Redefinirea criteriilor de diagnostic pentru BPOC

pneumologul James Crapo ar putea fi semi-pensionat, dar asta nu l-a împiedicat să încerce să revoluționeze domeniul bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC). La 76 de ani, Crapo rămâne co-director al unui studiu observațional masiv al fumătorilor din Statele Unite numit BPOC, pe care el și colegii săi l-au început acum 12 ani la National Jewish Health din Denver, Colorado. Din 2008, cercetătorii Bpocgene au lucrat pentru a defini spectrul cursurilor de boli care duc la BPOC prin urmărirea sănătății și geneticii a peste 10.000 de fumători actuali și foști. Scopul principal al cercetătorilor este de a înțelege de ce doar unii oameni dezvoltă boala. Dar, pe parcurs, datele I-au determinat să concluzioneze că definiția actuală a bolii este mult prea îngustă. În ceea ce privește Crapo, trebuie rescris complet.

de la sfârșitul anilor 1990, BPOC a fost diagnosticată în conformitate cu un set de criterii elaborate de Inițiativa globală pentru boala pulmonară obstructivă cronică (GOLD). Clinicienii își bazează diagnosticul pe simptomele unei persoane — o tuse persistentă, o producție grea de mucus și dificultăți de respirație — precum și expunerea lor la factori de risc, cum ar fi fumatul și rezultatele unui test al funcției pulmonare, numit spirometrie, care măsoară cât de mult aer poate forța o persoană. Scorul funcției pulmonare trebuie să fie sub un anumit prag pentru ca o persoană să fie diagnosticată cu BPOC.

dificultatea este că există un număr mare de persoane care au simptome de BPOC și semne clare de inflamație a căilor respiratorii și leziuni pulmonare la tomografia computerizată (CT), dar ale căror teste ale funcției pulmonare indică faptul că sunt sănătoase. În cadrul cohortei Bpocgene, aproape 40% dintre persoanele care nu au îndeplinit definiția BPOC atunci când s-au alăturat studiului au avut boală în stadiu tardiv cinci ani mai târziu1.

„mulți fumători sunt simptomatici în ciuda unei funcții pulmonare normale — nu ar trebui considerați sănătoși”, spune Frits Franssen, medic respirator și cercetător la Centrul Medical al Universității Maastricht din Olanda. „Știm cu toții că există pacienți care au emfizem destul de sever, dar spirometrie normală și este o provocare să clasificăm acești pacienți.”Fără un diagnostic formal de BPOC, acești oameni sunt lăsați în afara studiilor clinice. Clinicienii nu au dovezile de care au nevoie pentru a le spune acestor pacienți la ce să se aștepte și să aleagă cele mai bune tratamente. Medicii tratează de obicei simptomele, adesea cu aceleași medicamente utilizate pentru BPOC, dar fără să știe ce proces biologic vizează sau dacă medicamentele vor avea beneficii pe termen lung.

Crapo consideră că cea mai bună modalitate de a se asigura că acești pacienți sunt diagnosticați și pot participa la studiile clinice este introducerea de noi subtipuri de BPOC. Acest lucru necesită noi criterii de diagnostic. În noiembrie 2019, el și alți 100 de cercetători au propus un sistem revizuit pentru diagnosticul BPOC care ia în considerare inflamația pulmonară și leziunile tisulare capturate cu imagistica CT și utilizează o definiție mai largă a funcției pulmonare anormale, pe lângă criteriile existente ale unui istoric de fumat și afișarea simptomelor bolii2. Criteriile extinse ar crește numărul de persoane din Statele Unite diagnosticate cu BPOC cu 5-10 milioane, spune Crapo.

fără dovezi cu privire la modul cel mai bun de a trata acești pacienți, este puțin probabil ca aurul să adopte noile criterii în întregime, spune Meilan Han, pulmonolog și cercetător la Universitatea Michigan din Ann Arbor, care este atât investigator BPOC, cât și membru al Comitetului științific al GOLD. Cu toate acestea, majoritatea cercetătorilor BPOC ajung la ideea că există un grup de oameni pe care cercetarea le-a trecut cu vederea de mult. „Avem acești pacienți simptomatici cu o problemă reală care nu are nume, indiferent dacă au BPOC sau nu”, spune Han.

standardul de aur

BPOC a fost definit pentru prima dată la sfârșitul anilor 1950, dar a fost în mare parte neglijat de cercetători până în anii 1990. atitudinea față de pacienți a fost „opriți fumatul”, spune Crapo. Singurele medicamente disponibile au fost împrumutate de la astm. Așadar, în 1997, un grup de cercetători în pneumologie, precum și reprezentanți ai Organizației Mondiale a sănătății și ai Institutului Național al Inimii, Plămânului și sângelui din SUA, au format GOLD ca o modalitate de a sensibiliza BPOC, de a standardiza diagnosticul și de a încuraja cercetarea privind prevenirea și tratamentul.

