Ele tem sido conhecido que pacientes com pequenas células de câncer de pulmão desenvolver sinais neurológicos e sintomas com maior frequência ; no entanto, existem muitos tipos de cancro, incluindo outros tumores de pulmão , thymoma, doença de Hodgkin , outros linfomas , testículo, ovário, e de carcinoma de mama também pode causar paraneoplastic síndromes neurológicas.
exactamente como os cancros resultam em sintomas neurológicos paraneoplásticos é incompreensivelmente compreendido. O desenvolvimento destas síndromes não é devido à invasão direta do tumor. A expressão de antigénios onconeurais pelas células cancerígenas, resultando na autoimunidade, parece ser o mecanismo. Os anticorpos paraneoplásticos clássicos são dirigidos a antigénios intracelulares e podem não ser directamente patogénicos. As experiências de transferência passiva têm sido geralmente mal sucedidas. No entanto, os anticorpos dirigidos contra os antigénios expostos, nomeadamente os receptores ganglionares da acetilcolina e os canais de cálcio e potássio dependentes da voltagem, parecem mais directamente patogénicos. Com estes tipos de anticorpos, várias experiências de transferência passiva foram positivas, confirmando o efeito patogénico directo dos anticorpos.
auto-anticorpos a estas proteínas membranares extracelularmente expostas ocorrem frequentemente sem uma malignidade subjacente. A busca por uma malignidade ainda deve ser realizada, mas estas condições podem ocorrer através de um processo idiopático auto-imune.
muitos anticorpos antineuronais foram descritos até à data, e novos anticorpos são descritos a cada ano. Às vezes, mais de 1 tipo de anticorpo é encontrado em um único paciente, e o mesmo tipo de anticorpo pode estar associado com síndromes muito diferentes em outros pacientes. Também é inteiramente possível que um paciente que não tem auto-anticorpos identificáveis, mas tem um tumor conhecido por expressar epitópios semelhantes às estruturas neuronais (por exemplo, câncer de pulmão de pequenas células), pode sofrer de disfunção autonômica paraneoplástica devido a um anticorpo que não foi identificado.
a disfunção Autónoma pode ocorrer quando este processo auto-imune causa danos suficientes ao sistema nervoso autónomo. Existem dados limitados sobre o ataque imunológico em neurônios pré-ganglionares ou vias autonômicas centrais. As alterações patológicas típicas incluem infiltrações linfocíticas e cuffing vascular; como é mostrado na imagem abaixo de um caso de encefalomieloneuropatia Anti-Hu. Ataques similares em neurônios postganglionicos autônomos e mientéricos podem ocorrer com anticorpos antineuronais.
neuropatia Paraneoplástica Autónoma. Secções do sistema nervoso Central de um doente com insuficiência autonómica, carcinoma das células oat do pulmão e título positivo de anticorpos anti-HU manchados com hematoxilina e eosina (H&e). (a) Inferior azeite mostrando um aglomerado de células mononucleares (ponta de seta); (b) hipocampo mostrando infiltrado mononuclear infiltrado (ponta de seta); (c) midbrain seção mostrando um navio envolto em um mononucleares do infiltrado; (d) corno ventral da medula torácica da medula espinhal, mostrando clusters de células mononucleares ao redor degenerando neurônios motores (pontas de seta). As barras de ampliação indicam 100 mm. O bar b aplica-se também a um e a barra de d também se aplica a c. O melhor compreendida síndromes envolvendo paraneoplastic disfunção autonômica são paraneoplastic auto-imunes autonômica gangliopathy (AAG), paraneoplastic de neuropatia sensorial e/ou neuronopathy, paraneoplastic encephalomyeloneuropathy, e de Lambert-Eaton myasthenic síndrome.Estes anticorpos dirigidos à acetilcolina nicotínica em receptores contendo a subunidade α3, expressos em gânglios simpáticos e parassimpáticos, causam AAG paraneoplástica. Os anticorpos ganglionários do receptor da acetilcolina não se ligam aos receptores musculares da acetilcolina e não se sabe que causam miastenia gravis (MG). Estes anticorpos anti-ganglionários do receptor da acetilcolina são provavelmente diretamente patogênicos e têm um quadro clínico associado que é geralmente caracterizado por falha autonômica. Apenas cerca de 20% dos casos com AAG parecem ser de origem paraneoplástica , relacionados com carcinoma de pulmão de pequenas células, timoma, carcinoma da bexiga e carcinoma retal ; muitos dos casos restantes parecem ser análogos pós-infecciosos da síndrome Gullian-Barre. Foi notificado um caso de AAG paraneoplásica coexistindo com anticorpos contra os receptores musculares da acetilcolina.
anticorpos anti-Hu
anticorpos Anti-Hu (que também são chamados de anticorpos nucleares antineuronais tipo 1 ) são os segundos mais pertinentes para a disfunção autónoma; e são frequentemente observados no contexto do cancro do pulmão de pequenas células. Estes anticorpos também podem ser observados em câncer de pulmão de células não pequenas, neuroblastoma, e doenças malignas do trato gastrointestinal, próstata, mama, bexiga, rim, pâncreas, testículo e ovário. A resposta auto-imune é dirigida ao antigénio Hu, uma sequência de M-RNA rica em AU, expressa por muitas células cancerígenas do pulmão de pequenas células e por todos os neurónios.Os anticorpos do antigénio onconeuronal Hu podem afectar quase qualquer porção do sistema nervoso central (SNC) ou do sistema nervoso periférico. O anticorpo anti-Hu é mais frequentemente associado a uma neuronopatia sensorial paraneoplástica, que envolve a destruição de neurônios sensoriais primários. Quando anti-Hu está presente, cerca de 25% dos pacientes têm alguma forma de disautonomia, mais frequentemente manifestações gastrintestinais. Este anticorpo é útil em diagnóstico, mas o papel exato da imunidade humoral na causa da degeneração neural permanece incerto.
