Cardizem LA

Farmakologia kliniczna

mechanizm działania

uważa się, że terapeutyczne działanie diltiazemu wynika z jego zdolności do hamowania komórkowego napływu jonów wapnia podczas depolaryzacji membrany mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń.

nadciśnienie tętnicze

Diltiazem wywiera działanie przeciwnadciśnieniowe głównie przez rozluźnienie mięśni gładkich naczyń i wynikające z tego zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego. Wielkość obniżenia ciśnienia krwi jest związana ze stopniem nadciśnienia; zatem osoby z nadciśnieniem tętniczym odczuwają działanie przeciwnadciśnieniowe, podczas gdy w normotenzymach występuje tylko niewielki spadek ciśnienia krwi.

dławica piersiowa

wykazano, że Diltiazem powoduje wzrost tolerancji wysiłkowej, prawdopodobnie ze względu na jego zdolność do zmniejszania zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen. Osiąga się to poprzez zmniejszenie częstości akcji serca i ogólnoustrojowego ciśnienia krwi przy podmaksymalnych i maksymalnych obciążeniach. Wykazano, że Diltiazem jest silnym rozszerzaczem tętnic wieńcowych, zarówno epikardialnych, jak i subendokardialnych. Spontaniczne i wywołane ergonowiną skurcze tętnic wieńcowych są hamowane przez diltiazem.

w modelach zwierzęcych diltiazem zakłóca działanie prądu powolnego (depolaryzującego) w tkance pobudliwej. Diltiazem powoduje pobudzenie-skurcz rozłączający się w różnych mięśniach sercowych. Diltiazem wytwarza zwiotczenie mięśni gładkich naczyń wieńcowych i rozszerzenie zarówno dużych, jak i małych tętnic wieńcowych na poziomach leków, które powodują niewielki lub żaden negatywny efekteinotropowy. Wynikający z tego wzrost przepływu wieńcowego krwi (epikardial i subendocardial) występuje w modelach niedokrwiennych i nieischemicznych, któremu towarzyszy zależne od dawki obniżenie ogólnoustrojowego ciśnienia krwi i zmniejszenie oporności obwodowej.

Farmakodynamika

podobnie jak inni antagoniści kanału wapniowego, diltiazem zmniejsza przewodnictwo wewnątrz-i przedsionkowo-komorowe w izolowanych tkankach i ma anegatywne działanie inotropowe w izolowanych preparatach. U nienaruszonego zwierzęcia wydłużenie odstępu AH można zaobserwować przy większych dawkach.

u mężczyzn diltiazem zapobiega samoistnemu skurczowi tętnic wieńcowych wywołanemu andergonowiną. Powoduje to zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego i umiarkowany spadek ciśnienia krwi w normotensyjnych osobnikach oraz, w badaniach tolerancji wysiłku u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, zmniejsza częstość akcji serca – produkt ciśnienia krwi dla każdego danego obciążenia pracą.Dotychczasowe badania, głównie u pacjentów z dobrą czynnością komór, nie wykazały negatywnego działania inotropowego; pojemność minutowa serca, pęknięcie wyrzutowe i ciśnienie rozkurczowe końca lewej komory nie zostały naruszone.Takie dane nie mają wartości prognostycznej w odniesieniu do efektów u pacjentów z czynnością komór zewnętrznych, a u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności komór zgłaszano zwiększoną niewydolność serca. Istnieje jeszcze kilka danych na temat interakcji diltiazemu i beta-blokerów u pacjentów z czynnością komór zewnętrznych. Tętno spoczynkowe jest zwykle nieznacznie zmniejszone przeziltiazem. Diltiazem zmniejsza opór naczyniowy, zwiększa pojemność minutową serca (poprzez zwiększenie objętości udaru) i powoduje niewielkie zmniejszenie lub brak zmian częstości akcji serca.

