Omdefinering af diagnostiske kriterier for KOL

Pulmonologist James Crapo kan være semi-pensioneret, men det har ikke stoppet ham fra at forsøge at revolutionere området for kronisk obstruktiv lungesygdom (COPD). På 76, Crapo forbliver meddirektør for en massiv observationsundersøgelse af rygere i hele USA kaldet COPDGene, som han og hans kolleger startede for 12 år siden på National jødisk sundhed i Denver, Colorado. Siden 2008 har COPDGene-forskere arbejdet på at definere spektret af sygdomskurser, der fører til KOL ved at spore sundhed og genetik hos mere end 10.000 nuværende og tidligere rygere. Forskernes hovedmål er at forstå, hvorfor kun nogle mennesker udvikler sygdommen. Men undervejs har dataene ført dem til at konkludere, at den nuværende definition af sygdommen er alt for snæver. Hvad Crapo angår, skal den omskrives fuldstændigt.

siden slutningen af 1990 ‘ erne er KOL blevet diagnosticeret i henhold til et sæt kriterier udviklet af Global Initiative for Chronic obstruktiv lungesygdom (GOLD). Klinikere baserer deres diagnoser på en persons symptomer — en vedvarende hoste, kraftig slimproduktion og åndenød — såvel som deres eksponering for risikofaktorer såsom rygning og resultaterne af en test af lungefunktion, kaldet spirometri, der måler, hvor meget luft en person kan tvinge ud. Lungefunktionsscoren skal være under en bestemt tærskel for, at en person kan diagnosticeres med KOL.

vanskeligheden er, at der er et stort antal mennesker, der har symptomer på KOL, og klare tegn på luftvejsbetændelse og lungeskader ved computertomografi (CT) billeddannelse, men hvis lungefunktionstest indikerer, at de er sunde. Inden for COPDGene-kohorten havde næsten 40% af de mennesker, der ikke opfyldte definitionen af KOL, da de sluttede sig til undersøgelsen, sygdom i sent stadium fem år senere1.

“mange rygere er symptomatiske på trods af en normal lungefunktion — de bør ikke betragtes som sunde,” siger Frits Franssen, en åndedrætslæge og forsker ved Maastricht University Medical Center i Holland. “Vi ved alle, at der er patienter, der har ret alvorligt emfysem, men normal spirometri, og det er en udfordring at klassificere disse patienter.”Uden en formel diagnose af KOL er disse mennesker udeladt af kliniske forsøg. Klinikere har ikke de beviser, de har brug for for at fortælle sådanne patienter, hvad de kan forvente, og at vælge de bedste behandlinger. Læger behandler normalt symptomerne, ofte med de samme lægemidler, der anvendes til KOL, men uden at vide, hvilken biologisk proces de målretter mod, eller om stofferne vil have langsigtede fordele.

Crapo mener, at den bedste måde at sikre, at disse patienter diagnosticeres og kan deltage i kliniske forsøg, er at introducere nye undertyper af KOL. Det kræver nye diagnostiske kriterier. I November 2019 foreslog han og omkring 100 andre forskere et revideret system til KOL-diagnose, der tager højde for lungebetændelse og vævsskade fanget med CT-billeddannelse og bruger en bredere definition af unormal lungefunktion ud over eksisterende kriterier for en historie med rygning og visning af symptomer på sygdommen2. De udvidede kriterier ville øge antallet af mennesker i USA diagnosticeret med KOL med 5-10 millioner, siger Crapo.

uden bevis for, hvordan man bedst behandler disse patienter, er det usandsynligt, at GOLD vil vedtage de nye kriterier fuldt ud, siger Meilan Han, en pulmonolog og forsker ved University of Michigan i Ann Arbor, der både er en COPDGene-efterforsker og medlem af GOLD ‘ s Videnskabelige Udvalg. Alligevel kommer de fleste KOL-forskere til tanken om, at der er en gruppe mennesker, som forskning længe har overset. “Vi har disse symptomatiske patienter med et reelt problem, der ikke har noget navn, uanset om de har KOL eller ej,” siger han.

