vaccinarea împotriva hepatitei B a nou-născuților din China rurală: evaluarea unei strategii de livrare a lanțului în afara lanțului rece

Lixia Wang a, Junhua Li b, Haiping Chen c, Fangjun Li b, Gregory l Armstrong d, Carib Nelson e, Wenyuan Ze c, Craig n Shapiro d

introducere

la nivel global, ciroza cronică și cancerul hepatic cauzate de infecția cu virusul hepatitei B (VHB) provoacă 600 000 de decese anual.1 transmiterea perinatală (de la mamă la Sugar la naștere) este o cale majoră de transmitere a VHB în zone precum Asia, unde infecțiile persistente sunt extrem de endemice (prevalența antigenului de suprafață al hepatitei B , > 8%) și prevalența antigenului hepatitei B e (AgHBe, un marker serologic care se corelează cu un risc crescut de transmitere) este mare în rândul mamelor infectate cronic.1-3 vaccinarea împotriva VHB este eficace în proporție de aproximativ 90% în prevenirea transmiterii perinatale atunci când prima doză („doza la naștere”) de vaccin este administrată în decurs de 24 de ore de la naștere.2 OMS recomandă această practică în țările cu transmitere perinatală substanțială.2

administrarea vaccinului împotriva hepatitei B (HepB) în termen de 24 de ore de la naștere copiilor născuți în zone îndepărtate, în special celor născuți acasă, poate fi dificilă din punct de vedere logistic din cauza lipsei infrastructurii lanțului rece. Deși China recomandă ca prima doză de vaccin HepB să fie administrată la naștere, urmată de a doua și a treia doză la vârsta de 1 și 6 luni, administrarea la timp (în termen de 24 de ore de la naștere) a dozei de naștere este scăzută. Rezultatele unui sondaj la nivel național efectuat în 1999 au arătat că în rândul copiilor care au primit o primă doză de vaccin HepB, doar 39% au primit-o în 24 de ore de la naștere.4 în rândul copiilor născuți acasă – care reprezintă cel puțin 17% din cohorta de naștere sau 2,3 milioane de copii anual – administrarea la timp în rândul celor care au primit o primă doză a fost chiar mai mică (17%).4,5 un studiu serologic Național din 2002 a arătat că prevalența HBsAg a fost de 5% în rândul copiilor în general și a fost deosebit de ridicată în rândul copiilor din zonele rurale (8%).6

ca strategie de îmbunătățire a acoperirii dozei de naștere a vaccinului HepB, OMS recomandă utilizarea monitoarelor pentru flacoane de vaccin (Vvm) – etichete sensibile la căldură care își schimbă culoarea cu expunere cumulativă la căldură excesivă-în combinație cu instruirea adecvată a furnizorilor de vaccinuri; vaccinul HepB poate fi depozitat fără refrigerare atunci când este etichetat cu Vvm.Vaccinul HepB 7,8 își menține potența timp de 1-3 luni la temperaturi de până la 37 C și poate fi depozitat în siguranță în afara lanțului rece în climă tropicală.9-12 Indonezia a introdus cu succes o strategie în afara lanțului rece pentru livrarea dozei de naștere a vaccinului HepB la nivel național, stocând vaccinul în casele Moașelor din sat pentru a face vaccinul mai ușor disponibil pentru nașterile la domiciliu.12 deși strategia este extrem de promițătoare, plecarea sa de la practicile standard ale lanțului rece și preocupările legate de logistica imunizării la domiciliu au limitat introducerea sa în alte țări.13

studiul nostru a explorat fezabilitatea și eficacitatea unei strategii bazate pe sat, în afara lanțului rece, pentru îmbunătățirea administrării în timp util a dozei de naștere a vaccinului HepB în zonele rurale din provincia Hunan, China. Am explorat în continuare utilizarea unui dispozitiv de injecție preumplut (Uniject) pentru a administra vaccinul HepB în satele din afara lanțului rece.

metode

vaccin HepB

vaccinul HepB recombinant utilizat în studiu a fost produs de Beijing Tiantan Biological Products, Beijing și a fost furnizat fie în fiole cu doză unică, fie în dispozitive Uniject, ambele fiind completate în China. Toate vaccinurile au fost furnizate cu Vvm atașate fie la fiolă, fie la ambalajul Uniject. Proiectul studiului a permis ca vaccinurile să fie păstrate în afara lanțului rece până când VVM a indicat că acestea trebuie aruncate, dar pentru o durată maximă de 1 lună.

