Abstract

Pericêntrica no cromossoma 1 causou infertilidade masculina através de insuficiência espermatogénica, independentemente da posição do ponto de ruptura. No entanto, foram notificados Portadores de inversão pericêntrica no cromossoma 1 com fertilidade normal e transmissão familiar. Aqui, relatamos dois casos de inversão pericêntrica no cromossomo 1. Um caso foi detectado no útero via amniocentese, e o outro foi detectado após a esposa do portador ter sofrido dois abortos espontâneos em 5 anos de casamento. Aqui, o efeito da posição de ponto de ruptura da inversão no cromossomo 1 sobre a infertilidade masculina é examinado e comparado com os casos publicados. A associação entre o ponto de ruptura da inversão pericêntrica no cromossomo 1 e espermatogênese também é discutida. No geral, os resultados sugerem que a posição de ponto de ruptura merece atenção dos médicos no aconselhamento genético como portadores de inversão podem produzir descendência.

1 Introdução

um factor de infertilidade masculina é diagnosticado em 50% dos casais inférteis e afecta aproximadamente 4% dos homens em todo o mundo . As anomalias cromossômicas estruturais desempenham um papel importante na perturbação da infertilidade masculina, resultando em infertilidade, aborto espontâneo, ou o nascimento de uma criança malformada . Inversões pericêntricas são aberrações cromossômicas estruturais causadas pela rotação de 180° do segmento cromatina entre estas quebras, que resultam de duas quebras em ambos os lados do centrômero . A maioria dos indivíduos com inversão têm um fenótipo normal e um potencial de fertilidade normal. Cerca de 12% das inversões pericêntricas causam infertilidade nos homens . Em alguns casos, seriam de esperar riscos reprodutivos devido à produção de gâmetas com desequilíbrio cromossómico na sequência de acontecimentos meióticos anormais . Cromossomas de inversão diferentes ou pontos de paragem diferentes podem levar a resultados clínicos diferentes. Assim, o aconselhamento genético dos portadores masculinos de inversão pericêntrica no cromossoma 1 continua a ser um desafio.

estudos demonstraram que a inversão pericêntrica no cromossoma 1 está associada à azoospermia . Foi considerado anteriormente como causador de infertilidade masculina por insuficiência espermatogénica, independentemente do posicionamento do ponto de ruptura . Com o desenvolvimento da tecnologia de sequenciamento do genoma, alguns genes relacionados à espermatogénese foram encontrados em locais específicos do cromossoma 1. Bache et al. relatou que o cromossomo 1 poderia abrigar um domínio cuja integridade é muito importante para a espermatogênese. No entanto, também foi relatado que os portadores de inversão pericêntrica no cromossoma 1 têm fertilidade normal e transmissão familiar. Às vezes, o diagnóstico da condição pode ser feito mesmo antes do nascimento . A relação entre o ponto de inversão/rutura específico do cromossoma 1 e o resultado clínico exige maior clarificação.

este estudo relata dois casos masculinos de inversão pericêntrica no cromossoma 1 e discute a associação entre o ponto de ruptura da inversão pericêntrica no cromossoma 1 e a infertilidade masculina.

2 casos relatados

os indivíduos deste estudo foram dois portadores masculinos de inversão pericêntrica no cromossoma 1. A aprovação ética para este estudo foi obtida do Comitê de Ética do segundo Hospital da Universidade Jilin. Os pacientes deram consentimento informado para a publicação destes dois casos.O primeiro caso é um homem de 28 anos. Ele foi submetido a detecção citogenética porque anomalias cromossômicas fetais foram encontradas durante o diagnóstico pré-natal de sua descendência durante o segundo trimestre de sua esposa. O cariótipo do cromossoma fetal foi 46, XY, inv (1) (p13q21). O portador masculino tinha aparência e inteligência normais. O resultado da análise de cariótipo G-banding foi 46, XY, inv (1) (p13q21) (figura 1a). As preparações de cromossomas e a análise do cariótipo após a ligação G dos cromossomas metafásicos foram realizadas de acordo com os nossos métodos anteriormente relatados . A esposa do transportador foi submetida a um exame ginecológico completo, sem anomalias detectadas e sem antecedentes de aborto espontâneo.

