de Segunda Geração, Rápido de ação, de Longa Duração e Estimulante Preparações
Recentes avanços na formulação de medicamentos estimulantes têm agora resultou no desenvolvimento de agentes com um rápido início de acção e uma longa duração do efeito. Actualmente, estão disponíveis 4 compostos estimulantes de acção rápida de longa duração: 3 destes contêm metilfenidato (Concerto, Metadato CD, e Ritalina-LA), e 1 (Adderall XR) é composto de sais mistos de uma anfetamina de uma única entidade. Todas estas preparações podem ser utilizadas como tratamento inicial, eliminando a necessidade de usar um estimulante de libertação imediata seguido de conversão para outra formulação. Dois destes agentes, o Metadato CD e o Ritalin-LA, são formulados para controlar os sintomas de TDAH durante 6 a 8 horas. Em contraste, Adderall XR E concerto foram projetados para serem eficazes durante 10-12 horas. Assim, a duração global do efeito terapêutico representa uma importante distinção entre estes agentes.
Concerta
A primeira segunda geração de medicação estimulante para se tornar disponível para uso clínico,
Concerta
tem uma duração de efeito de aproximadamente 12 horas. Foi especificamente concebido para substituir o metilfenidato de libertação imediata administrado 3 vezes por dia. Este agente tem um sistema de administração de drogas com libertação osmótica, cronometrado, que fornece uma proporção da dose imediatamente após a ingestão, proporcionando um início de acção rápido seguido de fornecimento contínuo de drogas ao longo de 12 horas. O perfil farmacocinético de
Concerta
chamou de “crescente dose,” foi especificamente projetado para evitar a tolerância aguda, que se acredita ser a causa da diminuição da eficácia do intermediário agindo metilfenidato preparações em comparação com libertação imediata de formulações.
o perfil farmacocinético de 18 mg de concerto uma vez por dia foi comparado com o do metilfenidato de libertação imediata 5 mg 3 vezes por dia e metilfenidato de libertação prolongada 20 mg uma vez por dia num estudo com 36 adultos. O metilfenidato de libertação imediata demonstrou flutuações nos picos e bebedouros associados à dosagem 3 vezes ao dia, enquanto a formulação de libertação prolongada resultou num rápido aumento da concentração de metilfenidato com um pico de cerca de 4 horas, seguido de um rápido declínio. Pensa-se que o rápido aumento da concentração plasmática de metilfenidato pode estar associado à tolerância aguda, enquanto que o subsequente declínio rápido dos níveis plasmáticos pode ser responsável pelo benefício terapêutico reduzido da formulação metilfenidato de libertação prolongada de primeira geração, em comparação com a dosagem de 3 vezes ao dia. Em contrapartida, após doses orais de Concerta 18 mg, as concentrações plasmáticas médias de metilfenidato aumentaram rapidamente durante as primeiras 2 horas, seguindo-se um aumento mais lento durante as 3-4 horas seguintes, seguido de um declínio gradual a partir daí. As concentrações máximas foram atingidas ao fim de 6-8 horas e desceram gradualmente para o valor basal ao fim de 24 horas (Figura 1). Este perfil farmacocinético, com concentrações máximas mais baixas do que as formulações de libertação imediata 3 vezes ao dia ou de libertação prolongada, elimina as grandes flutuações associadas a estas preparações mais antigas, garantindo um controlo clínico contínuo sem os conhecidos “picos e vales” da formulação de libertação imediata. Estudos recentes indicaram que a presença de alimentos não afecta a absorção do concerto.
