Wykrywanie wirusów i indukcja przeciwwirusowych szlaków sygnałowych przez receptory RIG-i-podobne RLR

przegląd receptorów RIG-I-like

receptory RIG-I-like (rlrs) są rodziną receptorów rozpoznawania wzorców cytozolowych, które są niezbędne do wykrywania wirusowe RNA i inicjowanie wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Rodzina RLR obejmuje trzech członków: Gen indukowany kwasem retinowym i (RIG-I), Gen 5 związany z różnicowaniem czerniaka (MDA5) i Laboratorium Genetyki i fizjologii 2 (LGP2). Receptory te ulegają ekspresji zarówno w komórkach immunologicznych, jak i nieimmunologicznych i regulują szlaki sygnałowe, które promują zależną od IRF3, IRF7 ekspresję interferonów typu I i typu III (IFNs) oraz zależną od NF-kappa B ekspresję cytokin prozapalnych.

wszystkie trzy receptory z rodziny RLR posiadają domenę helikazy RNA DExD/h o aktywności ATPazy. Domena ta wraz z przyległą domeną C-terminalową jest wymagana do wiązania RNA. Ponadto wykazano, że C-końcowe domeny RIG-I I LGP2 działają jako domeny represorowe, zapewniając, że receptory pozostają w nieaktywnej konformacji, dopóki nie zostaną związane aktywującym RNA. Przed domeną helikazy RNA, zarówno RIG-I, jak i MDA5 posiadają dwie N-końcowe domeny rekrutacji kaspazy (CARDs), które pośredniczą w sygnalizacji poprzez interakcję z domeną karty białka związanego z błoną mitochondrialną, stymulatora promotora interferonu beta 1 (IPS-1), znanego również jako mitochondrialne przeciwwirusowe białko sygnalizacji (MAVS). LGP2 nie ma domeny karty N-terminal i dlatego nie może współpracować z IPS-1 / MAVS. Z tego powodu uważa się, że LGP2 pozytywnie lub negatywnie reguluje sygnalizację RIG-I i MDA5, a nie działa jako receptor sygnalizacyjny samodzielnie.

RIG-I i MDA5 rozpoznają różne typy wirusowego RNA, ale używają wspólnych szlaków sygnałowych do odpowiedzi na różne wirusy. RIG-i preferencyjnie wiąże się z krótkimi 5 'trifosforylowanymi dwuniciowymi cząsteczkami RNA (< 300 bp) lub krótkim 5′ trifosforylowanym jednoniciowym RNA, który zawiera pewne dwuniciowe regiony. Dodatkowo, RIG-I jest zdolny do wiązania się ze specyficznymi dwuniciowymi RNA bez fosforanu 5 'lub zawierającymi monofosforan 5′. Natomiast MDA5 wiąże się wewnętrznie z dłuższymi dwuniciowymi cząsteczkami RNA (>1 kb). Po wiązaniu RNA przez RIG-I lub MDA5 następuje nie kowalencyjne lub kowalencyjne przyłączenie do receptorów łańcuchów poliubikwitynowych niezwiązanych z lizyną 63, co sprzyja ich homotetrameryzacji i stabilizacji. W przypadku RIG-I zasugerowano kowalencyjne przyłączenie łańcuchów poliubikwityny połączonych z K63 w celu włączenia ligaz ubikwityny E3, TRIM25 i Riplet. Mniej wiadomo o czynnikach wymaganych do dodania łańcuchów poliubikwityny do MDA5, ale podobnie jak

RIG-I, badania sugerują, że ta modyfikacja jest niezbędna do prawidłowej aktywacji dalszych szlaków sygnałowych. Po oligomeryzacji, RIG-I I MDA5 aktywują IPS-1 / MAVS na błonie mitochondrialnej. Dimeryzacja IPS-1 / MAVS pozwala mu łączyć się z wieloma białkami adaptacyjnymi, w tym TRAF-2, TRAF-6 i TRADD, które rekrutują traf-3 i związany z członkami rodziny aktywator NF-kappa B (TANK), aby wyzwolić aktywację kinazy wiążącej Zbiornik-1 (TBK1) i kinazy i kappa B epsilon (IKK epsilon). Tbk1 i IKK Epsilon fosforylują IRF3 i IRF7, które następnie homodimeryzują i translokują się do jądra w celu promowania ekspresji IFNs typu I i Typu III. Jednocześnie kompleks IPS-1 / MAVS-TRADD rekrutuje FADD i RIP1, co prowadzi do aktywacji IKK alfa, beta i gamma oraz fosforylacji I kappa B. fosforylacja ta promuje zależną od ubikwityny proteasomalną degradację I kappa B, umożliwiając NF-kappa B translokację do jądra i indukowanie ekspresji jego genów docelowych. Oprócz TRAFs i TRADD, dwa inne białka oddziałujące na IPS-1 / MAVS mogą również uczestniczyć w ułatwianiu sygnalizacji RIG-I. Wykazano, że IPS-1/MAVS kojarzy się zarówno z Translokazą zewnętrznej błony 70 (TOM70) w mitochondriach, jak i stymulatorem genów interferonu (STING), czterema białkami przezbłonowymi, które lokalizują się na zewnętrznej błonie retikulum endoplazmatycznego. Badania nadekspresji i knockdown siRNA sugerują, że zarówno TOM70, jak i STING są wymagane do produkcji IFN zależnego od IRF3 typu i po zakażeniu specyficznymi wirusami aktywującymi RIG-I.

aby dowiedzieć się więcej, odwiedź nasz obszar badań receptorów Rig-I-like.