podczas dynamicznych ćwiczeń wzrost ciśnienia rozkurczowego jest hamowany, podczas gdy maksymalne osiągalne ciśnienie skurczowe jest zwykle zmniejszone.Przewlekłe leczenie diltiazememem nie powoduje zmian ani zwiększenia stężenia plazmakatecholamin. Nie obserwowano zwiększonej aktywności aksyny renina-angiotensyna-aldosteron. Diltiazem zmniejsza nerkowe i obwodowe działanieangiotenzyny II.nadciśnieniowe modele zwierzęce reagują na diltiazem ze zmniejszeniem ciśnienia tętniczego krwi i zwiększeniem wydalania moczu oraz natriurezą bez zmiany stosunku sodu do potasu w moczu.

dożylne podanie chlorowodorku diltiazemu w dawce 20 mg wydłuża czas przewodnictwa Ah oraz czynnościowe i skuteczne okresy oporności na leczenie o około 20%. W badaniu obejmującym pojedyncze doustne dawki 300 mg chlorowodorku diltiazemuhydrochlorku u sześciu zdrowych ochotników, średni maksymalny Prprolongacja wynosiła 14% BEZ przypadków większego niż blok AV pierwszego stopnia.Wydłużenie odstępu AH związane z diltiazemem nie jest bardziej wyraźne u pacjentów z blokiem serca pierwszego stopnia. U pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego diltiazem znacznie wydłuża cykl zatokowy (w niektórych przypadkach nawet do 50%).

przewlekłe doustne podawanie topacjentów chlorowodorku diltiazemu w dawkach do 540 mg / dobę powodowało niewielkie zwiększenie stężenia produktu leczniczego PRinterval, a czasami prowadziło do nieprawidłowego wydłużenia czasu .

farmakokinetyka

Diltiazem jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego i podlega rozległemu efektowi pierwszego przejścia, co daje całkowitą dostępność (w porównaniu do podawania dożylnego) około 40%.Diltiazem ulega rozległemu metabolizmowi, w którym tylko 2% do 4% zmianyzmiany lek pojawia się w moczu. Leki, które indukują lub hamują enzymy hepaticmicrosomal mogą zmieniać dyspozycję diltiazemu.

pomiar całkowitej radioaktywności po krótkim podaniu dożylnym u zdrowych ochotników sugeruje obecność innychnieidentyfikowanych metabolitów, które osiągają większe stężenia niż te, które są wolniej eliminowane; okres półtrwania całkowitej radioaktywności wynosi 20 godzin w porównaniu do 2 do 5 godzin dla diltiazemu.

badania wiązania in vitro wykazały, że diltiazem wiąże się z białkami osocza w 70% do 80%. Badania nad konkurencyjnym wiązaniem ligandów in vitro wykazały również, że Wiązanie chlorowodorku diltiazemu nie zmienia się pod wpływem terapeutycznychkoncentracji digoksyny, hydrochlorotiazydu, fenylobutazonu,propranololu, kwasu salicylowego lub warfaryny. Okres półtrwania w osoczu po jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu leku wynosi około 3, 0 do 4, 5 godziny. Desacetyldiltiazem jest również obecny w osoczu w stężeniach od 10% do 20% leku rodzicielskiego i jest od 25% do 50% tak samo silny jak diltiazem jako lek rozszerzający naczynia wieńcowe.Minimalne terapeutyczne stężenie diltiazemu w osoczu mieści się w zakresie od 50 do 200 ng/mL. Istnieje odejście od liniowości w przypadku zwiększania mocy dawki; okres półtrwania jest nieznacznie zwiększany wraz z dawką. Badanie, w którym porównywano pacjentów z prawidłową czynnością wątroby do pacjentów z marskością wątroby, wykazało zwiększenie okresu półtrwania i zwiększenie biodostępności o 69% u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W jednym badaniu z udziałem dziewięciu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie wykazano różnic w profilu farmakokinetycznym diltiazemu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.

