de mult timp se știe că pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici dezvoltă semne și simptome neurologice cu frecvență crescută ; cu toate acestea, multe tipuri de cancer , inclusiv alte tumori pulmonare, timom , boala Hodgkin , alte limfoame, carcinom testicular, ovarian și mamar pot provoca, de asemenea, sindroame neurologice paraneoplazice.
exact modul în care cancerele duc la simptome neurologice paraneoplazice este incomplet înțeles. Dezvoltarea acestor sindroame nu se datorează invaziei directe a tumorii. Expresia antigenelor onconeurale de către celulele canceroase care rezultă în autoimunitate pare a fi mecanismul. Anticorpii paraneoplazici clasici sunt direcționați către antigeni intracelulari și pot să nu fie direct patogeni. Experimentele de transfer pasiv au fost, în general, nereușite. Cu toate acestea, anticorpii direcționați împotriva antigenelor expuse, și anume receptorii ganglionici ai acetilcolinei și canalele de calciu și potasiu cu tensiune, apar mai direct patogene. Cu aceste tipuri de anticorpi, mai multe experimente de transfer pasiv au fost pozitive, confirmând efectul patogen direct al anticorpilor.
autoanticorpii acestor proteine membranare expuse extracelular apar adesea fără o malignitate subiacentă. O căutare pentru o malignitate ar trebui să fie încă efectuată, dar aceste condiții pot apărea printr-un proces autoimun idiopatic.
mulți anticorpi antineuronali au fost descriși până în prezent, iar noi anticorpi sunt descriși în fiecare an. Uneori, mai mult de 1 tip de anticorp se găsește la un singur pacient și același tip de anticorp poate fi asociat cu sindroame foarte diferite la alți pacienți. De asemenea, este posibil ca un pacient care nu are autoanticorpi identificabili, dar are o tumoare cunoscută pentru a exprima epitopi similari structurilor neuronale (de exemplu, cancer pulmonar cu celule mici), să sufere de disfuncție autonomă paraneoplazică din cauza unui anticorp care nu a fost identificat.
disfuncția autonomă poate apărea atunci când acest proces autoimun provoacă o deteriorare suficientă a sistemului nervos autonom. Sunt disponibile date limitate privind atacul imun asupra neuronilor preganglionici sau a căilor autonome centrale. Modificările patologice tipice includ infiltrate limfocitare și manșete vasculare; așa cum se arată în imaginea de mai jos dintr-un caz de encefalomieloneuropatie anti-Hu. Atacuri similare asupra neuronilor postganglionici autonomi și mienterici pot apărea cu anticorpi antineuronali.
neuropatie autonomă paraneoplazică. Secțiuni ale sistemului nervos Central de la un pacient cu insuficiență autonomă, carcinom cu celule de ovăz a plămânului și titru pozitiv de anticorpi anti-HU colorați cu hematoxilină și eozină (H&E). (a) măslin Inferior care prezintă un grup de celule mononucleare (vârf de săgeată); (b) hipocampus care prezintă infiltrat mononuclear perivascular (vârf de săgeată); (c) secțiunea midbrain care prezintă un vas învelit într-un infiltrat mononuclear; (d) corn ventral al măduvei spinării toracice care prezintă grupuri de celule mononucleare în jurul neuronilor motori degenerați (vârfuri de săgeată). Barele de mărire indică 100 mm. Bar din b se aplică și la a, iar bar din d se aplică și la c. cele mai bine înțelese sindroame care implică disfuncție autonomă paraneoplazică sunt gangliopatia autonomă autoimună paraneoplazică (AAG), neuropatia senzorială paraneoplazică și/sau neuronopatia, encefalomieloneuropatia paraneoplazică și sindromul miastenic Lambert-Eaton.
