szybko działające, długotrwałe Preparaty stymulujące drugiej generacji
ostatnie postępy w formułowaniu leków stymulujących doprowadziły do opracowania środków o szybkim początku działania i długim czasie działania. Obecnie dostępne są 4 szybko działające, długotrwałe związki pobudzające: 3 z nich zawierają metylofenidat (Concerta, Metadate CD i Ritalin-LA), a 1 (Adderall XR) składa się z mieszanych soli jednoskładnikowej amfetaminy. Wszystkie te preparaty mogą być stosowane jako Leczenie początkowe, eliminując potrzebę stosowania stymulanta o natychmiastowym uwalnianiu, a następnie konwersji do innego preparatu. Dwa z tych środków, Metadate CD i Ritalin-LA, są sformułowane w celu kontrolowania objawów ADHD przez 6-8 godzin. Natomiast Adderall XR i Concerta miały działać przez 10-12 godzin. Tak więc całkowity czas trwania efektu terapeutycznego stanowi ważne rozróżnienie między tymi środkami.
Concerta
pierwszy lek pobudzający drugiej generacji, który stanie się dostępny do użytku klinicznego,
Concerta
ma czas działania około 12 godzin. Został specjalnie zaprojektowany w celu zastąpienia metylofenidatu o natychmiastowym uwalnianiu podawanego 3 razy dziennie. Środek ten ma osmotycznie uwalniany, czasowy system dostarczania leku, który dostarcza część dawki natychmiast po spożyciu, zapewniając szybki początek działania, a następnie ciągłe dostarczanie leku przez 12 godzin. Profil farmakokinetyczny
Concerta
, określany jako „dawka rosnąca”, został specjalnie zaprojektowany w celu uniknięcia ostrej tolerancji, co uważa się za przyczynę zmniejszonej skuteczności preparatów metylofenidatu o pośrednim działaniu w porównaniu z preparatami o natychmiastowym uwalnianiu.
profil farmakokinetyczny preparatu Concerta w dawce 18 mg raz na dobę porównano z profilem farmakokinetycznym metylofenidatu o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 5 mg 3 razy na dobę i metylofenidatu o przedłużonym uwalnianiu w dawce 20 mg raz na dobę w badaniu z udziałem 36 osób dorosłych. Metylofenidat o natychmiastowym uwalnianiu wykazywał wahania pików i korytek związanych z dawkowaniem 3 razy dziennie, podczas gdy preparat o przedłużonym uwalnianiu powodował szybki wzrost stężenia metylofenidatu z szczytem po około 4 godzinach, a następnie gwałtowny spadek. Uważa się, że szybki wzrost stężenia metylofenidatu w osoczu może być związany z ostrą tolerancją, podczas gdy późniejszy szybki spadek stężenia metylofenidatu w osoczu może odpowiadać za zmniejszoną korzyść terapeutyczną w postaci metylofenidatu o przedłużonym uwalnianiu pierwszej generacji, w porównaniu z dawkowaniem 3 razy na dobę. Natomiast po doustnym podaniu preparatu Concerta w dawce 18 mg średnie stężenie metylofenidatu w osoczu wzrastało gwałtownie w ciągu pierwszych 2 godzin, a następnie wolniej wzrastało przez kolejne 3-4 godziny, a następnie stopniowo spadało. Maksymalne stężenia osiągane były po 6-8 godzinach i stopniowo zmniejszały się do wartości wyjściowych o 24 godziny (rycina 1). Ten profil farmakokinetyczny, o niższych stężeniach szczytowych niż preparaty o natychmiastowym uwalnianiu lub preparaty o przedłużonym uwalnianiu 3 razy na dobę, eliminuje duże wahania związane z tymi starszymi preparatami, zapewniając ciągłą kontrolę kliniczną bez dobrze znanych „szczytów i dolin” preparatu o natychmiastowym uwalnianiu. Ostatnie badania wykazały, że obecność żywności nie wpływa na wchłanianie Concerta.
Rysunek 1.