Figura 1.
concentrações médias (± DP) de metilfenidato plasmático após Concerto 18 mg por dia (
), metilfenidato de libertação imediata 5 mg 3 vezes por dia (
) e metilfenidato de libertação prolongada 20 mg por dia (
). Reprinted with permission from J Clin Pharmacol. 2000;40:379-388.
dois estudos aleatorizados, controlados com placebo, demonstraram que o concerto uma vez por dia proporciona um tratamento seguro e eficaz para crianças com ADHD-equivalente ao metilfenidato de libertação imediata 3 vezes por dia. No maior destes ensaios, 282 crianças foram aleatorizadas para receber Concerto, metilfenidato de libertação imediata 3 vezes por dia, ou placebo durante 28 dias. Foram avaliados três níveis de dosagem: 18 mg de concerto por dia/5 mg de metilfenidato de libertação imediata 3 vezes por dia; 36 mg de concerto por dia/10 mg de metilfenidato de libertação imediata 3 vezes por dia; e 54 mg de concerto por dia/15 mg de metilfenidato de libertação imediata 3 vezes por dia. Resultados em vários domínios foram avaliados, com a medida primária sendo o professor IOWA Conners I/O pontuação subescale. Ambas as preparações medicamentosas foram superiores ao placebo e equivalentes umas às outras na redução dos sintomas de TDAH. Percentagens semelhantes de doentes que receberam as 2 preparações activas do fármaco notificaram acontecimentos adversos, todos eles ligeiros.
o segundo estudo comparou a eficácia do concerto com a do metilfenidato de libertação imediata num ensaio cruzado aleatorizado, cego e controlado por placebo em 68 crianças. Os mesmos níveis de dosagem foram testados como no ensaio maior, e os doentes do estudo receberam a medicação respectiva durante 7 dias. Com base em mudanças nos sintomas de TDAH, comportamento social e desempenho acadêmico, ambos os fármacos do estudo foram estatisticamente superiores ao placebo, mas equivalentes um ao outro. Os efeitos benéficos do concerto foram mantidos ao longo de um período de 12 horas; os efeitos secundários para as preparações de 2 metilfenidato foram semelhantes. Os resultados destes 2 estudos clínicos demonstraram que o concerto é equivalente ao metilfenidato 3 vezes por dia em termos de segurança e eficácia, mas com a vantagem de uma dose diária.
Metadato CD
Metadato
CD foi a segunda preparação de libertação prolongada a ser aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) DOS EUA. As suas cápsulas de 20 mg contêm uma mistura de esferas de libertação imediata e de libertação prolongada de metilfenidato numa razão de 30:70. O perfil farmacocinético indica uma libertação rápida e precoce após administração oral com um pico de aproximadamente 1, 5 horas, seguido de um segundo pico de aproximadamente 4, 5 horas. Em contraste com
Concerto
,
Metadato
CD foi projetado para substituir metilfenidato de libertação imediata duas vezes ao dia. A farmacocinética desta preparação sugere que se espera que o benefício clínico se prolongue por um período de aproximadamente 6-8 horas, abrangendo o dia da escola.
Em comparação
com Concerta
,
Metadate
CD produz maior exposição ao metilfenidato e maiores concentrações plasmáticas durante as primeiras 6 horas, seguido por um declínio mais rápido, consistente com a duração prevista da ação de até 8 horas.
a segurança e eficácia do Metadato CD foi estabelecida num ensaio em dupla ocultação, de grupo paralelo, controlado com placebo, em 321 crianças com ADHD. Os doentes receberam 3 semanas de tratamento consistindo em 20 mg por dia, após as quais a dose foi aumentada semanalmente até um máximo de 60 mg, dependendo da resposta do doente. Os pacientes foram avaliados de manhã e à tarde em 3 dias de cada semana de tratamento, usando a versão do professor da escala global de índice do Conners. Os doentes tratados com METADATO em CD demonstraram uma melhoria significativa nas pontuações dos sintomas em comparação com os doentes que receberam placebo. As pontuações das avaliações em ambos os períodos de tempo foram superiores no grupo do fármaco activo às dos doentes que receberam placebo. Neste ensaio, 2 (1%) doentes tratados com Metadato em CD, vs nenhum no grupo placebo, interromperam a medicação do estudo devido a um acontecimento adverso. Os dados agrupados deste e de outros 2 estudos clínicos indicaram que a incidência de acontecimentos adversos foi baixa. Verificou-se que as cefaleias, dores de estômago, perda de apetite e insónia ocorreram mais frequentemente com Metadato CD do que com placebo.