Figura 1

cariótipo Anormal possuindo pericentric inversão no cromossomo 1. a) cariótipo do primeiro caso e B) cariótipo do segundo caso.

o segundo caso é um homem de 31 anos de fenótipo e inteligência normais. Ele foi para a clínica ambulatorial de Andrologia porque sua esposa experimentou dois abortos espontâneos em 5 anos de casamento. O exame físico revelou a presença de testículos de tamanho normal com deferentes do SAV intactos e órgãos genitais masculinos externos normais. A análise do sémen mostrou que os parâmetros do sémen se encontravam dentro do intervalo de referência normal. O resultado da análise de cariótipo foi 46,XY,inv(1)(p13q42) (figura 1b). A esposa do transportador foi submetida a um exame ginecológico completo e nenhuma anormalidade foi detectada.

uma pesquisa de relatórios sobre inversão pericêntrica no cromossoma 1 em homens inférteis foi realizada usando PubMed. As palavras-chave de pesquisa utilizadas foram ” inversão do cromossomo 1/pericêntrica / infertilidade masculina.”The case reports of pericentric inversion in chromosome 1 were collected and classified. Estes incluíram casos de inversão pericêntrica no cromossoma 1 em homens em idade reprodutiva e excluíram a anomalia cromossómica na leucemia e outras alterações estruturais complexas no cromossoma. Foi encontrada uma inversão pericêntrica total de 37 casos no cromossoma 1. O cariótipo e os achados clínicos da análise da literatura são mostrados na Tabela 1. Estes resultados mostram que 70,3% (26/37) dos casos apresentados com transtorno espermatogênico.

3 discussão

as anomalias cromossómicas são um dos factores genéticos mais importantes na infertilidade masculina. Inversões pericêntricas e paracêntricas são encontradas em 0,16% dos homens com infertilidade . Inversões pericêntricas têm um cromossomo que é revertido na orientação em relação a um cariótipo normal, e o segmento rotativo contém o centrômero. Em geral, os homens que transportam estas inversões têm um fenótipo normal, mas muitas vezes mostram infertilidade, perda de gravidez recorrente, ou um risco aumentado de seus descendentes terem uma anomalia congênita . Foi dada mais atenção à inversão pericêntrica no cromossoma 1, porque a ruptura da espermatogénese leva à infertilidade masculina, independentemente do posicionamento do ponto de ruptura . Embora várias tecnologias, incluindo Southern blot, hibridização fluorescente in situ e PCR inversa, estejam disponíveis para detectar segmentos-alvo específicos no cromossomo, a análise de cariótipo continua a ser uma tecnologia poderosa e barata para a prática clínica. Neste estudo, reportamos dois casos masculinos de inversão pericêntrica no cromossoma 1. Em um caso, a concepção era normal, e no outro, a esposa do transportador experimentou múltiplos abortos espontâneos.No primeiro caso, o cariótipo do portador masculino foi 46,XY,inv(1)( p13q21). O cromossoma inv (1) (p13q21) do feto foi transmitido a partir do portador. O cromossoma inv (1) (p13q21) é considerado uma forma de polimorfismo de acordo com o Sistema Internacional de nomenclatura citogenética humana . Polimorfismos cromossômicos não parecem ter qualquer efeito funcional ou fenotípico e são atualmente considerados uma variante de um cariótipo normal . No entanto, a relação exata entre polimorfismos cromossômicos e doenças reprodutivas ainda é controversa. Variantes polimórficas nos cromossomas têm sido frequentemente relatadas em infertilidade e abortos recorrentes e podem desempenhar um papel significativo na infertilidade . O polimorfismo heterocromatina é mais frequente nos homens inférteis e deve ser prestado mais atenção . Variantes polimórficas nos cromossomas podem aumentar as aneuploidias nos gâmetas e embriões masculinos . O cariótipo e os resultados clínicos da inversão pericêntrica nos portadores do cromossoma 1 referidos na literatura anterior são apresentados na Tabela 1. O Relatório de um portador masculino com o cariótipo inv(1)(p13q21) e oligozoospermia grave é mostrado na Tabela 1 . Este caso tem pontos de paragem semelhantes aos do primeiro caso deste estudo, mas o fenótipo é diferente. Isto sugere que o papel das variantes polimórficas com inv(1)(p13q21) na infertilidade masculina precisa de um estudo mais aprofundado.

