patofisiologia da síndrome serotoninérgica
síndrome serotoninérgica é causada pelo aumento da activação dos receptores SNC 5-HT. Normalmente, o aumento da activação dos receptores 5-HT é devido a níveis significativamente elevados do SNC de 5-HT, o que ocorre como resultado da actividade do agente proserotoninérgico. É útil pensar na síndrome da serotonina não como um fenômeno on/off, mas como um espectro contínuo de toxicidade causada pelo aumento dos níveis do SNC 5-HT. Isto é semelhante ao espectro de gravidade da doença que existe para NMS. Ao contrário da SMN, no entanto, a síndrome serotoninérgica não é uma reação idiossincrática, mas um fenômeno de efeito de dose causado pela combinação de agentes proserotoninérgicos. Alguns investigadores têm defendido chamá-lo de toxicidade serotonina, que é uma descrição mais precisa do fenômeno. Em muitos casos bem documentados de síndrome serotoninérgica, no entanto, os níveis séricos de medicamentos estão frequentemente no intervalo terapêutico. Os níveis séricos de medicamentos proserotoninérgicos, no entanto, podem não estar correlacionados com as concentrações de órgãos finais ou, mais importante, com a actividade serotoninérgica do SNC elevada.
existem vários grupos diferentes de receptores 5-HT encontrados no SNC. Pensa-se que a maioria dos sintomas observados na síndrome serotoninérgica seja causada pela estimulação do receptor 5-HT2A pós-sináptico.29-32 este receptor é uma proteína G ligada à fosfolipase c específica à fosfoinositida, bem como um canal k+ (causa despolarização).Apesar de a estimulação do receptor 5-HT1A gerar comportamento estereotipado em ratinhos considerados análogos à síndrome da serotonina no ser humano, não se acredita que contribua significativamente para as consequências patológicas da toxicidade da serotonina, e antagonistas específicos não proporcionam protecção contra a letalidade da síndrome da serotonina num modelo de rato.30,31
a estimulação dos receptores 5-HT2A pode ocorrer de várias formas diferentes: síntese 5-HT aumentada (por exemplo, L-triptofano); libertação 5-HT aumentada (por exemplo, anfetaminas); catabolismo 5-HT diminuído (por exemplo, IMAOs); diminuição da recaptação de 5-HT (por ex. SSRIs); estimulação directa do receptor 5-HT (por ex., 5-metoxi-N, N-dimetiltrypta-mine ); e aumento da resposta 5-HT pós-sináptica por sistemas mensageiro secundários (por ex.,lítio). A síndrome da serotonina também pode ser precipitada após a retirada de um agente com efeitos antagonistas da 5-HT2A num doente com regulação/hipersensibilidade do receptor 5-HT ou num doente a tomar um ISRS.34
a propensão de um agente para causar a síndrome da serotonina está frequentemente directamente relacionada com a sua capacidade de aumentar os níveis de serotonina cerebral ou de estimular directamente os receptores 5-HT2A. Normalmente, é necessária uma combinação de fármacos para provocar a síndrome da serotonina, mas foi notificada após sobredosagem de fármacos isolados.Por exemplo, observou-se a ocorrência de síndrome da serotonina em 14% a 16% dos doentes com sobredosagem com ISRSs num estudo. Além disso, a sobredosagem de IMAOs produz uma síndrome tóxica que se sobrepõe significativamente à síndrome da serotonina. É muito mais comum a síndrome serotoninérgica ocorrer quando dois agentes são combinados que elevam o tom serotoninérgico cerebral por dois mecanismos diferentes. Por exemplo, muitos dos episódios graves ou fatais de síndrome da serotonina têm sido devidos a uma interacção do IMAO com um inibidor selectivo da captação da serotonina.
