Patofizjologia zespołu serotoninowego
zespół serotoninowy jest spowodowany zwiększoną aktywacją receptora CNS 5-HT. Zwykle zwiększona aktywacja receptora 5-HT wynika ze znacznie podwyższonego poziomu 5-HT w ośrodkowym układzie nerwowym, który występuje w wyniku aktywności czynników proserotonergicznych. Warto myśleć o zespole serotoninowym nie jako o zjawisku włączania/wyłączania, ale jako o ciągłym spektrum toksyczności spowodowanym zwiększonym poziomem CNS 5-HT. Jest to podobne do spektrum ciężkości choroby, które istnieje dla NMS. Jednak w przeciwieństwie do NMS, zespół serotoninowy nie jest reakcją idiosynkratyczną, ale zjawiskiem efektu dawki spowodowanym połączeniem środków proserotonergicznych. Niektórzy badacze opowiadali się za nazwaniem go toksycznością serotoniny, co jest dokładniejszym opisem tego zjawiska. W wielu dobrze udokumentowanych przypadkach zespołu serotoninowego, jednak stężenia leków w surowicy są często w zakresie terapeutycznym. Stężenia leków proserotonergicznych w surowicy mogą jednak nie korelować ze stężeniem w narządach końcowych lub, co ważniejsze, ze zwiększoną aktywnością serotonergiczną w ośrodkowym układzie nerwowym.
w OUN znajduje się kilka różnych grup receptorów 5-HT. Uważa się, że większość objawów występujących w zespole serotoninowym jest spowodowana stymulacją postsynaptycznego receptora 5-HT2A.29-32 receptor ten jest białkiem G związanym z fosfolipazą C specyficzną dla fosfoinozydy, a także kanałem K+ (powoduje depolaryzację).Chociaż stymulacja receptora 5-HT1A generuje stereotypowe zachowanie u myszy, które kiedyś uważano za analogiczne do zespołu serotoninowego u ludzi, uważa się, że nie przyczynia się znacząco do patologicznych konsekwencji toksyczności serotoniny, a specyficzni antagoniści nie zapewniają ochrony przed zespołem serotoninowym w modelu szczura.30,31
stymulacja receptorów 5-HT2A może wystąpić na kilka różnych sposobów: zwiększona synteza 5-HT (np. L-tryptofan); zwiększone uwalnianie 5-HT (np. amfetaminy); zmniejszony katabolizm 5-HT (np. Imao); zmniejszenie wychwytu zwrotnego 5-HT (np. SSRI); bezpośrednia stymulacja receptora 5 – HT (np. 5-metoksy-N,N-dimetylotrypta-mine ); i zwiększenie postsynaptycznej odpowiedzi 5-HT przez wtórne systemy przekaźnikowe (np. lit). Zespół serotoninowy może również ulec nasileniu po odstawieniu leku o działaniu antagonistycznym 5-HT2A u pacjenta z podwyższoną regulacją receptora 5-HT/nadwrażliwością lub u pacjenta przyjmującego SSRI.
skłonność środka do wywoływania zespołu serotoninowego jest często bezpośrednio skorelowana z jego zdolnością do zwiększania poziomu serotoniny w mózgu lub bezpośredniego stymulowania receptorów 5-HT2A. Zwykle do wywołania zespołu serotoninowego wymagane jest połączenie leków, ale zgłaszano przypadki przedawkowania pojedynczych leków.Na przykład w jednym badaniu stwierdzono występowanie zespołu serotoninowego U 14% do 16% pacjentów, którzy przedawkowali SSRI. Ponadto przedawkowanie Imao powoduje zespół toksyczny, który w znacznym stopniu pokrywa się z zespołem serotoninowym. Znacznie częściej występuje zespół serotoninowy, gdy łączy się dwa czynniki, które podnoszą napięcie serotoninergiczne mózgu za pomocą dwóch różnych mechanizmów. Na przykład wiele epizodów ciężkiego lub śmiertelnego zespołu serotoninowego było wynikiem interakcji IMAO z selektywnym inhibitorem wychwytu serotoniny.
hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny wydaje się być bardzo często spotykaną przyczyną zespołu serotoninowego. Paroksetyna z grupy SSRI, klomipramina (trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny), sertralina, fluoksetyna i wenlafaksyna (inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny) zostały przypisane jako przyczyny zespołu serotoninowego. Oprócz klomipraminy, inne TCA (np. imipramina, dothiepina i amitryptylina) mają znacznie mniejsze powinowactwo do transportera wychwytu zwrotnego 5-HT.37,38 te TCA rzadko powodowały zespół serotoninowy, ale zwykle nie powodują znaczącej zachorowalności, chyba że są połączone z IMAO. Postawiono hipotezę, że chlorfeniramina i ewentualnie bromfeniramina mogą przyczyniać się do zespołu serotoninowego ze względu na właściwości SSRI tych leków.37,39-Nowy SSRI jest również prawdopodobnie zdolny do wywołania zespołu serotoninowego.
