mens der er adskillige behandlingsmuligheder for lungekræft, forbliver det en notorisk vanskelig kræft at behandle, hvis den ikke fanges tidligt, da de fleste lungetumorer til sidst bliver resistente over for kemoterapi, en grundpille behandling. For Lungekræftbevidsthedsmåned, vi har nyere forskning, der understreger potentialet i enkeltcelleteknikker til at afdække drivkræfter for tumorprogression og behandlingsresistens. I dette arbejde opdagede forskere en ny, meget plastisk celletilstand, som de mener spiller en stor rolle i, at tumorer bliver resistente over for kemoterapi. Læs mere for at lære, hvordan enkeltcelletranskriptomprofilering og kortlægning af kromatintilgængelighed giver forskere mulighed for at skelne overraskende indsigt i tumorudvikling.
lungekræft er den største årsag til kræftdød for både mænd og kvinder, der udgør omkring 25% af alle dødsfald som følge af sygdommen. Flere mennesker dør af lungekræft end af tyktarms -, bryst-og prostatacancer kombineret hvert år. Der er to brede histologiske klassifikationer af lungekræft, småcellet lungekræft (SCLC) og ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). NSCLC og dens undertyper, adenocarcinom, pladecellecarcinom og storcellet carcinom, tegner sig for omkring 85% af lungekræft. Patienter har en højere overlevelsesrate på fem år, hvis de diagnosticeres tidligere, før kræften har spredt sig uden for lungen til enten nærliggende strukturer eller fjernere dele af kroppen.
mens der er mange typer terapier til behandling af lungekræft baseret på Stadium og i nogle tilfælde genotype, er kemoterapi stadig standardbehandling for både NSCLC og SCLC. Imidlertid er nogle lungetumorer i det væsentlige resistente over for kemoterapi, og i næsten alle tilfælde vil selv dem, der reagerer i starten, udvikle resistens over for behandling—i sidste ende begrænse evnen til effektivt at behandle avancerede lungekræft (1).
kræfttumorer af alle typer er kendt for at være heterogene, hvilket betyder, at de er sammensat af mange forskellige celletyper og funktionelle celletilstande. Mens det antages, at genetiske mutationer i tumorceller er den største drivkraft i tumorprogression, hvordan tumorer udvikler sig, forstås ikke særlig godt. Enkeltcelleteknikker giver forskere mulighed for at tage et mere dybtgående kig på tumor heterogenitet, udvikling under kræftprogression og behandlingsresponser. At forstå, hvordan tumorer faktisk udvikler kemo-resistens, vil gå langt i retning af at skabe mere effektive terapier til avancerede kræftformer.
i en nylig undersøgelse, forskere ledet af Dr. Nemanja Despot Marjanovic ved Broad Institute of MIT og Harvard udnyttede enkeltcelleteknikker til at studere lungeadenocarcinom (LUAD) i musemodeller (2). Ved hjælp af enkeltcelle-RNA-sekventering (scRNA-sekv) profilerede teamet enkeltcelletranskriptomer af mus lungetumorer i forskellige stadier af kræftprogression, fra præ-neoplastisk hyperplasi til adenocarcinom (de indsamlede 3.891 enkeltcelletranskriptomer fra 39 mus i otte forskellige stadier af LUAD-evolution). De fastslog, at cellulær heterogenitet steg over tid, at disse stadig mere forskellige transkriptomer var reproducerbare, og at de ikke var forårsaget af genetisk mangfoldighed (specifikt kopi nummer variation). Når de så dybere ud, opdagede de, at de fleste af transkriptompopulationerne havde træk ved tarm—og/eller gastrisk eller embryonisk leverepitel-alle endodermale væv afledt af den embryonale primordiale tarm. I det væsentlige lignede disse celler ikke længere helt lungeceller, hvilket pegede på muligheden for, at celler kan blive alternative typer.
af de forskellige transkriptionspopulationer, som de afslørede, stod en ud: en stærkt blandet population af forskellige celletyper, der spænder fra trofoblaststamceller til chondroblaster og nyrerørformet epitel. De kaldte dette en “højplasticitetscelletilstand” (HPC ‘ er), og celler i denne tilstand, tror de, kan blive mange forskellige slags celler. HPC ‘ erne fungerer som en overgangstilstand, der gør det muligt for celler at antage nye fænotyper og blive kemo-resistente.
de brugte derefter enkeltcelleanalyse til transposasetilgængelig kromatinsekventering (scATAC-sekv) for at finde ud af, at der ved signaturgenerne i HPC ‘ erne var øget kromatintilgængelighed-og at dette forudsagde, at tumorer blev metastatiske. I andre analyser konkluderede de, at musens HPC-celler voksede mere og hurtigere og havde øget kemo-resistens end andre ikke—HPC-tumorceller-og at de adskiller sig fra både kræftstamceller og andre stamceller. Det er vigtigt at kombinere scrna-sek profildata og Cancer Genome Atlas (Tcga) bulk RNA-sek data, de fastslog, at denne celletilstand også eksisterer i humane lungetumorer og er forbundet med dårlig overlevelse. Ser dybere, de opdagede, at denne tilstand kunne bruges til at forudsige dårlige resultater på tværs af alle tumortyper i TCGA, hvilket antyder, at lignende celletilstande med høj plasticitet kan eksistere i andre typer humane tumorer.
peger mod et paradigmeskift i behandling af avancerede tumorer
dette arbejde placerer HPC ‘ erne som en vigtig drivkraft for behandlingsresistens i lungekræft og peger på en mulig ny type lægemiddelmål. I betragtning af at de fleste avancerede lungekræft i sidste ende bliver kemo-resistente, er nye lægemiddelmål nøglen til mere effektive terapier. Muligvis kan kombination af kemoterapimedicin med nye lægemidler, der er målrettet mod denne stærkt plastiske celletilstand, hjælpe med bedre at forhindre resistens og tumorer, der gentager sig efter behandling. Derudover vil enkeltcelleteknikker hjælpe forskere med yderligere at udforske og bestemme rollen som en celletilstand med høj plasticitet i andre tumortyper, hvilket giver os en rigere forståelse af tumor heterogenitet og en bredere anvendelse af denne nye klasse af kræftlægemiddelmål.
udforsk vores ressourcer for at lære, hvordan du kan få et multidimensionelt syn på kræft og dissekere interaktionerne mellem tumor og immunmiljøer.