receptor anti-NMDA
descobriu-se que um anticorpo recentemente descoberto para o receptor NMDA está associado a psicose, convulsões e instabilidade autonómica. Em uma série de casos, descobriu-se ser a causa de 4% dos casos de encefalite. O anticorpo é encontrado no líquido cefalorraquidiano (LCR) em 94% dos casos. Em uma série de casos, 55% dos pacientes foram encontrados para ter um teratoma contendo tecido neural com receptores NMDA expressos. Tipicamente, o tumor é um teratoma ovárico; no entanto, tumores de células germinais testiculares, neuroblastoma e linfoma de Hodgkin também foram relatados. Existem algumas evidências de que a encefalite dos anticorpos do receptor NMDA pode resultar em desregulação do nódulo sinusal mediada centralmente, incluindo paragem cardíaca.
Anti-VGCC
na síndrome miasténica de Lambert-Eaton (HEMS), estão presentes anticorpos contra canais de cálcio dependentes da tensão do tipo P/Q (VGCC). Estes anticorpos levam à diminuição da libertação pré-sináptica de cálcio na junção neuromuscular, resultando numa fraqueza muscular predominantemente proximal. Estes anticorpos não só bloqueiam os canais de cálcio com voltagem na junção neuromuscular, mas também os bloqueiam nos terminais nervosos parassimpáticos e simpáticos, criando assim insuficiência autonómica e sintomas autónomos. Esta síndrome está associada com malignidade 50 a 60% do tempo, tipicamente câncer de pulmão de pequenas células, mas também câncer de pulmão de não pequenas células, timoma maligno, linfoma, leucemia e carcinomas da mama, próstata, laringe e vesícula biliar. A disfunção autónoma no sistema HEMS é normalmente ligeira.
outros anticorpos paraneoplásticos
proteína Mediadora de Colapsina( CRMP-5), também conhecida como CV-2, é outro anticorpo paraneoplástico que tem associado disfunção autonómica em 33% dos casos. CRMP-5 é mais frequentemente visto com câncer de pulmão de pequenas células. O anticorpo-2 da célula de Purkinje (PCA-2) causa frequentemente degeneração cerebelar, mas também pode ser associado a falha autonómica. Os anticorpos contra a sinaptofisina podem estar associados ao cancro do pulmão e a perturbações gastrointestinais do plexo myentérico. Foram notificados casos de anticorpos do canal de potássio revestido por voltagem (VGKC) que causaram falência autónoma em 33% dos casos. Os anticorpos VGKC estão associados a tumores neuroendócrinos, incluindo carcinoma do pulmão de pequenas células, retinoblastoma, oligodendroglioma, melanoma, leiomiosarcoma e neoplasias hematológicas. . Existe um complexo de anticorpos VGKC associado à proteína 2 associada à contractina (CASPR2) que foi observado com disfunção autónoma com timoma ou cancro do pulmão de pequenas células.
alterações da motilidade Gástrica paraneoplastic transtornos muitas vezes pode ser visto com anticorpos anti-Yo, anti-Hu, anti-ganglionares do receptor de acetilcolina, CRMP-5, anti-VGCC, anti-VGKC, GAD65, de células da ilhota antigen 512 (AI-2), célula parietal gástrica, músculo striational, da peroxidase da tiróide, ou thyroglobulin auto-anticorpos. . Um relatório de caso documenta um doente com obstrução colónica funcional resultante, em última análise, de miastenia ocular paraneoplástica associada a um timoma.
Rígida pessoa síndrome, quando causado por um paraneoplastic transtorno (cerca de 5% dos casos), tem sido relatada para associar com anti-GAD65, amphiphysin anticorpos, anti-Ri (ANNA-2 anticorpos), anti-gephyrin, anti ICA 105, e anti-17-B-hidroxiesteróide enzima do tipo 4. Tumores associados são encontrados em câncer de mama, timo, pulmão e rim, bem como mieloma múltiplo. Verificou-se que a encefalomielite progressiva com rigidez e mioclonia (PERM) tem uma causa paraneoplásica em 20% dos doentes associados a anti-Ri (ANNA-2), Anti-anfifisina e anti-GAD65. Sintomas autonômicos como pirexia e diaforese são exibidos em 66% dos doentes com PERM.
Anti-Yo, também conhecido como anticorpo da célula de Purkinje 1 (PCA-1), está associado a cancros da mama, ovário, tubo Falópio ou uterino. Tem como alvo um antigénio intracelular chamado CDR2. A apresentação típica é a dismotilidade gástrica. Muitos outros auto-anticorpos também podem desempenhar um papel na disautonomia paraneoplástica, com mais sendo encontrados a cada ano. Exemplos recentes incluem synaptophysin, SOX, ZIC, anti-AMPA, e anti-GABA, e anticorpos para o inositol 1,4,5-trisphosphate receptor tipo 1 (ITRP1) e dipeptidyl-peptidase-como proteína-6 (DPP6, também conhecido como DPPX).
a autoimunidade nas síndromes neurológicas paraneoplásticas parece conferir algum grau de efeito antitumor. Inflamação semelhante ao que é visto no sistema nervoso também afeta o tumor.
foram notificados vários casos em que ocorreram anticorpos Hu com sintomas paraneoplásicos clássicos que se resolveram espontaneamente sem que fosse identificado um tumor subjacente. Isto pode ser devido a uma cura espontânea do câncer subjacente, possivelmente devido a um efeito anti-tumor dos anticorpos paraneoplásicos.