średnie (±SD) stężenia metylofenidatu w osoczu po podaniu preparatu Concerta 18 mg na dobę (
), metylofenidatu o natychmiastowym uwalnianiu 5 mg 3 razy na dobę (
) i metylofenidatu o przedłużonym uwalnianiu 20 mg na dobę (
). Przedruk za zgodą J Clin Pharmacol. 2000;40:379-388.
dwa randomizowane, kontrolowane placebo badania wykazały, że raz na dobę Concerta zapewnia bezpieczne i skuteczne leczenie dzieci z ADHD-odpowiednik metylofenidatu o natychmiastowym uwalnianiu 3 razy na dobę. W większym z tych badań, 282 dzieci losowo przydzielono do grupy otrzymującej Concerta, metylofenidat o natychmiastowym uwalnianiu 3 razy na dobę lub placebo przez 28 dni. Oceniano trzy poziomy dawkowania: 18 mg Concerta na dobę / 5 mg metylofenidatu o natychmiastowym uwalnianiu 3 razy na dobę; 36 mg Concerta na dobę/10 mg metylofenidatu o natychmiastowym uwalnianiu 3 razy na dobę; i 54 mg Concerta na dobę/15 mg metylofenidatu o natychmiastowym uwalnianiu 3 razy na dobę. Oceniono wyniki w wielu domenach, przy czym podstawowym kryterium oceny był wynik subscale I/O teacher IOWA Conners. Oba leki były lepsze od placebo i równoważne ze sobą w zmniejszaniu podstawowych objawów ADHD. Podobny odsetek pacjentów otrzymujących 2 aktywne preparaty leku zgłaszał działania niepożądane, z których wszystkie były łagodne.
w drugim badaniu porównywano skuteczność preparatu Concerta ze skutecznością metylofenidatu o natychmiastowym uwalnianiu w randomizowanym, zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu krzyżowym z udziałem 68 dzieci. Testowano takie same poziomy dawkowania jak w większym badaniu, a badani pacjenci otrzymywali odpowiednie leki przez 7 dni. Opierając się na zmianach w objawach ADHD, zachowaniach społecznych i wynikach w nauce, oba badane leki były statystycznie lepsze od placebo, ale równoważne sobie nawzajem. Korzystne działanie preparatu Concerta utrzymywało się przez 12 godzin; skutki uboczne preparatów 2 metylofenidatu były podobne. Wyniki tych 2 badań klinicznych wykazały, że Concerta jest równoważny metylofenidatowi 3 razy dziennie pod względem bezpieczeństwa i skuteczności, ale z zaletą dawkowania raz na dobę.
Metadate CD
Metadate
CD był drugim preparatem o rozszerzonym uwalnianiu, który został zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Jego kapsułki 20 mg zawierają mieszaninę kulek o natychmiastowym uwalnianiu i przedłużonym uwalnianiu metylofenidatu w stosunku 30: 70. Profil farmakokinetyczny wskazuje na szybkie, wczesne uwalnianie leku po podaniu doustnym z maksymalnym stężeniem po około 1, 5 godzinie, a następnie drugim maksymalnym stężeniem po około 4, 5 godzinie. W przeciwieństwie do
Concerta
,
CD został zaprojektowany w celu zastąpienia metylofenidatu o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę. Farmakokinetyka tego preparatu sugeruje, że spodziewana korzyść kliniczna będzie się wydłużać w ciągu około 6-8 godzin, obejmując cały dzień lekcyjny.
w porównaniu
z Concerta
,
CD powoduje większą ekspozycję na metylofenidat i wyższe stężenia w osoczu w ciągu pierwszych 6 godzin, po czym następuje szybszy spadek, zgodny z oczekiwanym czasem działania do 8 godzin.
bezpieczeństwo stosowania i skuteczność Metadanu CD ustalono w podwójnie ślepym, równoległym badaniu kontrolowanym placebo u 321 dzieci z ADHD. Pacjenci otrzymywali 3 tygodnie leczenia w dawce 20 mg na dobę, po czym dawkę zwiększano co tydzień do maksymalnie 60 mg, w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie. Pacjenci byli oceniani rano i po południu przez 3 dni każdego tygodnia leczenia, przy użyciu nauczycielskiej wersji skali globalnego indeksu Connersa. U pacjentów leczonych metadatem CD wykazano znaczną poprawę w skali objawów w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Wyniki z ocen w obu okresach były lepsze w grupie przyjmującej aktywny lek niż u pacjentów otrzymujących placebo. W tym badaniu 2 (1%) pacjentów leczonych Metadatem z CD, w porównaniu z żadnym w grupie placebo, przerwało podawanie badanego leku z powodu zdarzenia niepożądanego. Zbiorcze dane z tego i 2 innych badań klinicznych wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych była mała. Stwierdzono, że ból głowy, ból brzucha, utrata apetytu i bezsenność występują częściej w przypadku Metadate CD niż w przypadku placebo.