tabletki CARDIZEM LA. Pojedyncza dawka 360 mg leku Cardizem LA powoduje wykrywalne stężenia w osoczu w ciągu 3 do 4 godzin, a maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 11 do 18 godzin; wchłanianie następuje w trakcie podawania interval. Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji tabletek CARDIZEM LA po podaniu pojedynczym lub wielokrotnym wynosi od 6 do 9 godzin. Gdy tabletki CARDIZEM LA były podawane ze śniadaniem o wysokiej zawartości tłuszczu, nie stwierdzono wpływu na działanie diltiazemu i układu, co wskazuje, że tabletkę można podawać bez względu na pokarm. W miarę zwiększania dawki tabletek CARDIZEM LA Z 120 mg do 240 mg zwiększa się pole pod krzywą 2.5-krotnie.

interakcje z lekami

wpływ diltiazemu na inne leki podawane jednocześnie

środki znieczulające: depresja kardiochirurgii, przewodnictwa i automatyki, a także rozszerzenie naczyniazwiązane ze środkami znieczulającymi mogą być nasilone przez blokery kanału wapniowego.W przypadku jednoczesnego stosowania środków znieczulających i blokerów wapnia należy ostrożnie miareczkować.

benzodiazepiny: badania wykazały, że diltiazem zwiększał AUC midazolamu i triazolamu 3-do 4-krotnie, a Cmax 2-krotnie w porównaniu z placebo. Okres półtrwania midazolamu i triazolamu w fazie eliminacji również wydłużył się (1, 5-do 2, 5 razy) podczas jednoczesnego stosowania z diltiazemem. Te działania farmakokinetyczne obserwowane podczas jednoczesnego stosowania diltiazemu mogą powodować zwiększenie działania klinicznego (np. przedłużoną sedację) zarównomidazolamu, jak i triazolamu.

Beta-blokery: Kontrolowane i nieskrępowane badania homestyczne sugerują, że jednoczesne stosowanie diltiazemu i beta-adrenolityków jest zwykle dobrze tolerowane, ale dostępne dane nie są wystarczające, aby przewidzieć skutki jednoczesnego leczenia u pacjentów z dysfunkcją lewej komory lub zaburzeniami przewodzenia serca.

podawanie diltiazemu jednocześnie zpropranololem u pięciu zdrowych ochotników powodowało zwiększenie stężenia propranololu u wszystkich pacjentów, a biodostępność propranololu wzrosła około 50%. In vitro propranolol wydaje się być wypierany z miejsc wiązania przeziltiazem. Jeśli leczenie skojarzone jest rozpoczynane lub odstawiane w połączeniu zpropranololem, może być uzasadnione dostosowanie dawki propranololu .

Buspiron: u dziewięciu zdrowych osób diltiazem znacząco zwiększył średnie AUC buspironu 5, 5-krotnie i Cmax 4, 1-krotnie w porównaniu z toplacebo. Okres półtrwania w fazie eliminacji i Tmax buspironu nie były znacząco zmienione przez diltiazem. Podczas jednoczesnego stosowania z diltiazemem możliwe jest zwiększenie działania i zwiększenie toksyczności buspironu. W trakcie jednoczesnego podawania mogą być konieczne kolejne dawki, które powinny być oparte na ocenie klinicznej.

Karbamazepina: donoszono, że jednoczesne podawanie diltiazemu z karbamazepiną powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy (zwiększenie o 40% do 72%), co prowadzi do toksyczności w niektórych przypadkach.

klonidyna: w związku ze stosowaniem klonidyny jednocześnie z diltiazemem donoszono o bradykardii zatokowej powodującej hospitalizację i wprowadzenie rozrusznika serca. Należy monitorować częstość akcji serca pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem i klonidynę.