dispozitive de injectare

în zonele de studiu, pentru administrarea vaccinului au fost utilizate fie seringi cu auto-dezactivare, fie dispozitive Uniject. Uniject este un dispozitiv de injecție preumplut, cu o singură doză, dezvoltat de programul pentru tehnologie adecvată în sănătate (PATH) și licențiat la Becton & Dickinson pentru producție și distribuție comercială. Dispozitivul este compact, autonom și nu poate fi refolosibil, cuprinzând un ac hipodermic atașat la un blister mic din plastic preumplut cu o singură doză de vaccin.

site-uri de studiu și date

studiul a fost realizat în provincia Hunan între septembrie 2003 și septembrie 2004. În cadrul provinciei, trei județe – Sangzhi, Longshan și Fenghuang-au fost alese pe baza proporțiilor ridicate (40-60%) din nașterile în afara spitalului. În toate cele trei județe, ca și în restul Chinei, vaccinarea cu HepB este recomandată tuturor copiilor de la naștere. În cadrul celor trei județe, toate localitățile situate la cel puțin 20 km de capitala județului (81 din 116 localități din județ) au fost alese pentru a participa la studiu. Localitățile participante au inclus 957 de sate, cu o populație totală de aproximativ 800 000.

participanți la studiu

în timpul perioadei de studiu, 6988 sugari s-au născut în cele trei grupuri de studiu. În studiul de acoperire de bază, au existat 1202 sugari, cu 42,4% născuți acasă. În sondajul de acoperire de urmărire, au existat și 1202 de sugari, 38,5% născuți acasă. În studiul serologic, au fost 606 sugari.

procedurile de studiu

localitățile rurale (cele situate la mai mult de 20 km de capitala județului) din județele participante au fost împărțite aleatoriu în trei grupe:Grupa 1 (fiolă în interiorul lanțului rece): vaccinul HepB utilizat a fost furnizat în fiole, depozitat în lanțul rece și administrat cu seringi cu auto-dezactivare sugarilor din spitalele din oraș. Practicile de vaccinare HepB în aceste localități diferă de practicile anterioare studiului doar prin faptul că a existat o sensibilizare suplimentară cu privire la importanța vaccinării. Părinții copiilor născuți în afara spitalului au fost solicitați de medicii din sat să-și aducă copiii la spital cât mai curând posibil după naștere pentru prima doză de vaccin HepB;Grupa 2 (fiolă în afara lanțului rece): vaccinul HepB a fost furnizat în fiole, depozitat în afara lanțului rece în sate și administrat cu seringi de dezactivare automată de către lucrătorii din domeniul sănătății din sat la sugarii din casele lor;Grupa 3 (HepB-Uniject în afara lanțului rece): Vaccinul HepB a fost furnizat în dispozitive Uniject, depozitat în afara lanțului rece în sate și administrat de lucrătorii din domeniul sănătății din sat homes.In grupele 2 și 3, sugarii născuți în spital au primit doza de naștere la spital folosind vaccinul depozitat în lanțul rece, iar sugarii născuți acasă au primit vaccinul depozitat în afara lanțului rece la temperatura ambiantă la domiciliul sau clinica furnizorului într-o cutie protejată de lumina directă a soarelui, îngheț, surse extreme de căldură și manipulare. În toate grupurile, A doua și a treia doză de vaccin HepB au fost depozitate și livrate în funcție de atribuirea grupului, adică în interiorul lanțului rece (grupa 1) sau în afara lanțului rece (grupele 2 și 3).

creșterea gradului de conștientizare

la începutul studiului, anchetatorii s-au întâlnit cu oficialii din domeniul sănătății publice de la toate nivelurile, inclusiv lucrătorii din domeniul sănătății, medicii din sat și moașele. În plus, locuitorii din toate cele trei județe au fost informați despre studiu printr-o varietate de mijloace, inclusiv anunțuri de serviciu public în presa scrisă și difuzată. Informațiile furnizate au inclus o explicație a importanței imunizării cu HepB și a dozei la naștere.

monitorizarea temperaturii

în fiecare grup de studiu din fiecare județ, o clinică de imunizare a fost selectată aleatoriu pentru a monitoriza temperatura vaccinului. Înregistratoarele de date Gemini TinyTalk, care sunt înregistratoare electronice de date despre temperatură, au fost stocate împreună cu vaccinurile de studiu pentru a monitoriza temperaturile de stocare.

