chociaż istnieje wiele możliwości leczenia raka płuc, pozostaje on notorycznie trudnym rakiem do leczenia, jeśli nie został wcześnie złapany, ponieważ większość guzów płuc ostatecznie staje się odporna na chemioterapię, leczenie podstawowe. Na miesiąc świadomości raka płuc przedstawiamy najnowsze badania, które podkreślają potencjał technik jednokomórkowych w celu odkrycia czynników powodujących progresję nowotworu i oporność na leczenie. W tej pracy naukowcy odkryli nowy, wysoce plastyczny stan komórek, które ich zdaniem odgrywają dużą rolę w nowotworach uodporniających się na chemioterapię. Czytaj więcej, aby dowiedzieć się, w jaki sposób profilowanie transkryptomu pojedynczej komórki i mapowanie dostępności chromatyny pozwala naukowcom dostrzec zaskakujące wgląd w ewolucję nowotworu.
rak płuc jest główną przyczyną zgonów na raka zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet, obejmującą około 25% wszystkich zgonów z powodu choroby. Więcej osób umiera na raka płuc niż na raka okrężnicy, piersi i prostaty łącznie każdego roku. Istnieją dwie szerokie klasyfikacje histologiczne raka płuc, drobnokomórkowego raka płuc (SCLC) i niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC). NSCLC i jego podtypy, gruczolakorak, rak płaskonabłonkowy i rak wielkokomórkowy, stanowią około 85% nowotworów płuc. Pacjenci mają wyższy wskaźnik przeżycia pięcioletniego, jeśli zostaną zdiagnozowani wcześniej, zanim rak rozprzestrzenił się poza płuco do pobliskich struktur lub bardziej odległych części ciała.
Chociaż istnieje wiele rodzajów terapii w leczeniu raka płuc w oparciu o Stadium iw niektórych przypadkach genotypu, chemioterapia jest nadal standardowym leczeniem zarówno NSCLC i SCLC. Jednak niektóre nowotwory płuc są zasadniczo odporne na chemioterapię i w prawie wszystkich przypadkach, nawet te, które reagują na początku, rozwijają oporność na leczenie-ostatecznie ograniczając zdolność do skutecznego leczenia zaawansowanego raka płuc (1).
guzy nowotworowe wszystkich typów są znane jako niejednorodne, co oznacza, że składają się z wielu różnych typów komórek i stanów funkcjonalnych komórek. Chociaż uważa się, że mutacje genetyczne w komórkach nowotworowych są główną siłą napędową w progresji nowotworu, jak nowotwory ewoluować nie jest bardzo dobrze zrozumiałe. Techniki pojedynczych komórek pozwalają badaczom przyjrzeć się bardziej dogłębnie heterogeniczności guza, ewolucji podczas progresji raka i odpowiedzi na leczenie. Zrozumienie, jak nowotwory rzeczywiście rozwijać chemo-oporność będzie przejść długą drogę w kierunku tworzenia bardziej skutecznych terapii dla zaawansowanych nowotworów.
w ostatnich badaniach naukowcy pod kierownictwem dr Nemanja Despot Marjanovic z Broad Institute of MIT i Harvard wykorzystał techniki jednokomórkowe do badania gruczolakoraka płuc (LUAD) w modelach mysich (2). Wykorzystując jednokomórkowe sekwencjonowanie RNA (scRNA-seq), zespół sprofilował jednokomórkowe transkryptomy myszy z guzami płuc w różnych stadiach progresji raka, od przerostu przednowotworowego do gruczolakoraka (zebrali 3891 jednokomórkowych transkryptomów od 39 myszy w ośmiu różnych stadiach ewolucji LUAD). Ustalono, że heterogeniczność komórkowa wzrastała z czasem, że te Coraz bardziej zróżnicowane transkryptomy były odtwarzalne i że nie były one spowodowane różnorodnością genetyczną (konkretnie zmiennością liczby kopii). Patrząc głębiej, odkryli, że większość populacji transkryptomu miała cechy nabłonka jelitowego i/lub żołądkowego lub zarodkowego wątroby—wszystkie tkanki endodermalne pochodzące z zarodkowego pierwotnego jelita. W istocie komórki te nie przypominały już całkowicie komórek płuc, wskazując na możliwość, że komórki mogą stać się alternatywnymi typami.
spośród różnych populacji transkrypcyjnych, które ujawniły, jedna wyróżniała się: wysoce mieszana populacja o różnych typach komórek, od trofoblastowych komórek macierzystych po chondroblasty i nabłonek kanalików nerkowych. Nazwali to „stanem komórek o wysokiej plastyczności” (HPCS), a komórki w tym stanie, jak wierzą, mogą stać się wieloma różnymi rodzajami komórek. HPCS służy jako stan przejściowy, który pozwala komórkom przyjąć nowe fenotypy i stać się chemoodpornymi.
następnie użyli testu pojedynczej komórki do sekwencjonowania chromatyny dostępnej dla transposazy (scATAC-seq), aby dowiedzieć się, że w genach sygnaturowych w HPCS zwiększono dostępność chromatyny—i że przewidywano, że nowotwory staną się przerzutami. W innych analizach stwierdzono, że komórki HPCs myszy rosły coraz szybciej i miały zwiększoną chemooporność niż inne komórki nowotworowe nie będące HPCS—i że różnią się zarówno od komórek macierzystych raka, jak i innych komórek macierzystych. Co ważne, łącząc dane profilu scRNA-seq i masowe dane RNA-seq genomu nowotworowego (TCGA), ustalono, że ten stan komórek istnieje również w ludzkich guzach płuc i jest związany ze słabym przeżywaniem. Patrząc głębiej, odkryli, że ten stan może być używany do przewidywania złych wyników we wszystkich typach nowotworów w TCGA, co sugeruje, że podobne stany komórek o wysokiej plastyczności mogą istnieć w innych typach ludzkich guzów.
wskazując na zmianę paradygmatu w leczeniu zaawansowanych nowotworów
ta praca pozycjonuje HPCS jako kluczowy czynnik oporności na leczenie w raku płuca, wskazując na możliwy nowy typ celu leku. Biorąc pod uwagę, że najbardziej zaawansowane nowotwory płuc ostatecznie stają się odporne na chemioterapię, nowe cele leków są kluczem do bardziej skutecznych terapii. Możliwe, połączenie leków chemioterapeutycznych z nowymi lekami ukierunkowanymi na ten wysoce plastyczny stan komórek może pomóc lepiej zapobiegać oporności i nowotworom powtarzającym się po leczeniu. Ponadto techniki pojedynczych komórek pomogą naukowcom w dalszym badaniu i określeniu roli stanu komórek o wysokiej plastyczności w innych typach nowotworów, dając nam bogatsze zrozumienie heterogeniczności nowotworu i szersze zastosowanie tej nowej klasy docelowych leków przeciwnowotworowych.
Poznaj nasze zasoby, aby dowiedzieć się, w jaki sposób możesz uzyskać wielowymiarowy obraz raka i przeanalizować interakcje między nowotworem a środowiskami odpornościowymi.