anticorpi anti-ganglionici ai receptorilor de acetilcolină
acești anticorpi direcționați către acetilcolina nicotinică din receptorii care conțin subunitatea de la inqu3 exprimată pe ganglioni simpatici și parasimpatici provoacă AAG paraneoplazic. Anticorpii receptori ganglionici ai acetilcolinei nu se leagă de receptorii acetilcolinei musculare și nu se știe că provoacă miastenia gravis (MG). Acești anticorpi anti-ganglionici ai receptorilor de acetilcolină sunt probabil direct patogeni și au o imagine clinică asociată care este de obicei caracterizată prin insuficiență autonomă. Doar aproximativ 20% din cazurile cu AAG par a fi de origine paraneoplazică , referitoare la carcinomul pulmonar cu celule mici, timomul, carcinomul vezicii urinare și carcinomul rectal ; multe dintre cazurile rămase par a fi analogi postinfecțioși ai sindromului Gullian-Barre. A fost raportat un caz de AAG paraneoplazic care coexistă cu anticorpi împotriva receptorilor musculari de acetilcolină.
Anti-Hu
anticorpii Anti-Hu (care sunt, de asemenea, numiți anticorpi nucleari antineuronali de tip 1 ) Sunt al doilea cel mai pertinent pentru disfuncția autonomă; și sunt adesea observate în contextul cancerului pulmonar cu celule mici. Acești anticorpi pot fi, de asemenea, observați în cancerul pulmonar cu celule mici, neuroblastomul și tulburările maligne ale tractului gastro–intestinal, prostatei, sânului, vezicii urinare, rinichilor, pancreasului, testiculului și ovarului. Răspunsul autoimun este direcționat către antigenul Hu, o secvență m-ARN bogată în 3′-netradusă, care este exprimată de multe celule canceroase pulmonare cu celule mici și de toți neuronii.
anticorpii antigenului onconeuronal Hu pot afecta aproape orice porțiune a sistemului nervos central (SNC) sau a sistemului nervos periferic. Anticorpul anti-Hu este cel mai adesea asociat cu o neuronopatie senzorială paraneoplazică, care implică distrugerea neuronilor senzoriali primari. Când anti-Hu este prezent, aproximativ 25% dintre pacienți au o formă de disautonomie, cel mai frecvent manifestări gastro-intestinale. Acest anticorp este util din punct de vedere diagnostic, dar rolul exact al imunității umorale în provocarea degenerării neuronale rămâne incert.
receptor Anti-NMDA
s-a constatat că un anticorp descoperit recent la receptorul NMDA este asociat cu psihoză, convulsii și instabilitate autonomă. Într-o serie de cazuri, sa constatat că este cauza a 4% din cazurile de encefalită. Anticorpul se găsește în lichidul cefalorahidian (LCR) în 94% din cazuri. Într-o serie de cazuri, s-a constatat că 55% dintre pacienți au un teratom care conține țesut neuronal cu receptori NMDA exprimați. De obicei, tumora este un teratom ovarian; cu toate acestea, au fost raportate și tumori cu celule germinale testiculare, neuroblastom și limfom Hodgkin. Există unele dovezi că encefalita anticorpilor receptorilor NMDA poate duce la dereglarea nodului sinusal mediată central, inclusiv stop cardiac.
Anti-VGCC
în sindromul miastenic Lambert-Eaton (LEMS), sunt prezenți anticorpi împotriva canalelor de calciu cu tensiune de tip P/Q (VGCC). Acești anticorpi duc la eliberarea presinaptică a calciului afectată la joncțiunea neuromusculară, ducând la slăbiciune musculară predominant proximală. Acești anticorpi nu numai că blochează canalele de calciu cu tensiune la joncțiunea neuromusculară, dar le blochează și la terminalele nervoase parasimpatice și simpatice, creând astfel insuficiență autonomă și simptome autonome. Acest sindrom este asociat cu malignitate 50-60% din timp, de obicei cancer pulmonar cu celule mici, dar și cancer pulmonar cu celule mici, timom malign, limfom, leucemie și carcinoame ale sânului, prostatei, laringelui și vezicii biliare. Disfuncția autonomă în LEMS este în mod normal ușoară.