para o segundo caso,o cariótipo do portador masculino foi 46,XY, inv(1)(p13q42), e sua esposa experimentou dois abortos espontâneos em 5 anos de casamento. O aborto espontâneo é possível porque espermatozóides com cromossomas desequilibrados, produzidos em meiose, levaram ao desequilíbrio cromossómico no embrião e ao aborto repetido. Infelizmente, as células villus da placenta ou do tecido fetal do portador não foram geneticamente testadas, pelo que não é possível determinar um diagnóstico de cromossoma desequilibrado. Os dois tipos mais comuns de infertilidade em pacientes do sexo masculino são a infertilidade pregestacional (exibem parâmetros anormais do sémen e seus parceiros não são capazes de conceber) e infertilidade gestacional (os parceiros são capazes de conceber, mas têm abortos espontâneos) . O segundo caso deste estudo apresentou infertilidade gestacional. No entanto, muitos homens mostraram infertilidade pré-natal(Tabela 1), e 70, 3% destes casos apresentaram transtorno espermatogênico devido a anomalias cromossômicas inv (1). Foi referido que não existe uma relação significativa entre os pontos críticos cromossómicos específicos do cromossoma 1 e o grau de falência espermatogénica . No entanto, literatura recente indica que a anormalidade cariotípica inv(1) nem sempre causa infertilidade. Vários portadores masculinos de inversões pericêntricas no cromossoma 1 foram detectados pela amniocentese (como no segundo caso deste estudo) ou transmitidos através de múltiplas gerações familiares .

a Tabela 1 mostra que cada ponto de ruptura de inv(1) pode estar relacionado com infertilidade pré-gestacional ou gestacional e a maioria dos portadores do sexo masculino exibiram distúrbios espermatogénicos. O mecanismo exacto da influência da inversão pericêntrica na espermatogénese permanece incerto. Uma hipótese é que as inversões perturbam o emparelhamento cromossômico, sinapse e recombinação durante a meiose . No entanto, alguns estudiosos relataram que a falha espermatogênica pode não estar relacionada com o rearranjo autossomo ou portadores invertidos de par XY . A segunda hipótese é que as inversões causam fragmentação do DNA em espermatozóides humanos e ativação da apoptose . Uma hipótese alternativa está relacionada com a interferência de função genética específica no ponto de paragem . Pela pesquisa OMIM, encontramos 339 genes expressos em testis. A função destes genes no testículo não é clara. Existem seis genes relacionados à infertilidade masculina humana relatados na literatura. Tektin 2 (TEKT2) está localizado no cromossomo 1p34.3, e é expresso em testis. A perda de TEKT2 resulta em diminuição da motilidade do esperma . O gene de falha espermatogénica 21 (SPGF21) é mapeado no cromossoma 1 a 1p22.1, e a sua mutação leva a espermatozóides acéfálicos . O gene da divisão celular do ciclo 14A (CDC14A) está localizado no cromossomo 1p21.2, e sua mutação resulta em alta porcentagem de esperma imotilo com morfologia anormal . Os genes da proteína rica em cisteína (SMCP) associada à mitocôndria do esperma e da antizima da ornitina descarboxilase 3 (OAZ3) são mapeados no cromossoma 1 no 1t21.3. O primeiro é importante para a manutenção e estabilização da estrutura crescente do esperma mitocôndria . O último começa a se expressar na fase inicial da espermatogênese e pára na fase final do espermatoide . O CATSPERE (canal de catião, gene epsilon auxiliar associado ao esperma, localizado no cromossoma 1q44) está envolvido na motilidade hiperactivada dos espermatozóides e na fertilidade masculina . Estes genes podem ser genes candidatos à infertilidade em portadores masculinos do cromossoma inv(1).Curiosamente, outra preocupação é que homens inférteis com cromossomas de inversão herdados de suas mães exibam azoospermia, mas a mãe do portador não tem nenhuma indicação de subfertilidade . Assim, estas inversões parecem comprometer a fertilidade masculina, mas não Feminina, e o mecanismo subjacente a esta diferença merece um estudo mais aprofundado. O rearranjo mais frequente entre os homens inférteis foi o inv(1), e entre estes, as inversões pericêntricas foram as mais frequentes . Para explorar seus padrões de correlação genótipo–fenótipo, é necessário registrar com precisão parâmetros seminais, endócrinos e histológicos.