evaluarea impactului

au fost efectuate două sondaje, unul înainte de implementarea studiului („Studiul de acoperire de bază”) și unul după („studiul de acoperire de urmărire”), pentru a evalua impactul intervențiilor asupra administrării la timp a dozei de naștere a vaccinului HB. Pentru ambele sondaje, a fost utilizată o modificare a sondajului de cluster de imunizare OMS.14 în fiecare dintre cele trei grupuri de studiu, 40 de sate (clustere) au fost alese aleatoriu cu probabilitate proporțională cu dimensiunea. În fiecare sat selectat, echipa de sondaj a început în centrul satului și a continuat într-o direcție aleasă aleatoriu până când a identificat și intervievat părinții a cel puțin 10 copii cu vârsta cuprinsă între 9-20 luni pentru sondajul de bază și cu vârsta cuprinsă între 1-11 luni pentru sondajul de urmărire (care s-a concentrat pe doza de naștere și a fost efectuat imediat după intervenție). Intervievatorii au întrebat despre primirea imunizărilor și motivele oricărei întârzieri în primirea dozei de naștere a vaccinului HepB. Intervievatorii au revizuit, de asemenea, cardurile de imunizare păstrate de părinți și înregistrările de imunizare la birourile lucrătorilor din domeniul sănătății din sat și localitate.

evaluarea răspunsului imunologic

într-un studiu separat pentru a compara răspunsurile anticorpilor la vaccin (studiul serologic), aproximativ 200 de copii din fiecare grup (12, 8%, 11, 4% și 10, 7% din numărul total de copii vaccinați în timpul studiului în grupurile 1, 2 și respectiv 3) au fost selectați aleatoriu la sfârșitul studiului pentru a da probe de sânge. Eligibilitatea a fost limitată la copiii cu vârsta cuprinsă între 7 și 11 luni care au primit toate cele trei doze de vaccin HB, inclusiv o doză la naștere (definită ca o doză administrată în 24 de ore de la naștere) și care au primit ultima doză cu cel puțin o lună înainte de sondaj.

toate probele serice au fost testate prin radioimunotest (furnizat de Institutul Tehnic biologic Bei Fang, Beijing) la Institutul Național al vaccinului și serului (NVSI) pentru a detecta HBsAg, anticorpi împotriva HBsAg (anti-HBs) și anticorpi împotriva antigenului de bază HBV (anti-HBc). Pentru probele cu titruri nedetectabile, o valoare de 2.0 mUI / ml (limita inferioară de detecție a testului) a fost atribuită la calcularea titrului mediu geometric. Titrurile anti-HBs au fost estimate prin diluare în serie.

metode statistice

pentru toate analizele, primirea la timp a dozei la naștere a fost definită ca primirea primei doze de vaccin HB în decurs de 24 de ore de la naștere. Sondajele de referință și de urmărire au fost analizate cu CSAMPLE (Centrele SUA pentru Controlul și Prevenirea Bolilor) și SUDAAN (RTI International, Research Triangle Park, Carolina de Nord, SUA), care iau în considerare eșantionarea grupată utilizată în aceste sondaje. Proporțiile au fost comparate prin testul chi-pătrat, așa cum a fost implementat în SUDAAN. Toate celelalte analize au fost efectuate cu SAS (RTI International, Research Triangle Park, Carolina de Nord, SUA). Studiile de bază și de urmărire au fost susținute pentru a detecta probabil o îmbunătățire de 15% în acoperirea dozei de naștere dacă acoperirea a fost de 75% în grupul de non-intervenție, presupunând un efect de proiectare de 1,5. Studiul serologic a fost alimentat pentru a detecta o scădere de 10% a ratei de seroprotecție dacă rata de bază a fost de 95%.

monitorizarea studiului și revizuirea etică

studiul a fost realizat de NVSI și Centrul Provincial Hunan pentru Controlul și prevenirea bolilor cu finanțare de la PATH și asistență tehnică de la PATH și Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC). Comitetele de revizuire etică de la NVSI, PATH și CDC au revizuit și aprobat protocolul înainte de începerea studiului. Toate familiile sugarilor incluși și-au dat consimțământul scris în cunoștință de cauză pentru a participa la studiu.