a inibição da recaptação da serotonina parece ser uma causa muito frequentemente encontrada na síndrome da serotonina. A paroxetina SSRIs, a clomipramina (um antidepressivo tricíclico ), a sertralina, a fluoxetina e a venlafaxina (um inibidor da recaptação da serotonina norepinefrina ) foram todas implicadas como causas da síndrome da serotonina. Além da clomipramina, as outras TCAs (por exemplo, imipramina, dopin e amitriptilina) têm uma afinidade muito menor para o transportador de recaptação 5-HT.37. 38 estas TCAs raramente causaram a síndrome da serotonina, mas normalmente não causam morbilidade significativa, a não ser em combinação com um IMAO. Foi colocada a hipótese de que a clorfeniramina e, possivelmente, a bromfeniramina podem contribuir para a síndrome da serotonina devido às propriedades SSRI destas drogas.A Duloxetina, um novo SSRI, também é capaz de causar a síndrome da serotonina.Certos opiáceos sintéticos têm actividade SSRI e têm sido implicados como agentes capazes de precipitar a síndrome da serotonina quando combinados com outros agentes proserotoninérgicos. Estes opiáceos incluem tramadol, meperidina, dextrometorfano, metadona e pentazocina.O Tramadol pode ter propriedades libertadoras de serotonina para além de ser um SSRI.Os IMAOs tradicionais, irreversíveis e não seletivos (por exemplo, tranilcipromina, fenelzina e clorgilina) e os mais recentes, reversíveis e não seletivos (por exemplo, moclobemida) são facilmente capazes de precipitar a síndrome da serotonina quando combinados com outros agentes proserotoninérgicos (ver Capítulo 29).A selegilina, um inibidor selectivo e irreversível do IMAO, pode causar síndrome da serotonina em doses mais elevadas, uma vez que se perde selectividade da MAO em doses supra-terapêuticas.43,44 Linezolid, um antibiótico mais recente que tem atividade reversível MAO, tem o potencial de causar uma síndrome serotoninérgica.
várias drogas de abuso (por exemplo, anfetaminas alucinogénicas, alltriptaminas e lisergamidas) podem potenciar a actividade do SNC de 5-HT e resultar em toxicidade semelhante à síndrome da serotonina, quer isoladamente quer em combinação com outros agentes. Os agonistas diretos dos receptores da serotonina (por exemplo, dietilamida ácido lisérgico (LSD), 2,5 dimetoxi-4 metilanfetamina (DOM), DMT e agentes Libertadores da serotonina (por exemplo, cocaína e 3,4-metilenodioximetanfetamina ) podem produzir toxicidade semelhante à síndrome da serotonina.45-47 O L-triptofano é convertido em serotonina no SNC e causou síndrome da serotonina quando combinado com um IMAO ou SSRI.
várias substâncias foram implicadas na causa da síndrome da serotonina cujo mecanismo contributivo não é bem compreendido. Acredita-se que o lítio contribua para a síndrome da serotonina porque causa uma inibição das fosfatases, resultando assim em aumento dos fosfatos inositol intracelulares e potenciando os efeitos secundários da serotonina no mensageiro.33. 48 Trazadona e nefazodona foram implicadas em vários casos de síndrome da serotonina, apesar de parecerem ter propriedades antagonistas da 5-HT2A e não serem inibidores particularmente potentes da absorção de 5-HT.37,40,49 buspirona é um agonista direto 5-HT1A e tem sido implicado na causa da síndrome da serotonina, embora seu efeito pareça fraco.46, 50 sumatriptano (um agonista 5-HT1D) tem sido implicado como causa da síndrome da serotonina através de mecanismos incertos.39,51 parece que antagonistas 5-HT3 (e.g. é pouco provável que ondansetron e antieméticos semelhantes causem síndrome da serotonina, embora isto seja controverso.A bromocriptina e a L-dopa aumentam os níveis de serotonina cerebral e podem, teoricamente, facilitar o desenvolvimento da síndrome da serotonina.É importante compreender as características farmacocinéticas e farmacodinâmicas de certos agentes proserotoninérgicos. Por exemplo, a fluoxetina e o seu metabolito activo, a norfluoxetina, têm uma longa semi-vida de eliminação.Isto significa que haverá inibição significativa da captação da serotonina muito tempo após a interrupção do agente. Assim, recomenda-se um período de” washout ” de 4 semanas após a descontinuação do fármaco. Outro exemplo é o uso de IMAOs irreversíveis. Os doentes necessitarão de 4 a 5 semanas para que o efeito destes inibidores enzimáticos se resolva completamente. Interacções significativas P-450 (e o efeito de polimorfismos genéticos) são observados com vários dos medicamentos psiquiátricos e podem resultar em potenciação e prolongamento do seu efeito. Por exemplo, a paroxetina tem inibição significativa do CYP2D6, que pode aumentar os níveis séricos de outros medicamentos metabolizados pelo CYP2D6.