4 conclusão

em conclusão, este estudo reportou dois portadores masculinos com inversão pericêntrica no cromossoma 1. Estes Portadores de inversão têm a possibilidade de produzir descendência saudável. O ponto de paragem deve ser avaliado por médicos em aconselhamento genético. A relação entre o ponto de ruptura no cromossoma 1 e a infertilidade masculina merece um estudo mais aprofundado.

Ilacqua a, Izzo G, Emerenziani GP, et al. Estilo de vida e fertilidade: a influência do stress e da qualidade de vida na fertilidade masculina. Reprovar O Biol Endocrinol. 2018;16:115. Pesquisa no Google Scholar

Barceló M, Mata a, Bassas L, et al. As micrórnas exosómicas no plasma seminal são marcadores da origem da azoospermia e podem prever a presença de esperma no tecido testicular. Hum Reprovado. 2018;33:1087–98. Pesquisa no Google Scholar

Zhang H, Wang R, Yu Y, et al. Translocações não-Robertsonianas envolvendo cromossomos 13, 14, ou 15 na infertilidade masculina: 28 casos e uma revisão da literatura. Medicamento. 2019; 98: e14730. Pesquisa no Google Scholar

Balasar Ö, Zamani AG, Balasar M, et al. Infertilidade masculina associada à inversão pericêntrica de novo do cromossoma 1. Turk J Urol. 2017;43:560–2. Search in Google Scholar

Guttenbach M, Engel W, Schmid M. Analysis of structural and numerical chromosome abnormal in esperma of normal men and carriers of constitutional chromosome aberrations. Revisao. Hum Genet. 1997;100:1–21. Search in Google Scholar

Meschede D, Froster UG, Bergmann M, et al. Inversão pericêntrica familiar do cromossoma 1 (p34q23) e infertilidade masculina com paragem espermatogénica específica de fase. J Med Genet. 1994;31:573–5. Pesquisa no Google Scholar

Tóth a, Gaál M, Sára G, et al. Inversão pericêntrica do cromossoma 1 num homem azoospérmico. J Med Genet. 1982;19:303–5. Pesquisa no Google Scholar

Chandley AC, McBeath S, Speed RM, et al. Inversão pericêntrica no cromossoma humano 1 e risco de esterilidade masculina. J Med Genet. 1987;24:325–34. Pesquisa no Google Scholar

Bache i, Assche EV, Cingoz S, et al. Um excesso de pontos de paragem do cromossoma 1 na infertilidade masculina. Eur J Hum Genet. 2004;12:993–1000. Pesquisa no Google Scholar

Honeywell C, Argiropoulos B, Douglas S, et al. Distorção aparente da transmissão de um cromossoma pericêntrico uma inversão num grande pedigree multi-geração. Am J Med Genet A. 2012; 158: 1262-8. Pesquisa no Google Scholar