guldstandarden

KOL blev først defineret i slutningen af 1950 ‘erne, men det blev stort set forsømt af forskere indtil 1990’ erne. holdningen til patienter var “bare stop med at ryge”, siger Crapo. De eneste tilgængelige lægemidler blev lånt fra astma. Så i 1997 dannede en gruppe pulmonologiforskere samt repræsentanter fra Verdenssundhedsorganisationen og US National Heart, Lung og Blood Institute guld som en måde at øge bevidstheden om KOL, standardisere diagnosen og tilskynde til forskning i forebyggelse og behandling.

spirometre blev allerede brugt på det tidspunkt til tilstande som astma, og de blev det valgte værktøj til at afgøre, om en persons vejrtrækning var blokeret. Et spirometer er i det væsentlige et sæt rør fastgjort til sensorer, der måler luftstrøm. For at teste for KOL bliver en person bedt om at fylde lungerne og trække vejret kraftigt ind i spirometeret, som måler mængden af luft, der skubbes ud.

for at afgøre, om en persons luftveje er blokeret, sammenligner klinikere den mængde luft, patienten kan blæse ud på et sekund, kaldet tvungen ekspiratorisk volumen (FEV1), til det samlede volumen luft, som de kan udånde, kendt som tvungen vital kapacitet (FVC). Ifølge GOLD kan en person diagnosticeres med KOL, hvis forholdet mellem FEV1 og FVC er under 0,7 — hvilket betyder, at personen udånder mindre end 70% af luften i lungerne på et sekund.

American College of Physicians, US Food and Drug Administration og Det Europæiske Lægemiddelagentur har alle vedtaget GULDKRITERIERNE. Men Crapo kalder dem” de gyldne håndjern”, fordi den strenge afskæring til diagnose udelukker to populationer af patienter.

først, der er dem, der oplever episoder med intense symptomer kaldet forværringer, men bestå spirometri test med flyvende farver. Han leder et projekt, kaldet subpopulations and intermediate outcome measures in COPD study, som har fundet ud af, at denne gruppe mennesker har luftvejsfortykkelse på CT – scanninger, og at deres symptomer ligner dem, der ses hos mennesker med første eller anden fase COPD3.

den anden gruppe, der udelades, har også symptomer, forværringer og en lav FEV1, men af en eller anden grund er det samlede lungevolumen af mennesker i denne gruppe også lavt, hvilket sætter deres spirometriforhold over 0,7. Dette kaldes bevaret forhold nedsat spirometri, eller prisme. De berørte er tilbøjelige til symptomer som åndenød og hoste, der kan forstyrre normal fysisk aktivitet, såsom at gå. De har også en højere risiko for død sammenlignet med mennesker med normale FEV1-værdier. Folk kan have prisme af forskellige årsager, men i lang tid blev det antaget, at de fleste havde fibrotisk lungesygdom.

Copdgen-undersøgelsen udelukkede personer med enhver fibrotisk lungesygdom. Dette gjorde det muligt for forskere at foretage en langsigtet, detaljeret sammenligning af sundheden hos rygere, der faldt ind i PRISm-gruppen med dem, der opfyldte GULDKRITERIERNE eller havde normal spirometri. Deltagerne havde kliniske undersøgelser, spirometri test, CT-scanninger af deres lunger og blodprøver ved en indledende vurdering og derefter igen fem år senere. Målet var at finde gener eller kliniske træk, der kunne hjælpe med at forudsige, hvilke rygere der ville udvikle KOL, og hvor hurtigt det ville udvikle sig.

det viste sig, at de nuværende spirometribaserede foranstaltninger, der blev anvendt til diagnose, ikke var de stærkeste forudsigere for forværring af sygdom og død, siger John Hokanson, der er leder af epidemiologi for COPDGene, og baseret på Colorado School of Public Health i Aurora. Hans holds analyse afslørede, at CT-bevis for emfysem (en tilstand, hvor lungens luftsække er beskadiget) og betændelse i luftvejene var de bedste forudsigere for sygdomsprogression og dødelighed4. Jo mere omfattende luftvejsinflammation, emfysem eller begge dele, jo mere sandsynligt var det, at personens sygdom ville udvikle sig, eller at de ville dø, uanset spirometriværdier.