Cyklosporyna: podczas badań z udziałem pacjentów po przeszczepieniu serca i pacjentów po przeszczepieniu nerki obserwowano interakcje farmakokinetyczne pomiędzy diltiazemem i cyklosporyną. W przypadku pacjentów po przeszczepieniu nerek i serca, zmniejszenie dawki cyklosporyny w zakresie od 15% do 48% było konieczne do utrzymania minimalnych stężeń cyklosporyny podobnych do tych, które zaobserwowano w przypadku dodania diltiazemu. Jeśli leki te mają być obecnie stosowane, należy monitorować stężenie cyklosporyny, zwłaszcza po rozpoczęciu, dostosowaniu lub przerwaniu leczenia diltiazememem. Nie oceniano wpływucyklosporyny na stężenie diltiazemu w osoczu.

naparstnica: podawanie diltiazemu z digoksyną u 24 zdrowych mężczyzn zwiększyło stężenie digoksyny w osoczu około 20%. Inny badacz nie stwierdził zwiększenia stężenia digoksyny u 12 pacjentów z chorobą wieńcową. Monitoruj poziom digoksyny podczas rozpoczynania, dostosowywania i przerywania leczenia diltiazememem, aby uniknąć możliwej digitalizacji lub niedostatecznej digitalizacji .

chinidyna: Diltiazem zwiększa pole pod krzywą AUC (0 -∞) chinidyny o 51%, okres półtrwania w fazie eliminacji o 36% i zmniejsza jej skuteczność oralną o 33%. Monitoruj działania niepożądane chinidyny i dostosuj dawkę.

statyny: wykazano, że Diltiazem znacząco zwiększa AUC niektórych statyn. Ryzyko wystąpienia miopatii i mięśni poprzecznie prążkowanych ze statynami metabolizowanymi przez CYP3A4 może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania diltiazemu. Jeśli to możliwe, należy stosować statyny metabolizowane bez CYP3A4 razem z diltiazemem; w przeciwnym razie należy rozważyć dostosowanie dawki zarówno diltiazemu, jak i statyny, wraz ze ścisłym monitorowaniem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych związanych ze statyną.

w badaniu krzyżowym u zdrowych ochotników (N=10),jednoczesne podanie pojedynczej dawki 20 mg symwastatyny pod koniec 14-dniowego okresu leczenia diltiazemem SR w dawce 120 mg dwa razy na dobę powodowało 5-krotne zwiększenie AUC meansimwastatyny w porównaniu z samą symwastatyną. U pacjentów ze zwiększoną średnią ekspozycją na diltiazem w stanie krytycznym wykazano większe krotne zwiększenie ekspozycji na lek wmwastatynę. Symulacje komputerowe wykazały, że po dobowej dawce 480 mg diltiazemu można przewidzieć 8-do 9-krotne średnie zwiększenie AUC symwastatyny. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie symwastatyny z diltiazemem, należy ograniczyć dobowe dawki symwastatyny do 10 mg i diltiazemu do 240 mg.

w randomizowanym, otwartym, 4-kierunkowym badaniu krzyżowym, jednoczesne podawanie diltiazemu (diltiazem SR w dawce 120 mg dwa razy na dobę przez 2 tygodnie) z pojedynczą dawką 20 mg lowastatyny powodowało 3 do 4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC i Cmax lowastatyny w porównaniu z samą lowastatyną. W tym samym badaniu nie stwierdzono istotnej zmiany wartości AUC i Cmax prawastatyny w pojedynczej dawce 20 mg podczas jednoczesnego stosowania syltiazemu. Lowastatyna lub prawastatyna nie wpływały znacząco na stężenie diltiazemu w osoczu.

wpływ innych jednocześnie podawanych leków na Diltiazem obejmuje, ale nie ogranicza się do:

ryfampicyna

jednoczesne podawanie ryfampicyny z diltiazemem powodowało obniżenie stężenia iltiazemu w osoczu do poziomu niewykrywalnego. Należy unikać jednoczesnego podawania ryfampicyny z ryfampicyną lub jakimkolwiek znanym induktorem CYP3A4, jeśli jest to możliwe i rozważyć alternatywne leczenie.