Ritalin-LA
Ritalin-LA
, najnowszy dodatek do grupy długotrwałych leków pobudzających, otrzymał zatwierdzenie FDA na początku 2002 roku. Podobnie jak
Metadan
CD, każda kapsułka zawiera mieszaninę kulek, z których 50% ma na celu natychmiastowe uwalnianie metylofenidatu, a pozostałe 50% zapewnia drugie, opóźnione uwalnianie aktywnego leku. Odpowiednio,
Ritalin-LA
tworzy bimodalny profil czasowy stężenia w osoczu-pierwszy szczyt występuje po 1-3 godzinach, a drugi szczyt osiąga się około 6 godzin po podaniu dawki; następnie stężenie w osoczu stopniowo zmniejsza się. Podobnie jak
Metadate
CD,
Ritalin-LA
został zaprojektowany, aby zastąpić metylofenidat o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę. Dlatego oczekuje się, że poprawa objawów ADHD utrzyma się przez cały dzień w szkole lub w pracy, ale nie w godzinach wieczornych.
bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Ritalin-LA określono w podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 124 dzieci z ADHD. Pacjenci otrzymywali pojedynczą dawkę Ritalin-LA (10-40 mg / dobę) lub placebo przez 2 tygodnie. W ostatnim tygodniu leczenia, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, wyniki oceny objawów, oceniane przez nauczycieli szkolnych pacjentów stosujących skalę Connersa ADHD/DSM-IV dla nauczycieli, uległy znaczącej poprawie w stosunku do wartości wyjściowych. Podczas zwiększania dawki przed rozpoczęciem badania, 3,7% pacjentów otrzymujących Ritalin-LA przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych, w tym bólu głowy, bezsenności, zaburzeń w nadbrzuszu, zmniejszonego apetytu i anoreksji. W samym badaniu zdarzenia niepożądane u pacjentów leczonych produktem Ritalin-LA obejmowały jadłowstręt i bezsenność, z których każde wystąpiło u 2 pacjentów, a jeden dodatkowy pacjent leczony produktem Ritalin-LA przerwał podawanie badanego leku z powodu zdarzenia niepożądanego.
Adderall XR
Adderall
XR, który został zatwierdzony przez FDA do stosowania w 2002 r., zawiera mieszaninę neutralnych soli siarczanowych D-amfetaminy i amfetaminy, izomeru sacharanu amfetaminy i jednowodnego asparaginianu D, L-amfetaminy.
Adderall
kapsułki XR zawierają 50:Stosunek 50 2 rodzajów kulek zawierających lek, jeden koralik o natychmiastowym uwalnianiu przeznaczony do szybkiego wystąpienia odpowiedzi (podobny do postaci o natychmiastowym uwalnianiu tego produktu), a drugi zapewniający opóźnione uwalnianie 4-6 godzin po podaniu doustnym.
preparat podawany raz na dobę ma profil farmakokinetyczny podobny do obserwowanego przy podawaniu preparatu Adderall dwa razy na dobę o natychmiastowym uwalnianiu
Adderall
niedawno opublikowane badanie oceniało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania preparatu Adderall XR u 584 dzieci z ADHD. Badani pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub dawkę produktu Adderall XR 10 mg, 20 mg lub 30 mg raz na dobę przez 3 tygodnie. W porównaniu z placebo, we wszystkich grupach leczonych metodą intent-to-treat stwierdzono znaczną poprawę oceny ocen dokonanej zarówno przez nauczycieli, jak i rodziców. Wyniki w skali Connersa Global Index dla nauczycieli i skali Connersa Global Index dla rodziców uległy znacznej poprawie w porównaniu z placebo, gdy były mierzone rano, po południu i późnym popołudniem, co wskazuje, że korzyści utrzymywały się przez większość godzin czuwania pacjentów. Globalne miary skuteczności wykazały również, że aktywny badany lek był lepszy od placebo, a odpowiedzi były zależne od dawki. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych była mała i podobna zarówno w grupach leczonych aktywnie, jak i w grupie placebo.