Fiziopatologia sindromului serotoninergic
Sindromul serotoninergic este cauzat de activarea crescută a receptorului 5-HT al SNC. De obicei, activarea crescută a receptorului 5-HT se datorează nivelurilor semnificativ crescute ale SNC de 5-HT, care apare ca urmare a activității agentului proserotonergic. Este util să ne gândim la sindromul serotoninei nu ca la un fenomen on/ off, ci ca la un spectru continuu de toxicitate cauzat de creșterea nivelurilor SNC 5-HT. Acest lucru este similar cu spectrul severității bolii care există pentru NMS. Spre deosebire de NMS, totuși, sindromul serotoninergic nu este o reacție idiosincratică, ci un fenomen doză-efect cauzat de combinația de agenți proserotonergici. Unii anchetatori au susținut numirea toxicității serotoninei, care este o descriere mai exactă a fenomenului. Cu toate acestea, în multe cazuri bine documentate de sindrom serotoninergic, nivelurile serice de medicamente sunt adesea în intervalul terapeutic. Cu toate acestea, nivelurile serice ale medicamentelor proserotonergice pot să nu se coreleze cu concentrațiile de organe finale sau, mai important, cu activitatea serotoninergică crescută a SNC.
există mai multe grupuri diferite de receptori 5-HT găsiți în SNC. Majoritatea simptomelor observate în sindromul serotoninergic sunt considerate a fi cauzate de stimularea receptorului postsinaptic 5-HT2A.29-32 acest receptor este o proteină G legată de fosfolipaza c specifică fosfoinozitidei, precum și de un canal K+ (determină depolarizarea).33 deși stimularea receptorului 5-HT1A generează un comportament stereotip la șoareci odată considerat a fi analog cu sindromul serotoninergic la om, nu se crede că contribuie semnificativ la consecințele patologice ale toxicității serotoninei, iar antagoniștii specifici nu oferă protecție împotriva letalității sindromului serotoninergic la un model de șobolan.30,31
stimularea receptorilor 5-HT2A poate avea loc în mai multe moduri diferite: creșterea sintezei 5-HT (de exemplu, l-triptofan); creșterea eliberării 5-HT (de exemplu, amfetamine); scăderea catabolismului 5-HT (de exemplu, IMAO); scăderea recaptării 5-HT (de exemplu, SSRI); stimularea directă a receptorului 5-HT (de exemplu, 5-metoxi-n,n-dimetiltrypta-mine ); și creșterea răspunsului postsinaptic 5-HT de către sistemele secundare de mesagerie (de exemplu, litiu). Sindromul serotoninergic poate fi, de asemenea, precipitat în urma retragerii unui medicament cu efecte antagoniste 5-HT2A la un pacient cu reglare/hipersensibilitate a receptorului 5-HT sau la un pacient cu ISRS.34
tendința unui agent de a provoca sindromul serotoninei este adesea direct corelată cu capacitatea sa de a crește nivelul serotoninei cerebrale sau de a stimula direct receptorii 5-HT2A. De obicei, o combinație de agenți farmaceutici este necesară pentru a provoca sindromul serotoninergic, dar a fost raportată după supradozajul cu agenți unici.35,36 de exemplu, s-a observat că sindromul serotoninergic apare la 14% până la 16% dintre pacienții care au luat o supradoză de ISRS într-un studiu. În plus, supradozajul IMAO produce un sindrom toxic care se suprapune semnificativ cu sindromul serotoninei. Este mult mai frecvent ca sindromul serotoninergic să apară atunci când sunt combinați doi agenți care cresc tonusul serotoninergic cerebral prin două mecanisme diferite. De exemplu, multe dintre episoadele severe sau fatale ale sindromului serotoninergic s-au datorat unei interacțiuni IMAO cu un inhibitor selectiv al absorbției serotoninei.
inhibarea recaptării serotoninei pare a fi o cauză foarte frecvent întâlnită a sindromului serotoninergic. SSRI paroxetina, clomipramina (un antidepresiv triciclic ), sertralina, fluoxetina și venlafaxina (un inhibitor al recaptării serotoninei norepinefrinei ) au fost implicate ca cauze ale sindromului serotoninei. Pe lângă clomipramină, celelalte TCA (de exemplu, imipramină, dotiepină și amitriptilină) au o afinitate mult mai mică pentru transportorul de recaptare 5-HT.37,38 aceste TCAs au cauzat rareori Sindromul serotoninergic, dar de obicei nu provoacă morbiditate semnificativă decât dacă sunt combinate cu un IMAO. S-a emis ipoteza că clorfeniramina și, eventual, bromfeniramina pot contribui la sindromul serotoninei datorită proprietăților SSRI ale acestor medicamente.37,39 Duloxetina, un nou SSRI, este, de asemenea, probabil capabilă să provoace sindromul serotoninei.