cymetydyna i ranitydyna

badanie z udziałem sześciu zdrowych ochotników wykazało znaczne zwiększenie maksymalnego stężenia diltiazemu w osoczu (58%) i AUC (53%) Po 1-tygodniowym kursie cymetydyny w dawce 1200 mg na dobę i pojedynczej dawce 60 mg diltiazemu.Ranitydyna powodowała mniejszy, nieistotny wzrost. Działanie to może być spowodowane hamowaniem przez cymetydynę wątrobowego cytochromu P450, układu enzymatycznego odpowiedzialnego za metabolizm diltiazemu w pierwszym przejściu. Pacjenci obecnie leczeni diltiazemem powinni być uważnie monitorowani pod kątem zmiany działania farmakologicznego podczas rozpoczynania i odstawania leczenia cymetydyną. Może być uzasadnione dostosowanie dawki diltiazemu.

badania kliniczne

nadciśnienie tętnicze

w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, prowadzonym w grupach równoległych, z udziałem 478 pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym,porównano dawki leku CARDIZEM LA 120, 240, 360 i 540 mg z placebo i do 360 mg podawanymi rano. Średnie zmniejszenie rozkurczowego ciśnienia krwi przez ABPM w przybliżeniu 24 godziny po porannym (4: 00 do 8: 00) lub wznowieniu (18: 00 do 22: 00) podaniu (tj. czas odpowiadający przewidywanemu najmniejszemu stężeniu w surowicy) przedstawiono w poniższej tabeli:

średnia zmiana najmniejszego ciśnienia rozkurczowego przez ABPM

w drugim randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, prowadzonym w grupach równoległych, odpowiedź na dawkę (n=258) oceniano produkt CARDIZEM LA po porannych dawkach leku placebo lub 120, 180, 300 lub 540 mg. Rozkurczowe ciśnienie krwi mierzone przez sfigmomanometr z mankietem biurowym w okresie najmniejszej aktywności (od 7 rano do 9 rano) zmniejszało się w sposób liniowy w badanym zakresie dawek. Średnie zmiany grupowe dla leku placebo, 120 mg, 180 mg, 300 mg i 540 mg wynosiły odpowiednio -2, 6, -1, 9, -5, 4, -6, 1 i-8, 6 mm Hg.

nie wiadomo, czy czas podania wpływa na skuteczność leczenia przeciwnadciśnieniowego.

niedociśnienie ortostatyczne występuje rzadko w przypadku nagłego stwierdzenia pozycji wyprostowanej. Z działaniem przeciwnadciśnieniowym nie wiąże się odruchowy częstoskurcz.

dławica piersiowa

wpływ produktu CARDIZEM LA na dławicę piersiową oceniano w badaniu arandomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w grupach równoległych, z odpowiedzią na dawkę u 311 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową. Dawki wieczorne 180, 360 i 420 mg porównywano z placebo i 360 mg podawano rano. Wszystkie dawki leku CARDIZEM La podawane w nocy zwiększały tolerancję na wysiłek fizyczny w porównaniu z dawkąpo 21 godzinach. Średni efekt, po odjęciu placebo, wynosił 20 do 28 sekund dla wszystkich trzech dawek i nie wykazano odpowiedzi na dawkę. CARDIZEM LA, 360 mg, podawane rano, również poprawiła tolerancję wysiłku, gdy mierzone 25 godzinlat. Zgodnie z oczekiwaniami, działanie było mniejsze niż działanie zmierzone zaledwie 21 godzin po podaniu w nocy. Preparat CARDIZEM LA wywierał większy wpływ na zwiększenie tolerancji wysiłku przy maksymalnych stężeniach w surowicy niż przy najmniejszych stężeniach.