Ritalin-LA
Ritalin-LA
, a mais recente adição ao grupo de drogas estimulantes de longa duração, recebeu aprovação da FDA no início de 2002. Como
Metadato
CD, cada cápsula contém uma mistura de esferas, 50% das quais são projetadas para libertar imediatamente o metilfenidato, com os restantes 50% fornecendo uma segunda libertação retardada da droga ativa. Consequentemente,
Ritalina-LA
produz um perfil de tempo de concentração plasmática bimodal — o primeiro pico ocorre após 1-3 horas, sendo o segundo pico atingido aproximadamente 6 horas após a dose; a concentração plasmática diminui gradualmente a partir daí. Como
Metadato
CD,
Ritalina-LA
foi concebido para substituir metilfenidato de libertação imediata duas vezes por dia. Portanto, a melhoria nos sintomas de TDAH seria esperado para ser sustentada durante toda a escola ou dia de trabalho, mas não nas horas da noite.
a segurança e eficácia da Ritalina-LA foram estabelecidas num estudo em dupla ocultação, controlado com placebo, com grupos paralelos, em 124 crianças com ADHD. Os doentes receberam uma dose única de Ritalin-LA (10-40 mg/dia) ou placebo durante 2 semanas. As pontuações dos sintomas, tal como avaliadas pelos professores das escolas dos doentes utilizando a escala Conners ADHD/DSM-IV para professores, foram significativamente melhoradas a partir da linha de base durante a última semana de tratamento em comparação com os doentes tratados com placebo. Durante a titulação da dose antes do início do ensaio, 3, 7% dos doentes tratados com Ritalin-LA interromperam o tratamento devido a acontecimentos adversos, incluindo cefaleias, insónia, perturbações abdominais superiores, diminuição do apetite e anorexia. No ensaio propriamente dito, os acontecimentos adversos nos doentes tratados com Ritalina-LA consistiram em anorexia e insónia, cada uma das quais ocorreu em 2 doentes, e 1 doente adicional tratado com Ritalina-LA interrompeu a medicação do estudo devido a um acontecimento adverso.
Adderall XR
Adderall
XR, que foi aprovado pela FDA para uso em 2002, contém uma mistura de sulfato neutro de sais de D-anfetamina e as anfetaminas, a D-isômero de anfetaminas saccharate, e, D,L-anfetamina aspartato monohidrato.
Adderall
XR cápsulas contém 50:50 rácio de 2 tipos de esferas contendo fármacos, uma de libertação imediata concebida para o início rápido da resposta (semelhante à forma de libertação imediata deste medicamento) e a segunda de libertação retardada 4-6 horas após a administração oral.
A formulação uma vez por dia tem um perfil farmacocinético semelhante ao observado com a administração duas vezes por dia de libertação imediata
Adderall
um estudo publicado recentemente examinou a eficácia e segurança de Adderall XR em 584 crianças com ADHD. Os doentes do estudo foram aleatorizados para receber placebo ou uma dose diária de Adderall XR 10 mg, 20 mg ou 30 mg durante 3 semanas. Verificou-se uma melhoria significativa em todos os grupos de tratamento activo através da análise da intenção de tratar das classificações por professores e pais, comparativamente com o tratamento com placebo. As pontuações para a escala de Índice Global Conners para professores e a escala de Índice Global Conners para pais foram significativamente melhoradas em comparação com o placebo quando medido na manhã, tarde e tarde, indicando que os benefícios foram sustentados ao longo da maioria das horas de vigília dos pacientes. As medidas globais de eficácia também demonstraram que o fármaco do estudo activo era superior ao placebo, e as respostas estavam relacionadas com a dose. A incidência de acontecimentos adversos foi baixa e semelhante tanto para os grupos de tratamento activo como para o placebo.