Spirometrele erau deja folosite la acea vreme pentru afecțiuni precum astmul și au devenit instrumentul ales pentru a determina dacă respirația unei persoane a fost obstrucționată. Un spirometru este în esență un set de tuburi atașate senzorilor care măsoară fluxul de aer. Pentru a testa BPOC, unei persoane i se spune să-și umple plămânii și să respire forțat în spirometru, care măsoară cantitatea de aer care este împinsă.

pentru a determina dacă căile respiratorii ale unei persoane sunt obstrucționate, clinicienii compară cantitatea de aer pe care pacientul o poate sufla într-o secundă, numită volumul expirator forțat (FEV1), cu volumul total de aer pe care îl pot expira, cunoscut sub numele de capacitate vitală forțată (FVC). Potrivit GOLD, o persoană poate fi diagnosticată cu BPOC dacă raportul dintre FEV1 și FVC este sub 0,7 — ceea ce înseamnă că persoana expiră mai puțin de 70% din aerul din plămâni într-o secundă.

Colegiul American al medicilor, Administrația SUA pentru alimente și medicamente și Agenția Europeană pentru medicamente au adoptat toate criteriile de aur. Dar Crapo le numește „cătușele de aur”, deoarece întreruperea strictă a diagnosticului exclude două populații de pacienți.

în primul rând, există cei care experimentează episoade de simptome intense numite exacerbări, dar trec testul de spirometrie cu brio. Han conduce un proiect, numit subpopulații și măsuri intermediare de rezultat în studiul BPOC, care a constatat că acest grup de oameni au îngroșarea căilor respiratorii la scanările CT și că simptomele lor sunt similare cu cele observate la persoanele cu BPOC în prima sau a doua etapă 3.

al doilea grup lăsat afară are, de asemenea, simptome, exacerbări și un FEV1 scăzut, dar, indiferent de motiv, volumul pulmonar total al persoanelor din acest grup este, de asemenea, scăzut, plasând raportul lor de spirometrie peste 0,7. Aceasta este denumită spirometrie afectată de raportul conservat sau prismă. Cei afectați sunt predispuși la simptome precum respirația și tusea care pot interfera cu activitatea fizică normală, cum ar fi mersul pe jos. De asemenea, au un risc mai mare de deces în comparație cu persoanele cu valori normale ale FEV1. Oamenii pot avea PRISm din mai multe motive, dar pentru o lungă perioadă de timp sa presupus că majoritatea au avut boli pulmonare fibrotice.

studiul Bpocgene a exclus persoanele cu orice boală pulmonară fibrotică. Acest lucru a permis cercetătorilor să efectueze o comparație detaliată pe termen lung a sănătății fumătorilor care au căzut în grupul PRISm cu cei care au îndeplinit criteriile de aur sau au avut spirometrie normală. Participanții au avut examene clinice, teste de spirometrie, scanări CT ale plămânilor și teste de sânge la o evaluare inițială și apoi din nou cinci ani mai târziu. Scopul a fost de a găsi gene sau caracteristici clinice care ar putea ajuta la prezicerea fumătorilor care vor dezvolta BPOC și cât de repede va progresa.

s-a dovedit că măsurile actuale bazate pe spirometrie utilizate pentru diagnostic nu au fost cei mai puternici predictori ai agravării bolii și a morții, spune John Hokanson, care este șeful epidemiologiei pentru BPOC și cu sediul la școala de Sănătate Publică din Colorado din Aurora. Analiza echipei sale a arătat că dovezile CT ale emfizemului (o afecțiune în care sacii de aer ai plămânilor sunt deteriorați) și inflamația căilor respiratorii au fost cei mai buni predictori ai progresiei bolii și a mortalității4. Cu cât inflamația căilor respiratorii, emfizemul sau ambele sunt mai extinse, cu atât este mai probabil ca boala persoanei să progreseze sau să moară, indiferent de valorile spirometriei.