rezultate

administrarea la timp a dozei la naștere

acoperirea dozei la naștere a vaccinului HepB administrat la timp a crescut în toate cele trei grupuri: de la 8,0% la 57,9% în grupul 1 (fiolă în interiorul lanțului rece), de la 11,3% la 67,8% în grupul 2 (fiolă în afara lanțului rece) și de la 6,8% la 77,3% în grupul 3 (HepB-Uniject lantul rece), cu p p = 0,043 pentru Grupul 1 versus Grupul 2, p = 0,042 pentru grupul 2 versus grupul 3, p

la sugarii născuți într-un spital, doza de vaccin la naștere a crescut de la 13,4% (interval de încredere 95%, iî, 10,4–16.4%) până la 81,9% (IÎ 95%, 78,3–85,5%; Fig. 1). Acoperirea dozei la naștere a fost mai mare în grupul 3 (87,6%; IÎ 95%, 82,0–93,2%) decât în grupul 1 (77,9%; IÎ 95%, 71,4–84,3%), dar grupul 2 (80,3%; IÎ 95%, 74,9–85,7%) nu a fost semnificativ diferit de celelalte două grupuri (Fig. 1).

Fig. 1. Proporția copiilor care au primit prima doză de vaccin împotriva hepatitei B în decurs de 24 de ore de la naștere la domiciliu sau în spital, pe grupe de studiu, Hunan, China

în rândul sugarilor născuți acasă, acoperirea dozei la naștere a crescut, de asemenea, în toate cele trei grupuri, în special în grupurile în afara lanțului rece. Acoperirea dozei la naștere a fost mai mare în grupul 2 (51,8%; IÎ 95%, 40,9–62,7%) și grupul 3 (66,7%; IÎ 95%, 56,9–76,5%) decât în grupul 1 (25,2%; IÎ 95%, 14,6-35,7%; P

pentru sugarii născuți acasă din toate grupurile, doza de naștere a fost mai mare pentru cei vaccinați acasă decât cei care au fost duși de părinți la spitalele din oraș pentru vaccinare (73,5% față de 32,8%; P

un eșantion de părinți a fost întrebat de ce copiii lor nu au fost vaccinați în 24 de ore de la naștere. Înainte de studiu, 78% dintre părinți au spus că principalul motiv a fost că nu au fost informați de un furnizor de servicii medicale despre importanța administrării vaccinului HepB în 24 de ore de la naștere. După studiu, proporția care a dat acest răspuns a scăzut la 41% (Tabelul 2). Pentru copiii născuți acasă, al doilea motiv cel mai frecvent a fost „reședința prea departe de clinicile de imunizare” (11% înainte de studiu și 19% după studiu).

• Tabelul 1. Îmbunătățiri în livrarea la timp a vaccinului hepatitic B la naștere, pe grupe de studiu, Hunan, China
  html, 4KB
• Tabelul 2. Motivele prezentate de părinți pentru administrarea tardivă a vaccinului hepatitic B la naștere la copiii născuți acasă sau în spital, Hunan, China
  html, 4KB

rezultatele sondajului serologic

din cei 606 copii din studiul serologic, toți cărora li s-au administrat trei doze de vaccin HepB, inclusiv o doză la naștere, 580 (96%) au avut niveluri detectabile de anti-HBs și 89% au avut niveluri de 10 mUI/ml („niveluri de protecție”). Nu au existat diferențe semnificative între grupuri în proporția sugarilor cu niveluri seroprotectoare (Grupul 1, 89%; grupul 2, 91%; grupul 3, 89%) sau în media geometrică a titrurilor anti-HBs (Grupul 1, 95,5 mUI/ml; grupul 2, 93,3 mUI/ml; grupul 3, 102,3 mUI/ml). Dintre toți copiii din studiul serologic, 5 (0,8%) au fost HBsAg-pozitivi și anti-HBc pozitivi (Grupul 1, 0,5%; grupul 2, 0,5%; grupul 3, 1,5%; P = 0,43 pentru diferențele dintre grupuri).

monitorizarea stocării vaccinului și a evenimentelor adverse

două dintre cele trei frigidere din comuna monitorizate în siturile din grupa 1 au prezentat temperaturi mai mici de 0 centimetric C. Într-un frigider, temperatura a fost mai mică de 0 centimetric C timp de aproximativ 4 luni. La ieșirea din Spitalul Orășenesc, vaccinul din localitățile din grupele 2 și 3 a fost expus la temperaturi cuprinse între 2 și 30 de centi C, cu o temperatură medie de depozitare în afara lanțului rece de 16 centi C. Din 15 000 de doze distribuite în afara lanțului rece, 50 de doze din diferite sate din grupele 2 și 3 au trebuit eliminate din cauza modificărilor de culoare VVM care indică o expunere excesivă la căldură.