mennesker med tegn på emfysem havde en tendens til at følge den klassiske bane af KOL: først udvikle et lavt spirometriforhold, men med normal FEV1 og derefter gå videre til fuldblæst sygdom. Mennesker med CT-bevis for luftvejsbetændelse havde imidlertid et helt andet sygdomsforløb. Halvdelen af dem havde allerede KOL, som defineret af guld. Den anden halvdel startede med prisme, og efter fem år havde næsten 30% udviklet fase 2, 3 eller 4 KOL — springe over det tidligste stadium, der ville blive identificeret ved spirometri. Det er vigtigt, at prisme hos disse mennesker ikke var et resultat af fibrose eller en anden tilstand — en indikation af, at sygdomsprocessen, der førte til KOL, var i gang år før de fik en officiel diagnose.

da han første gang så dataene, fortalte Crapo epidemiologiteamet: “Åh, du har lige ændret diagnosen KOL.”Forskerne havde afsløret en betydelig gruppe mennesker, der ikke opfylder den nuværende KOL-definition, men ikke desto mindre er i høj risiko for at dø af sygdommen. Han mener, at disse mennesker skal identificeres og behandles så tidligt som muligt — og at den bedste måde at gøre det på er at skabe flere kategorier af KOL defineret af en kombination af symptomer, CT-billeddannelse, eksponering for risikofaktorer og et lavt FEV1-eller FEV1:FVC-forhold.

blandede reaktioner

Crapo er ikke alene om at tro, at KOL-diagnosen har brug for en fornyelse. “Jeg havde ingen problemer med at finde 100 andre forfattere til at lægge på papiret,” siger han. Men der er tvivl om, hvorvidt COPDGene-forslaget er den bedste vej frem.

selv nogle medforfattere af forslaget understreger, at det har brug for forfining. “Jeg tror ikke, at vores foreslåede diagnostiske kriterier er den ultimative bedste klassificering,” siger Edvin Silverman, en pulmonologist på Brigham og kvinders Hospital i Boston, Massachusetts, og COPDGene co-direktør. Da COPDGene-teamet lærer mere om biologien bag de mønstre, de ser, siger han, at ordningen vil blive opdateret.

Han siger, at hun ikke er overbevist om, at luftvejsinflammation og emfysemveje vil omfatte alle mennesker med KOL. Forholdet mellem hver vej og dødelighedsrisiko er statistisk kompleks og er baseret på data fra mennesker i USA i alderen 45 eller ældre, der ryger kraftigt — mindst en pakke cigaretter om dagen — i mindst et årti og ofte meget længere. Det er uklart, om Crapo ‘ s foreslåede kriterier ville fungere godt i andre grupper, herunder 10-20% af mennesker med KOL, der aldrig har røget.

på dette punkt opmuntres Crapo og Hokanson af data fra andre langsigtede befolkningsundersøgelser, der har inkluderet ikke-rygere. En analyse af en befolkningsundersøgelse, der omfattede næsten 5.500 rygere og ikke-rygere i alderen 45 år og derover i Holland viste, at halvdelen af mennesker med prisme udviklede sig til KOL inden for fire og et halvt år5. “Med hensyn til PRISm gentager vi helt resultaterne,” siger hovedforfatter Guy Brusselle, en respiratorisk læge ved Gent Universitetshospital i Belgien. Hans team analyserer nu CT-billeder fra en delmængde af deltagerne i den hollandske undersøgelse for at se, om det også kan replikere Copdgenes fund på luftvejsinflammation og emfysemsygdomsveje.

i mellemtiden analyserer Hokansons team Den tredje bølge af Copdgen-kohortdata og finder ud af, at ti år efter undersøgelsens start er luftvejsinflammation og emfysem stadig stærke forudsigere for sygdomsprogression og dødelighed. Holdet har også fundet ud af, at to genetiske signaturer, der er knyttet til KOL, passer pænt sammen med de to sygdomsveje. For Hokanson er det stærke beviser for, at dette er reelle biologiske processer, der fører til KOL, men han erkender, at der stadig er mange huller at udfylde.

nogle kritikere hævder, at Copdgenes forslag bare ikke er praktisk. Franssen siger, at afhængigheden af CT-billeddannelse gør det umuligt uden for højindkomstlande. “Det er virkelig i konflikt med den grundlæggende ide om guld, at det skal være enkelt og anvendeligt over hele verden,” siger han. Andre hævder imidlertid, at CT-billeddannelse bliver mere udbredt, især som en del af screeningsprogrammer for lungekræft.