persoanele cu semne de emfizem au avut tendința de a urma traiectoria clasică a BPOC: mai întâi dezvoltând un raport spirometric scăzut, dar cu FEV1 normal, apoi trecând la boala în plină floare. Cu toate acestea, persoanele cu dovezi CT ale inflamației căilor respiratorii au avut un curs de boală complet diferit. Jumătate dintre ei aveau deja BPOC, așa cum este definit de aur. Cealaltă jumătate a început cu PRISm și, după cinci ani, aproape 30% au dezvoltat etapa 2, 3 sau 4 BPOC — sărind peste cea mai timpurie etapă care ar fi identificată prin spirometrie. Foarte important, prisma la acești oameni nu a fost rezultatul fibrozei sau al unei alte afecțiuni — un indiciu că procesul bolii care a dus la BPOC a fost în curs de desfășurare cu ani înainte de a primi un diagnostic oficial.

când a văzut prima dată datele, Crapo a spus echipei de epidemiologie: „doamne, Tocmai ai schimbat diagnosticul de BPOC.”Cercetătorii au dezvăluit un grup substanțial de oameni care nu îndeplinesc definiția actuală a BPOC, dar sunt totuși expuși unui risc ridicat de a muri din cauza bolii. El crede că acești oameni ar trebui identificați și tratați cât mai curând posibil — și că cel mai bun mod de a face acest lucru este de a crea mai multe categorii de BPOC definite printr-o combinație de simptome, imagistică CT, expunere la factori de risc și un raport scăzut FEV1 sau FEV1:FVC.

reacții mixte

Crapo nu este singurul care crede că diagnosticul BPOC are nevoie de o revizuire. „Nu am avut probleme să găsesc alți 100 de autori pe care să-i pun pe hârtie”, spune el. Dar există îndoieli cu privire la faptul dacă propunerea BPOC este cea mai bună cale de urmat.

chiar și unii coautori ai propunerii subliniază că are nevoie de rafinament. „Nu cred că criteriile noastre de diagnostic propuse sunt cea mai bună clasificare finală”, spune Edwin Silverman, pulmonolog la Brigham and Women ‘ s Hospital din Boston, Massachusetts și co-director al BPOC. Pe măsură ce echipa Bpocgene Află mai multe despre biologia din spatele tiparelor pe care le văd, spune el, schema sa va fi actualizată.

Han spune că nu este convinsă că inflamația căilor respiratorii și căile de emfizem vor cuprinde toate persoanele cu BPOC. Relația dintre fiecare cale și riscul de mortalitate este statistic complexă și se bazează pe date de la persoane din Statele Unite în vârstă de 45 de ani sau mai mult care au fumat puternic — cel puțin un pachet de țigări pe zi — timp de cel puțin un deceniu și adesea mult mai mult. Nu este clar dacă criteriile propuse de Crapo ar funcționa bine în alte grupuri, inclusiv în 10-20% dintre persoanele cu BPOC care nu au fumat niciodată.

în acest sens, Crapo și Hokanson sunt încurajați de datele din alte studii pe termen lung pe populație care au inclus nefumători. O analiză a unui studiu populațional care a inclus aproape 5.500 de fumători și nefumători în vârstă de 45 de ani și peste în Olanda a arătat că jumătate dintre persoanele cu PRISm au progresat la BPOC în patru ani și jumătate5. „În ceea ce privește PRISm, reproducem în întregime descoperirile”, spune autorul principal Guy Brusselle, medic respirator la Spitalul Universitar Gent din Belgia. Echipa sa analizează acum imagini CT dintr-un subset al participanților la studiul olandez pentru a vedea dacă poate reproduce și concluziile BPOC asupra căilor respiratorii inflamație și emfizem boală căi.