niektóre syntetyczne opiaty wykazują aktywność SSRI i były zaangażowane jako środki zdolne do wytrącania zespołu serotoninowego w połączeniu z innymi lekami proserotonergicznymi. Te opiaty obejmują tramadol, meperydynę, dekstrometorfan, metadon i pentazocynę.Tramadol może mieć właściwości uwalniające serotoninę oprócz tego, że jest SSRI.
tradycyjne, nieodwracalne, nieselektywne Imao (np. tranylcypromina, fenelzyna i klorgylina) i nowsze, odwracalne, nieselektywne Imao (np. moklobemid) są łatwo zdolne do wytrącenia zespołu serotoninowego w połączeniu z innymi środkami proserotonergicznymi (patrz Rozdział 29).Selegilina, selektywny, nieodwracalny inhibitor IMAO-B, może powodować zespół serotoninowy w większych dawkach, ponieważ selektywność MAO jest tracona w dawkach supraterapeutycznych.43,44 Linezolid, nowszy antybiotyk o odwracalnej aktywności MAO, może powodować zespół serotoninowy.
kilka nadużywanych leków (np. halucynogenne amfetaminy, alklytryptaminy i lizergamidy) może nasilać aktywność 5-HT OUN i powodować toksyczność podobną do zespołu serotoninowego, samodzielnie lub w połączeniu z innymi środkami. Bezpośredni agoniści receptora serotoninowego (np. dietyloamid kwasu lizergowego (LSD), 2,5 dimetoksy-4 metyloamfetamina (DOM), DMT i środki uwalniające serotoninę (np. kokaina i 3,4-metylenodioksymetamfetamina) mogą powodować toksyczność podobną do zespołu serotoninowego.45-47 L-tryptofan przekształca się w serotoninę w OUN i powoduje zespół serotoninowy w połączeniu z IMAO lub SSRI.
kilka substancji zostało zaangażowanych w powstawanie zespołu serotoninowego, którego mechanizm działania nie jest dobrze poznany. Uważa się, że lit przyczynia się do zespołu serotoninowego, ponieważ powoduje hamowanie fosfataz, co powoduje zwiększenie wewnątrzkomórkowych fosforanów inozytolu i nasila wtórne działanie serotoniny.33,48 Trazadon i nefazodon były zaangażowane w kilka przypadków zespołu serotoninowego, mimo że wydają się mieć właściwości antagonistyczne dla 5-HT2A i nie są szczególnie silnymi inhibitorami wychwytu 5-HT.37,40,49 Buspiron jest bezpośrednim agonistą 5-HT1A i jest zamieszany w wywoływanie zespołu serotoninowego, chociaż jego działanie wydaje się słabe.46,50 Sumatryptan (agonista 5-HT1D) został zaangażowany jako przyczyna zespołu serotoninowego poprzez niepewne mechanizmy.39,51 wydaje się, że antagoniści 5-HT3 (np., ondansetron i podobne leki przeciwwymiotne) jest mało prawdopodobne, aby wywołać zespół serotoninowy, chociaż jest to kontrowersyjne.Bromokryptyna i L-dopa zwiększają poziom serotoniny w mózgu i mogą teoretycznie ułatwić rozwój zespołu serotoninowego.
ważne jest zrozumienie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych niektórych leków proserotonergicznych. Na przykład fluoksetyna i jej aktywny metabolit, norfluoksetyna, mają długi okres półtrwania w fazie eliminacji.Oznacza to, że będzie występować znaczne zahamowanie wychwytu serotoniny długo po odstawieniu leku. Tak więc zaleca się okres” wymywania ” wynoszący 4 tygodnie po odstawieniu leku. Innym przykładem jest użycie nieodwracalnych Imao. Całkowite ustąpienie działania inhibitorów enzymów wymaga od pacjentów 4 do 5 tygodni. Znaczące interakcje P – 450 (i efekt polimorfizmów genetycznych) są obserwowane w przypadku kilku leków psychiatrycznych i mogą powodować nasilenie i wydłużenie ich działania. Na przykład, paroksetyna wykazuje znaczące hamowanie CYP2D6, co może zwiększać stężenie innych leków metabolizowanych przez CYP2D6 w surowicy.