anumite opiacee sintetice au activitate SSRI și au fost implicate ca agenți capabili să precipite sindromul serotoninergic atunci când sunt combinați cu alți agenți proserotonergici. Aceste opiacee includ tramadol, meperidină, dextrometorfan, metadonă și pentazocină.40 tramadolul poate avea proprietăți de eliberare a serotoninei pe lângă faptul că este un SSRI.41
IMAO tradiționale, ireversibile, neselective (de exemplu, Tranilcipromină, fenelzină și clorgyline) și IMAO mai noi, reversibile, neselective (de exemplu, moclobemidă) sunt ușor capabile să precipite sindromul serotoninergic atunci când sunt combinate cu alți agenți proserotonergici (vezi capitolul 29).40,42 selegilina, un inhibitor selectiv, ireversibil al IMAO-B, poate determina sindromul serotoninergic la doze mai mari, deoarece selectivitatea MAO se pierde la doze supraterapeutice.43,44 Linezolid, un antibiotic mai nou care are activitate reversibilă MAO, are potențialul de a provoca un sindrom serotoninergic.
mai multe medicamente de abuz (de exemplu, amfetamine halucinogene, alclytriptamine și lizergamide) pot potența activitatea 5-HT a SNC și pot duce la toxicitate asemănătoare sindromului serotoninergic, fie singur, fie în combinație cu alți agenți. Agoniștii direcți ai receptorilor serotoninei (de exemplu, dietilamida acidului lizergic (LSD), 2,5 dimetoxi-4 metilamfetamină (DOM), DMT și agenți de eliberare a serotoninei (de exemplu, cocaină și 3,4-metilendioximetamfetamina ) pot produce toxicitate asemănătoare sindromului serotoninei.45-47 L-triptofanul este transformat în serotonină în SNC și a provocat sindromul serotoninei atunci când este combinat cu un IMAO sau SSRI.
mai multe substanțe au fost implicate în provocarea sindromului serotoninergic al cărui mecanism de contribuție nu este bine înțeles. Se crede că litiul contribuie la sindromul serotoninei, deoarece provoacă o inhibare a fosfatazelor, rezultând astfel creșterea fosfaților inozitol intracelulari și potențarea efectelor secundare ale mesagerului serotoninei.33,48 Trazadona și nefazodona au fost implicate în mai multe cazuri de sindrom serotoninergic, chiar dacă par să aibă proprietăți antagoniste 5-HT2A și nu sunt inhibitori deosebit de puternici ai absorbției 5-HT.37,40,49 buspirona este un agonist direct 5-HT1A și a fost implicat în provocarea sindromului serotoninergic, deși efectul său pare slab.46,50 Sumatriptan (un agonist 5-HT1D) a fost implicat ca o cauză a sindromului serotoninergic prin mecanisme incerte.39,51 se pare că antagoniștii 5-HT3 (de ex., ondansetron și antiemetice similare) este puțin probabil să provoace sindromul serotoninei, deși acest lucru este controversat.52 bromocriptina și L-dopa cresc nivelul serotoninei cerebrale și pot facilita teoretic dezvoltarea sindromului serotoninei.53
este important să se înțeleagă caracteristicile farmacocinetice și farmacodinamice ale anumitor medicamente proserotonergice. De exemplu, fluoxetina și metabolitul său activ, norfluoxetina, au timpi de înjumătățire prin eliminare lungi.40 Aceasta înseamnă că va exista o inhibare semnificativă a absorbției serotoninei mult timp după oprirea agentului. Astfel, se recomandă o perioadă de” spălare ” de 4 săptămâni după întreruperea tratamentului. Un alt exemplu este utilizarea IMAO ireversibile. Pacienții vor avea nevoie de 4 până la 5 săptămâni pentru ca efectul acestor inhibitori enzimatici să se rezolve complet. Interacțiuni semnificative P-450 (și efectul polimorfismelor genetice) sunt observate cu mai multe dintre medicamentele psihiatrice și pot duce la potențarea și prelungirea efectului lor. De exemplu, paroxetina are o inhibare semnificativă a CYP2D6, care poate crește nivelul seric al altor medicamente metabolizate de CYP2D6.