între timp, echipa lui Hokanson analizează al treilea val de date de cohortă de BPOC și constată că la zece ani de la începerea studiului, inflamația căilor respiratorii și emfizemul sunt încă predictori puternici ai progresiei bolii și a mortalității. Echipa a constatat, de asemenea, că două semnături genetice legate de BPOC se aliniază perfect cu cele două căi de boală. Pentru Hokanson, aceasta este o dovadă puternică că acestea sunt procese biologice reale care duc la BPOC, dar recunoaște că există încă multe lacune de completat.

unii critici susțin că propunerea lui BPOC nu este practică. Franssen spune că dependența de imagistica CT o face imposibilă în afara țărilor cu venituri mari. „Este într-adevăr în conflict cu ideea de bază a aurului, că ar trebui să fie simplă și aplicabilă în întreaga lume”, spune el. Cu toate acestea, alții susțin că imagistica CT devine din ce în ce mai răspândită, în special ca parte a programelor de screening pentru cancerul pulmonar.

Bruxelles vede beneficii considerabile pentru dezvoltarea medicamentelor care ar putea veni din extinderea utilizării tehnologiei în diagnostic. Doar sortarea oamenilor în două grupuri generale de BPOC-inflamație-dominantă sau emfizem-dominantă a căilor respiratorii ar însemna studii clinice mai concentrate, care sunt foarte necesare într-un domeniu afectat de eșec. Cu toate acestea, în calitate de clinician, el nu crede că schema Bpocgene oferă mult pentru îngrijirea pacientului. Se bazează pe riscul statistic și include opt clasificări, cum ar fi BPOC posibil sau probabil. „Nu puteți spune unui pacient: „aveți BPOC probabil”, spune Brusselle. „Avem nevoie de alți termeni.”

Evidence gap

Crapo plănuise să argumenteze revizuirea criteriilor de diagnostic la o întâlnire a Societății Americane toracice din luna mai. Cu toate acestea, întâlnirea a fost anulată ca urmare a pandemiei COVID-19 și în prezent nu este clar când vor fi discutate probleme precum acestea.

Han a informat deja Comitetul științific GOLD cu privire la datele BPOC la reuniunea Societății Europene respiratorii din septembrie anul trecut și suspectează că va căuta modalități formale de a defini grupurile de pacienți care nu îndeplinesc criteriile de spirometrie, dar care sunt expuși riscului de BPOC sau au simptome asemănătoare BPOC.

David Halpin, medic consultant la Royal Devon and Exeter Hospital, Marea Britanie, care face parte din comitetul științific și Consiliul de administrație al GOLD, spune că nu crede că există suficiente date despre acești pacienți pentru a atribui diagnostice formale — mai ales că GOLD nu poate face recomandări de tratament bazate pe dovezi pentru ei. „Am dori să știm cum să le tratăm cel mai bine, dar fără dovezi nu putem face recomandări”, spune el.

Han spune că acest lucru pune aurul într-o situație catch-22: organizația nu poate recomanda tratamente pentru acești pacienți fără dovezi clinice, dar fără nume pentru aceste condiții nu există cadre de reglementare pentru ca astfel de studii să aibă loc, iar companiile de medicamente ezită să intre în spațiu. Pentru a ajuta la umplerea deficitului de dovezi, Han și colegii ei recrutează pacienți simptomatici cu rezultate normale de spirometrie pentru a testa dacă o combinație de două bronhodilatatoare — medicamente care relaxează mușchiul pulmonar și lărgește căile respiratorii — le reduce simptomele și le îmbunătățește calitatea vieții. Nu există studii de droguri în lucrări pentru persoanele cu PRISm.

Crapo spune că persoanele cu PRISm din cohorta Bpocgenă care se întâmplă să primească tratament tind să obțină un scor mai mare pe scări de calitate a vieții, dar numerele sunt mici, iar studiul nu este conceput pentru a testa intervențiile. El speră că propunerea sa va încuraja companiile farmaceutice să înceapă să studieze acești pacienți mai sistematic și s-a întâlnit cu cercetători din industrie pentru a oferi sfaturi cu privire la proiectarea unor astfel de studii.

Crapo știe că este puțin probabil ca GOLD să schimbe criteriile de diagnostic pentru BPOC imediat, dacă este deloc. Și este conștient de faptul că criteriile propuse necesită perfecționare și studii suplimentare. Dar el crede cu tărie că așteptarea scăderii funcției pulmonare înainte de a face un diagnostic așteaptă prea mult. „Fiecare pacient PRISm are un risc ridicat de progresie și mortalitate”, spune el. „Acest lucru trebuie recunoscut.”