częściowy zespół niewrażliwości na androgeny (ang. Partial androgen insensitivity syndrome, PAIS) – zaburzenie różnicowania płciowego,polegające na utracie funkcji receptorów androgenowych (ARs). PAIS jest chorobą spowodowaną mutacją w genie AR (Xq11–12) kodującym AR.
zgłaszamy przypadek noworodka z kontrolowanej, nieskomplikowanej ciąży. Był drugim dzieckiem ojca pochodzenia włoskiego i matki dominikanki, która była zdrowa i nie była spokrewniona. Badania USG prenatalne były w normie i sugerowały żeńskie niemowlę. Parametry zarejestrowane przy urodzeniu obejmowały: wagę, 2862g (-0,12 SD); długość, 46,5 cm (-0,62 SD); obwód głowy, 35 cm (1,16 SD); i wynik Apgar, 8-9. Niemowlę miało hiperpigmentowane, dwuznaczne narządy płciowe, z 1.Guzek genitalny 5cm z spodzieczym miąższem moczowym, brzegami symetrycznych warg sromowych mosznowych, zrośniętymi w ich tylnej części, bez otworu pochwy lub jąder na badaniu palpacyjnym, co odpowiada Prader 4-5 (rys. 1). U niemowlęcia wystąpiła łagodna niewydolność oddechowa wtórna do nadciśnienia płucnego z nieniszczącą kardiomiopatią przerostową, która ustąpiła po dwóch tygodniach. Równowaga kwasowo-zasadowa oraz poziom sodu i potasu były w normie. USG jamy brzusznej wykonane pierwszego dnia życia wykazało strukturę zgodną z macicą i wypełnioną płynem jamą endometrium. Nie obserwowano jajników ani jąder.
dwuznaczne genitalia przy urodzeniu.
wyniki badań hormonalnych przeprowadzonych w pierwszym tygodniu życia obejmowały: LH0, 1IU/mL; FSH, 0,4 mIU/mL; Testosteron, 152ng/dL; kortyzol, 7µg/mL; ACTH, 23,3 pg/mL; androstendion, 5,5 ng/mL; DHEAS, 159µg/mL; aldosteron, 1428pg/mL; 17-hydroksyprogesteron, 9ng/mL; renina, 12,2 ng/mL/h; i 17-beta estradiol12pg/ml; dihydrotestosteron, 28,2 ng/dl; wszystkie mieściły się w normie. Wyniki kolejnych badań obejmowały 11-deoksykortyzol, 6,15 ng / mL; deoksykortykosteron 3ng / mL; inhibinę B, 99pg/mL; oraz Hormon anty-Müllerowski, 18,8 ng / mL, również w normalnym dla wieku poziomie.
kariotyp wynosił 46, XY, zgodny z 46, XY zaburzeniem różnicowania płciowego z dwuznacznymi narządami płciowymi, a badanie mikrodelecji w genie SRY było normalne. Wymagane były Analizy genu receptora androgenowego i genu SRD5A2, związanego z niedoborem 5-alfa-reduktazy, ponieważ matka urodziła się w regionie Dominikany, gdzie zgłoszono ten zespół.
seryjna cystourethrography wykazała cewkę moczową o morfologii męskiej z Zatoką moczowo-płciową, a USG powtórzone w 10 dniu życia wykazało obecność struktur paravesical zgodnych z gonadami bez pęcherzyków wewnątrz, 0,8 cm i 1 cm wielkości. Opierając się na odkryciu 46,genetycznej płci XY, produkcji normalnego poziomu testosteronu o strukturze innej niż nadnercze (w prawdopodobnej tkance jądra, prawdopodobnie w gonadzie), cewce moczowej o długości i przebiegu cech męskich oraz penisa o akceptowalnej wielkości, a po uzgodnieniu z wydziałami endokrynologii i chirurgii dziecięcej oraz neonatologii i rodziną, niemowlę otrzymało płeć męską w wieku 18 dni życia.
w 36 dniu życia niemowlę przeszło operację przepukliny pachwinowo-mosznowej lewej, polegającą na orchiopeksji i biopsji gonad. Bìopsy jądra wykazały wyraźną hipoplazję komórek zarodkowych (Typ IIof Nistal i wsp.1) i gonad 46, kariotyp XY.
