom hele behandlingsperioden på 10 uker. Statistiske analyser ble utført på intent to treating population. Den primære effektanalysen var endringen fra baseline I HAM-a totalskår, som ble sammenlignet mellom behandlingsgruppene ved bruk av en analyse AV kovarians (ANCOVA) – modell med behandling og utprøver som faste effekter og baseline-score som et kovariat. En blandet modell gjentatte måleanalyse ble også utført. Basert PÅ LOCF og blandede modellanalyser viste alle tre aktive behandlingsgruppene en statistisk signifikant forskjell fra placebo i reduksjon AV HAM – a totalskår (duloksetin 20 mg versus placebo p < 0,01; duloksetin 60-120 mg og venlafaksin versus placebo p < 0,001). Lignende resultater ble også oppnådd for psykiske og somatiske angstfaktorer. For effektstørrelsesberegninger Ble Cohens d brukt. For sammenligning av duloksetin var 20 mg og placebo d 0,34 (95% KI 0,08-0,61–og for duloksetin var 60 til 120 mg og placebo d 0,42 (95% KI 0,20-0,62). Begge effektstørrelsene var lik de som kunne beregnes for sammenligning av venlafaksin og placebo (d = 0,44; 95% KI 0,22–0,66). Det var ingen forskjeller mellom venlafaksin og duloksetin 20 mg/dag (d = 0,09; 95% KI -0.18 til 0,36) eller duloksetin 60 til 120 mg/dag (d = 0,02; 95% KI -0,20 til 0,25) basert på beregning Av Cohens d. tilsvarende duloksetin 20 mg og duloksetin 60 til 120 mg var ikke forskjellige (d = 0,07; 95% KI -0,20 til 0,34). Igjen gir studien bevis for effekten av duloksetin i behandlingen av GAD minst like effektiv som venlafaksin.

Duloksetin ble sammenlignet med venlafaksin hos voksne PASIENTER med GAD ved bruk av non-inferiority kriterier (Allgulander et al 2008). I denne rapporten data fra to tidligere forsøk (Se Hartford et al 2007; Nicolini et al 2008) ble kombinert og seks ikke-mindreverdighetskriterier ble etablert av et uavhengig ekspertpanel. Konsensuspanelets anbefalinger for ikke-inferioritet er nevnt i Tabell 2. De fire første kriteriene måtte oppfylles før de to siste ble vurdert. DEN statistiske analysen brukte HAM – a score som det primære utfallsmålet mens non-inferiority analysene brukte en nedre grense av en ensidig 97.5% konfidensintervall for forskjellen mellom testintervensjon og referanseintervensjon som anbefalt av International Committee on Harmonization (Ich 1998). Den primære analysen ble utført på pasienter per protokoll som ble behandlet med duloksetin (n = 239) eller venlafaksin XR (n = 262). Per-protokollprøven ble definert som pasienter som hadde fullført minst 4 ukers behandling, hadde BASELINE-og POST-BASELINE HAM-A-rangeringer etter minst 4 ukers behandling, og hadde ingen protokollbrudd som ble vurdert å potensielt ha innvirkning på analysen eller konklusjonene. Duloksetin 60 til 120 mg/dag oppfylte alle statistiske og kliniske kriterier for non-inferiority med en gjennomsnittlig forskjell I SKINKE-en total score forbedring mellom duloksetin og placebo på -3,8, sammenlignet med forskjellen mellom venlafaksin XR og placebo på -3,6 poeng. Subtrahering av de to legemiddel-placebo – middelforskjellene ga et poengestimat på 0,20 SKINKE – en total score poeng til fordel for duloksetin. Den nedre grensen for konfidensintervallet for dette punktestimatet var -1,28 i pr-protokollprøven som var innenfor den forhåndsdefinerte -1,5-marginen. Dermed ble kriteriet for ikke-underlegenhet oppfylt. Responsrater for duloksetin, venlafaksin XR og placebo var henholdsvis 56%, 58% og 40%.