alți anticorpi paraneoplazici
proteina mediator de răspuns la Colapsină (CRMP-5), cunoscută și sub numele de CV-2, este un alt anticorp paraneoplazic care a asociat disfuncția autonomă în 33% din cazuri. CRMP-5 este cel mai adesea observat cu cancer pulmonar cu celule mici. Anticorpul celular Purkinje-2 (PCA-2) cauzează frecvent degenerarea cerebeloasă, dar poate fi, de asemenea, asociat cu insuficiență autonomă. Anticorpii împotriva sinaptofizinei pot fi asociați cu cancer pulmonar și tulburări gastro-intestinale din plexul mienteric. S-a raportat că anticorpii canalului de potasiu cu tensiune (VGKC) provoacă insuficiență autonomă în 33% din cazuri. Anticorpii VGKC sunt asociați cu tumori neuroendocrine, inclusiv carcinom pulmonar cu celule mici, retinoblastom, oligodendrogliom, melanom, leiomiosarcom și malignități hematologice. . Există un complex de anticorpi VGKC asociat cu proteina contractină asociată 2 (CASPR2) care a fost observată cu disfuncție autonomă cu timom sau cancer pulmonar cu celule mici.
dismotilitate gastrică tulburările paraneoplazice pot fi adesea observate cu anticorpi precum receptorul anti-Yo, anti-hu, anti-ganglionar de acetilcolină, CRMP-5, anti-VGCC, anti-vgkc, GAD65, antigenul celulelor insulare 512 (IA-2), celula parietală gastrică, striația musculară, peroxidaza tiroidiană sau autoanticorpii tiroglobulinei. . Un raport de caz documentează un pacient cu obstrucție colonică funcțională care rezultă în cele din urmă din miastenia oculară paraneoplazică asociată cu un timom.
sindromul persoanei rigide, atunci când este cauzat de o tulburare paraneoplazică (aproximativ 5% din cazuri), a fost raportat că se asociază cu anticorpi anti-GAD65, amfifizină, anti-Ri (anticorpi ANNA-2), anti-gefirin, anti ICA 105 și anti-17-B-hidroxisteroid dehidrogenază de tip 4. Tumorile asociate se găsesc în cancerul de sân, timus, plămâni și rinichi, precum și în mielomul multiplu.
s-a constatat că encefalomielita progresivă cu rigiditate și mioclonus (PERM) are o cauză paraneoplazică la 20% dintre pacienții asociați cu anti-Ri (ANNA-2), anti-amfifizină și anti-GAD65. Simptomele autonome, cum ar fi pirexia și diaforeza, sunt expuse la 66% dintre pacienții cu PERM.
Anti-Yo, cunoscut și sub denumirea de anticorp celular Purkinje 1 (PCA-1) este asociat cu cancere mamare, ovariene, trompe uterine sau uterine. Acesta vizează un antigen intracelular numit CDR2. Prezentarea tipică este dismotilitatea gastrică.
mulți alți autoanticorpi pot juca, de asemenea, un rol în disautonomia paraneoplazică, cu mai multe fiind găsite în fiecare an. Exemple recente includ sinaptofizina, SOX, ZIC, anti-AMPA și anti-GABA și anticorpi la receptorul inozitol 1,4,5-trisfosfat de tip 1 (ITRP1) și proteina 6 asemănătoare dipeptidil-peptidazei (dpp6, cunoscută și sub numele de DPPX).
autoimunitatea în sindroamele neurologice paraneoplazice pare să confere un anumit grad de efect antitumoral. Inflamația similară cu cea observată în sistemul nervos afectează, de asemenea, tumora.
au fost raportate mai multe cazuri în care a apărut anticorpi Hu cu simptome paraneoplazice clasice care s-au rezolvat spontan fără identificarea unei tumori subiacente. Acest lucru s-ar putea datora unei vindecări spontane a cancerului de bază, posibil datorită unui efect antitumoral al anticorpilor paraneoplazici.