Brusselle ser betydelige fordele ved lægemiddeludvikling, der kan komme fra at udvide teknologiens anvendelse i diagnosen. Bare sortering af mennesker i to generelle grupper af luftvejsbetændelse-dominerende eller emfysem-dominerende KOL ville betyde mere fokuserede kliniske forsøg, som er meget nødvendige i et felt, der er plaget af fiasko. Som kliniker mener han imidlertid ikke, at COPDGene-ordningen tilbyder meget til patientpleje. Det er baseret på statistisk risiko og inkluderer otte klassifikationer som muligt eller sandsynligt KOL. “Du kan ikke fortælle en patient, ‘du har sandsynligt KOL’, ” siger Brusselle. “Vi har brug for andre vilkår.”

Evidence gap

Crapo havde planlagt at argumentere for at revidere de diagnostiske kriterier på et møde i American Thoracic Society i Maj. Mødet blev imidlertid annulleret som et resultat af COVID-19-pandemien, og det er i øjeblikket uklart, hvornår spørgsmål som disse vil blive drøftet.

Han har allerede briefet GOLD scientific committee on the COPDGene data på European Respiratory Society-mødet i September sidste år, og hun har mistanke om, at det vil lede efter formelle måder at definere de grupper af patienter, der ikke opfylder spirometri-kriterierne, men som er i risiko for KOL eller har KOL-lignende symptomer.

David Halpin, en konsulentlæge ved Royal Devon og Ekseter Hospital, UK, der tjener i GOLD ‘ s Videnskabelige Udvalg og bestyrelse, siger, at han ikke mener, at der er nok data om disse patienter til at tildele formelle diagnoser — især fordi GOLD ikke kan fremsætte evidensbaserede behandlingsanbefalinger til dem. “Vi vil gerne vide, hvordan vi bedst behandler dem, men uden noget bevis kan vi ikke komme med anbefalinger,” siger han.

Han siger, at dette sætter guld i en catch – 22 situation: organisationen kan ikke anbefale behandlinger til disse patienter uden kliniske forsøgsbeviser, men uden navne på disse forhold er der ingen lovgivningsmæssige rammer for sådanne forsøg, og lægemiddelvirksomheder tøver med at komme ind i rummet. For at hjælpe med at udfylde evidensgabet rekrutterer Han og hendes kolleger symptomatiske patienter med normale spirometriresultater for at teste, om en kombination af to bronchodilatorer — medicin, der slapper af lungemuskulaturen og udvider luftvejene — reducerer deres symptomer og forbedrer deres livskvalitet. Der er ingen lægemiddelforsøg i værkerne for mennesker med prisme.

Crapo siger, at mennesker med prisme i COPDGene-kohorten, der tilfældigvis modtager behandling, har en tendens til at score højere på kvalitetsskalaer, men tallene er små, og undersøgelsen er ikke designet til at teste interventioner. Han håber, at hans forslag vil tilskynde farmaceutiske virksomheder til at begynde at studere disse patienter mere systematisk og har mødt med brancheforskere for at tilbyde rådgivning om design af sådanne forsøg.

Crapo ved, at det er usandsynligt, at guld vil ændre de diagnostiske kriterier for COPD straks, hvis overhovedet. Og han er klar over, at de foreslåede kriterier kræver forfining og yderligere undersøgelse. Men han er overbevist om, at det venter for længe at vente på, at lungefunktionen falder, før han stiller en diagnose. “Hver enkelt prisme-patient har stor risiko for progression og dødelighed,” siger han. “Det skal anerkendes.”