Uehara S, Takabayashi T, Takeyama Y, et al. Inversão pericêntrica familiar incidentalmente detectada no diagnóstico pré-natal. Jpn J Hum Genet. 1995;40:259–63. Pesquisa no Google Scholar

Zhang M, Fan HT, Zheng HS, et al. Características clínicas de homens com síndrome de Klinefelter não-mosaico no nordeste da China: implicações para aconselhamento genético. Genet Mol Res. 2015; 14: 10897-904. Pesquisa no Google Scholar

Perrin a, Nguyen MH, Bujan L, et al. A fragmentação do ADN é maior nos espermatozóides com um conteúdo cromossómico desequilibrado em homens com um rearranjo cromossómico estrutural. Andrologia. 2013;1:632–8. Pesquisa no Google Scholar

Batanian J, Hulten MA. Investigações microscópicas de elétrons de complexos sinaptonemais em um portador masculino infértil de uma inversão pericêntrica inv (1) (p32q42). Formação em circuito Regular,mas sinápsis defeituoso, incluindo um possível efeito de Intercâmbio. Hum Genet. 1987;76:81–9. Search in Google Scholar

Shaffer LG, McGowan-Jordan J, Schmid M. ISCN 2013: an international system for human cytogenetic nomenclature. Basel, Switzerland: Karger AG; 2013. Pesquisa no Google Scholar

Madon PF, Athalye AS, Parikh FR. As variantes polimórficas nos cromossomas provavelmente desempenham um papel significativo na infertilidade. Reprovação Biomédica Online. 2005;11:726–32. Pesquisa no Google Scholar

Yakin K, Balaban B, Urman B. Existe uma possível correlação entre as variantes cromossómicas e a espermatogénese? Int J Urol. 2005;12:984–9. Pesquisa no Google Scholar

Morales R, Lledó B, Ortiz JA, et al. As variantes polimórficas cromossómicas aumentam as aneuploidias nos gâmetas e embriões masculinos. Syst Biol Reprod Med. 2016;62:317–24. Pesquisa no Google Scholar

Dul EC, van Echten-Arends J, Groen H, et al. Anomalias cromossómicas em homens inférteis azoospérmicos e não azoospérmicos: é necessário analisar os números para prevenir resultados adversos da gravidez. Hum Reprovado. 2012;27:2850–6. Pesquisa no Google Scholar

Li D, Zhang H, Wang R, et al. Anomalias cromossômicas em homens com infertilidade prégestacional e gestacional no nordeste da China. J Auxiliar Genet. 2012;29:829–36. Search in Google Scholar

Daniel A, Hook EB, Wulf G. Risks of unbalanced progeny at amniocentesis to carriers of chromosome rearrangements: data from United States and Canadian laboratories. Am J Med Genet. 1989;33:14–53. Pesquisa no Google Scholar

Gabriel-Robez o, Ratomponirina C, Rumpler Y, et al. Sinapsis e ajuste sináptico num heterozigótico masculino infértil para uma inversão pericêntrica no cromossoma 1. Hum Genet. 1986;72:148–52. Pesquisa no Google Scholar

Wolkowicz MJ, Naaby-Hansen S, Gamble AR, et al. Tektin B1 demonstra localização flagelar em esperma humano. Biol Reprod. 2002;66:241–50. Pesquisa no Google Scholar

Li l, Sha Y, Wang X, et al. A sequenciação completa de Exoma identificou uma mutação homozigótica de BRDT num doente com espermatozóides acéfálicos. Um alvo. 2017;8:19914–22. Pesquisa no Google Scholar

Imtiaz a, Belyantseva IA, Beirl AJ, et al. A CDC14A fosfatase é essencial para a audição e fertilidade masculina em ratinhos e humanos. Hum Mol Genet. 2018;27:780–98. Search in Google Scholar