evenimentele adverse grave după administrarea vaccinului HepB au fost monitorizate utilizând sistemul de monitorizare pasivă de rutină din China; niciunul nu a fost raportat în timpul studiului.

discuție

riscul ridicat de transmitere a VHB de la o mamă infectată la nou-născutul ei și consecințele grave pe termen lung ale infecției perinatale cu VHB (de exemplu, ciroză sau cancer hepatic) fac prevenirea transmiterii prin imunizare la naștere deosebit de importantă.15 în zone îndepărtate din China și din alte țări în care mulți copii se nasc acasă, administrarea în timp util (în termen de 24 de ore) a vaccinului HepB a fost dificil de realizat folosind metode de rutină de livrare a imunizării. Acest studiu a arătat că administrarea la timp a primei doze de vaccin HepB la nou-născuți poate fi îmbunătățită substanțial prin eforturile de conștientizare a publicului și instruirea furnizorilor și, în special pentru sugarii născuți acasă, prin depozitarea vaccinului în sate în afara lanțului rece și administrarea vaccinului de către lucrătorii din domeniul sănătății din sat.

extinderea rolului lucrătorilor din domeniul sănătății din sate este o modalitate eficientă de a îmbunătăți accesul la imunizare pentru populațiile greu accesibile. În timp ce tendința din China a fost spre încurajarea nașterilor și imunizarea cu doză de naștere HepB în spitale, acest studiu a validat o strategie alternativă pentru zonele în care nu este fezabil ca femeile să nască în spitale. Pentru sugarii născuți acasă, imunizarea la domiciliu de către lucrătorii din domeniul sănătății din sat a dus la rate substanțial mai mari de administrare în timp util a primei doze de vaccin HepB comparativ cu imunizarea la spitalele din oraș. Depozitarea vaccinului din lanțul de frig în casele sau clinicile lucrătorilor din domeniul sănătății din sat este o abordare simplă și fezabilă pentru a permite imunizarea pe bază de sat în zonele în care refrigerarea nu este fiabilă. În plus, conform obiceiurilor locale din unele zone minoritare, nou-născuții nu pot fi scoși din casă în prima lună după naștere. Imunizarea la domiciliu este singura modalitate de a livra prima doză de vaccin HepB la timp în rândul acestor populații. Acest studiu a confirmat rezultatele altor studii din Vietnam, Indonezia și China care au arătat că vaccinul HepB este stabil atunci când este utilizat în afara lanțului rece.7,8,16

cele mai frecvente preocupări legate de scoaterea vaccinurilor din lanțul rece și infrastructura spitalului – expunerea la temperatură și siguranța injecției – nu s-au dovedit a fi probleme în acest studiu. De fapt, rezultatele monitorizării temperaturii arată că depozitarea vaccinului în lanțul rece poate fi problematică dacă, așa cum se observă aici, vaccinul este supus înghețării în frigiderele cu lanț rece. Deși vaccinul HepB este relativ tolerant la căldură, acesta se disociază de adjuvantul său și poate pierde imunogenitatea dacă este înghețat.17 mai multe studii din alte țări au arătat că vaccinurile sunt adesea expuse la temperaturi de îngheț în lanțul rece.18-20 scoaterea vaccinului din lanțul rece ar putea reduce riscul de deteriorare a vaccinului cauzat de înghețarea accidentală. Cu toate acestea, în climatele reci, vaccinurile depozitate în afara lanțului rece ar trebui protejate de îngheț în timpul lunilor de iarnă și un studiu repetat într-un climat rece poate fi justificat pentru a evalua riscurile înghețării vaccinului în afara lanțului rece.

chiar și în rândul sugarilor născuți în zone în care vaccinul nu a fost depozitat în afara lanțului rece (grupa 1), administrarea la timp a vaccinului HepB a crescut substanțial pentru sugarii născuți acasă și pentru cei născuți în spitale, în ciuda absenței altor intervenții decât sensibilizarea prin instruirea și supravegherea furnizorilor. Această constatare subliniază importanța monitorizării continue și a sprijinului programului în optimizarea rezultatelor noilor programe, cum ar fi introducerea dozei de naștere a vaccinului HepB. Studiul de acoperire a arătat că unii lucrători din domeniul sănătății au fost reticenți în a da doza de naștere vaccinului sugarilor percepuți a fi bolnavi, slabi sau cu greutate mică la naștere, subliniind în continuare necesitatea monitorizării personalului spitalului pentru a se asigura că toți sugarii născuți în spitale primesc doza de naștere a vaccinului HepB la timp.