En ytterligere samlet analyse av data fra de fire kliniske studiene ble utført for å undersøke effekt og toleranse av duloksetin hos eldre pasienter (Davidson et al 2008). Fra databasen var det 73 pasienter (45 randomisert til duloksetin og 28 til placebo) eldre enn 65 år. Dette utgjorde en relativt liten andel (4,9%) av den totale befolkningen som ble behandlet. Sammenlignet med placebobehandlede pasienter hadde duloksetinbehandlede pasienter statistisk signifikant større forbedringer for HAM-a totalskår (p < 0,05) og psykiske (p < 0.05) men ikke somatiske angstfaktorer. Basert På den rapporterte endringsscoren Fra baseline til endepunkt For TOTAL HAM-A-score Ble Cohen ‘ s d beregnet som 0,56 (95% KI 0,04–1,02), som ligger innenfor området som er rapportert for andre anxiolytiske midler (Hidalgo et al 2007). I denne pasientpopulasjonen var det høye seponeringsrater for bivirkninger(22,2% for duloksetin versus 0% for placebo). Evalueringer i populasjoner av eldre pasienter er av ytterligere interesse, særlig gitt AT GAD er visstnok den vanligste angstlidelsen hos voksne i alderen 55 år eller mer (Carter et al 2001).

To sammenslåtte analyser av placebogruppen i de kontrollerte studiene ble utført for å undersøke duloksetins effekt og effekt på funksjonelle utfall. Pasienter tildelt venlafaksinarmen I Hartford et al (2007) studien ble ikke inkludert i den samlede analysen. Den samlede analysen ga en database med 668 pasienter behandlet med duloksetin 60 til 120 mg / dag og 495 pasienter behandlet med placebo i opptil 10 uker. Med hensyn til effekt forbedret duloksetinbehandlede pasienter statistisk signifikant mer fra baseline til endepunkt enn placebobehandlede pasienter (11,1 poeng versus 8,0 poeng PÅ hama-A-skalaen; p < 0,001; ANCOVA) (Allgulander et al 2007). Forfatterne antyder at slike forbedringer er klinisk viktige som representerer en nedgang i baseline alvorlighetsgrad av angst med omtrent en halv. Remisjon av symptomer ble oppnådd hos omtrent en tredjedel av pasientene som ble behandlet med duloksetin. Både psykisk og somatisk angst sub-skalaer AV SKINKE-en skala ble forbedret. Ved å bruke dataene som ble rapportert i denne samlede analysen, var det mulig å beregne en effektstørrelse for BASELINE HAM-A-score samt behandlingsendepunktet HAM-A-score. Ved baseline var effektstørrelsen 0,01 (Cohens d = 0,02). Gruppene var godt tilpasset og ikke signifikant forskjellige. Ved sluttpunktet var effektstørrelsen 0,18 (Cohens d = 0,37). Effekten av duloksetin i GAD kan betraktes som relativt beskjeden basert på den samlede analysen, spesielt sammenlignet med effektstørrelsene beregnet i nyere meta-analyser for antidepressiva brukt i behandlingen AV GAD(Mitte et al 2005; Hidalgo et al 2007).

sammen med forbedringene i angst symptomatologi ble selvrapporterte vurderinger av psykososial funksjon også signifikant forbedret i en samlet analyse (Endicott et al 2007). I hver av de tre studiene Ble Sheehan Disability Scale (SDS), inkludert subscales global functioning, work/school life, social life and family home responsibility, målt og viste et fall til mild alvorlighetsgrad hos duloksetinbehandlede pasienter sammenlignet med moderat alvorlighetsgrad hos placebobehandlede pasienter. For duloksetinbehandlede pasienter oppnådde 47% en sds global score ≤5 (indikativ for et normativt område) sammenlignet med 28% av placebobehandlede pasienter. Duloksetinbehandlede pasienter rapporterte en større forbedring i livskvaliteten, målt med Quality of Life Enjoy And Satisfaction Questionnaire Short Form (Q-LES-Q-SF), enn placebobehandlede pasienter (p < 0,01; ANOVA). Dataene tyder på at ikke bare symptomatiske forbedringer oppnås hos pasienter behandlet med duloksetin, men at disse forbedringene påvirker sosial funksjon og livstilfredshet.