Nayernia K, Adham IM, Burkhardt-Göttges E, et al. Astenozoospermia em ratinhos com eliminação específica do gene da proteína rica em cisteína (Smcp) associada à mitocôndria do esperma. Mol Cell Biol. 2002;22:3046–52. Pesquisa no Google Scholar

Ivanov IP, Rohrwasser a, Terreros da, et al. Discovery of a espermatogenesis stage-specific ornithine decarboxylase antizyme: antizyme 3. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97:4808–13. Pesquisa no Google Scholar

Chung JJ, Miki K, Kim D, et al. CatSperz regula a continuidade estrutural dos domínios de sinalização do esperma Ca2+ e é necessária para a fertilidade normal. Elife. 2017; 6:e23082. Pesquisa no Google Scholar

Luo Y, Xu C, Sun Y, et al. Diferentes padrões de segregação em cinco portadores devido a uma inversão pericêntrica do cromossoma 1. Syst Biol Reprod Med. 2014;60:367–72. Pesquisa no Google Scholar

Morel F, Laudier B, Guérif F, et al. Análise de segregação meiótica em espermatozoários de portadores de inversão pericêntrica utilizando hibridização in situ de fluorescência. Hum Reprovado. 2007;22:136–41. Pesquisa no Google Scholar

Johnson DD, Dobyns WB, Gordon H, et al. Inversões familiares pericêntricas e paracêntricas do cromossoma 1. Hum Genet. 1988;79:315–20. Pesquisa no Google Scholar

Zhang M, Fan HT, Zhang QS, et al. Rastreio genético e avaliação de anomalias cromossómicas de machos inférteis na província de Jilin, China. Genet Mol Res. 2015;14:16178–84. Search in Google Scholar

Fryns JP, Van Buggenhout G. Structural chromosome rearrangements in couples with recurrent fetal wastage. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1998;81:171–6. Pesquisa no Google Scholar

Antonelli a, Gandini L, Petrinelli P, et al. Alterações cromossómicas e infertilidade masculina. J Endocrinol Invest. 2000;23:677–83. Pesquisa no Google Scholar

Guichaoua MR, Delafontaine D, Taurelle R, et al. Formação de Loop e ajuste sináptico em um homem heterozigótico para duas inversões pericêntricas. Cromossoma. 1986;93:313–20. Pesquisa no Google Scholar

Martin RH, Chernos JE, Lowry RB, et al. A análise do cromossoma do esperma complementa-se a partir de um homem heterozigótico para uma inversão pericêntrica do cromossoma 1. Hum Genet. 1994;93:135–8. Pesquisa no Google Scholar

Mierla D, Jardan D, Stoian V. anormalidade cromossómica em homens com espermatogénese deficiente. Int J Fertil Steril. 2014;8:35–42. Pesquisa no Google Scholar

Young D, Klepacka D, McGarvey M, et al. Os doentes com infertilidade com inversões cromossómicas não são susceptíveis a um efeito inter-cromossómico. J Auxiliar Genet. 2019;36:509–16. Pesquisa no Google Scholar

Kirkpatrick G, Chow V, Ma S. meiotic recombination, synapsis, meiotic inactivation and sperm aneuploidy in a chromosome 1 inversion carrier. Reprovação Biomédica Online. 2012;24:91–100. Pesquisa no Google Scholar

Sachs ES, Jahoda MG, Van Hemel JO, et al. Estudos cromossómicos de 500 casais com dois ou mais abortos. Obstet Gynecol. 1985;65:375–8. Pesquisa no Google Scholar

Gada Saxena S, Desai K, Shewale L, et al. Aberrações cromossómicas em 2000 casais de etnia indiana com insuficiência reprodutiva. Reprovação Biomédica Online. 2012;25:209–18. Pesquisa no Google Scholar

Giraldo a, Silva e, Martínez I, et al. Inversão pericêntrica do cromossoma 1 em três irmãos estéreis. Hum Genet. 1981;58:226–7. Pesquisa no Google Scholar