w przypadku noworodka z niejednoznacznymi genitaliami i strukturą zgodną z macicą w ultrasonografii awaryjnej najbardziej prawdopodobną diagnozą jest wirylizacja kobiety 46, XX,a najczęstszą przyczyną jest wrodzony rozrost nadnerczy spowodowany niedoborem 21-hydroksylazy. Kiedy pokazana jest płeć genetyczna 46, XY, zaburzenie 46, XY różnicowania płciowego jest bardziej złożone do scharakteryzowania.2 Analiza genu SRY, głównego genu biorącego udział w pierwotnym różnicowaniu gonad, była prawidłowa. Pochwa i resztki macicy mogą odpowiadać utrzymującemu się zespołowi przewodu Müllerowskiego z powodu niedoboru produkcji hormonów anty-Müllerowskich lub niedoboru receptora. Underwirylizacja może być z kolei spowodowana PAIS, chociaż zwykle nie jest to związane z resztkami Müllera. Niedobór 5-alfa-reduktazy może częściowo wyjaśnić ten stan, a matka pochodziła z Las Salinas, 3 obszaru na Dominikanie, gdzie odkryto tę chorobę,ale gdzie występuje również wysoki wskaźnik Chimery jajowodowej i mieszanej dysgenezji gonad. Inne związane z tym objawy, które obejmują chorobę nerek, zmiany w mózgu lub przerost serca, takie jak zespół Leoparda, są mało prawdopodobne, ale powinny być oceniane na podstawie wyników badań.
badanie molekularne genu AR wykryto po dwóch miesiącach c.Mutacja 1139C>G z podstawieniem proliny w pozycji 380 na argininę, związana z PAIS, co potwierdziło diagnozę. Mutację tę odnotowano tylko u jednego innego pacjenta (Audi i wsp.) 4 z Gambii z resztkami PAIS i Müllera. Badanie genu SRD5A2 wykazało zmianę w homozygozie w pozycji 265 (c.265C>G), z podstawieniem leucyny na walinę (P. Leu89Val), o niepewnym znaczeniu.5
PAIS jest chorobą recesywną wywołaną przez mutacje w genie AR. Gen ten znajduje się w regionie Xq11–12 i koduje AR.6 mutacje AR występują tylko u 20% pacjentów z PAIS. Częstość występowania PAIS jest nieznana ze względu na zmienność objawów klinicznych i występowanie nietypowych form. Szacuje się, że Pai może być 10 razy mniej powszechne niż kompletny zespół niewrażliwości na androgeny (CAIS). Pai występuje u 46 osób XY o bardzo zmiennym spektrum klinicznym, od prawie całkowitej feminizacji do prawie normalnej męskości, poprzez osoby o szczerej dwuznaczności seksualnej. Zmienność kliniczna odzwierciedla różne rodzaje mutacji, które mogą mieć wpływ na gen AR. Fenotyp głównie męski wykazuje mikropenis, zmienne spodziectwo i wnętrostwo. W okresie dojrzewania obserwuje się pojawienie się eunuchoidów i rozwój piersi (ginekomastia). Fenotyp głównie żeński pokazuje łechtaczkę, zrośnięte wargi sromowe i włosy łonowe w okresie dojrzewania. Bardziej niejednoznaczne formy są odkrywane przy narodzinach lub w okresie niemowlęcym. Najodpowiedniejszą klasyfikacją fenotypową nie jest klasyfikacja Pradera, ale ta autorstwa Quigleya i in.7 (rys. 2). Wewnętrzne narządy płciowe, pochodzące z przewodu Wolffian, może być częściowo lub całkowicie rozwinięte, podczas gdy jądra są najczęściej unescended (w okolicy pachwinowej lub moszny / warg sromowych większych), mają niewiele lub nie komórki zarodkowe, i są bardziej podatne na nowotwór w wieku dorosłym. Chociaż doniesiono, że nie powinno być pozostałości Müllera, istnieją indywidualne doniesienia o utrzymywaniu się tych struktur u pacjentów z CAIS8–10 lub PAIS, jak miało to miejsce u naszego pacjenta; mechanizm tego związku nie został jeszcze jasno wyjaśniony. Rokowanie zależy od stopnia wieloznaczności narządów płciowych oraz od fizycznej i psychospołecznej adaptacji do przypisanej płci. Powikłania mogą wystąpić w wieku dorosłym, z większą tendencją do nowotworów złośliwych gonad, niepłodności i osteoporozy.
klasyfikacja fenotypowa Quigleya.
gdy istnieją niejednoznaczne narządy płciowe, przypisanie płci jest pilnym, ale złożonym procesem, który wymaga oceny przez multidyscyplinarny zespół obejmujący rodzinę, neonatologów, radiologów, chirurgów dziecięcych, endokrynologów i psychologów. Płeć powinna być przypisana tak szybko, jak to możliwe, ale tylko wtedy, gdy dostępne są odpowiednie informacje, w najlepszym interesie noworodka.11