această strategie bazată pe sat, în afara lanțului rece, este relevantă pentru reducerea globală a infecției cu VHB, deoarece OMS estimează că mai mult de 50% din copiii lumii se nasc acasă.1 Această strategie ar putea fi aplicată în multe țări în care lucrătorii din domeniul sănătății trăiesc în rândul populațiilor care nu sunt accesibile de sistemul formal de sănătate. Ar putea fi benefică nu numai în zonele izolate geografic, ci și în zonele urbane în care diferențele culturale împiedică accesul la imunizări bazate pe clinici. ■

• ST Goldstein, FJ Zhou, SC Hadler, BP Bell, EE Mast, HS Margolis. Un model matematic pentru a estima povara globală a bolii hepatitei B și impactul vaccinării. Int J Epidemiol 2005; 34: 1329-39.
• poziția OMS privind vaccinul împotriva hepatitei B. Wkly Epidemiol Rec 2004; 79: 255-63.
• Departamentul de vaccinuri și produse biologice al Organizației Mondiale a sănătății. Introducerea vaccinului împotriva hepatitei B în serviciile de imunizare a copiilor (OMS/V&B/01/31). Geneva: OMS; 2001.
• Zhu X, Zhang X, Wang L, Shapiro CN, Wang KY. Starea vaccinării împotriva hepatitei B în China: rezultate din studiul de acoperire națională din 1999. În: Margolis HS, Alter MJ, Liang TJ, Dienstag JL, eds. Hepatită virală și boli hepatice. Atlanta:Presa Medicală Internațională; 2002: 254-257.
• China Sănătate Statistici Anuarul. Beijing: China Union Medical University Press; 2005: 194.
• Yuansheng Chen. 2002 National Nutrition Survey. Beijing: Centrul chinez pentru Controlul Bolilor; 2006.
• Departamentul de vaccinuri și produse biologice al Organizației Mondiale a sănătății. Noțiuni introductive privind monitorizarea flacoanelor de vaccin (OMS/V&B/02,35). Geneva: OMS; 2002.
• DB Hipgrave, JE Maynard, BA Biggs. Îmbunătățirea acoperirii dozei de naștere a vaccinului împotriva hepatitei B. Bull Organ De Sănătate Mondială 2006; 84: 65-71.
• Galazka a, Milstien J, Zaffran M. termostabilitatea vaccinurilor (OMS/GPV98.07). Geneva: OMS; 1998.
• BF Otto, IM Suarnawa, t Stewart, c Nelson, TA Ruff, a Widjaya și colab., și colab. Imunizarea la naștere împotriva hepatitei B utilizând un nou dispozitiv de imunizare preumplut stocat în afara lanțului rece. Vaccin 1999; 18: 498-502.
• DB Hipgrave, TN Tran, vm Huong, DT Dat, NT Nga, ht lung, și colab., și colab. Imunogenitatea unui vaccin hepatitic B produs local cu doza de naștere stocată în afara lanțului rece în Vietnamul rural. Am J Trop Med Hyg 2006; 74: 255-60.
• a Sutanto, IM Suarnawa, cm Nelson, t Stewart, TI Soewarso. Livrarea la domiciliu a vaccinurilor rezistente la căldură în Indonezia: imunizare de informare cu un dispozitiv de injecție preumplut, de unică folosință. Taur Organ Mondial De Sănătate 1999; 77: 119-26.
• Letarte c, Mallins P. procesul-verbal al ședinței, întâlnirea TechNet, 23-25 martie 2004, Antalya, Turcia. Geneva: Secretariatul OMS TechNet; 2004.
• RH Henderson, T Sundaresan. Eșantionarea în Cluster pentru a evalua acoperirea imunizării: o revizuire a experienței cu o metodă simplificată de eșantionare. Bull Organ Mondial De Sănătate 1982; 60: 253-60.
• SA Marion, M Tomm Pastore, DW Pi, RG Mathias. Urmărirea pe termen lung a vaccinului împotriva hepatitei B la sugarii mamelor purtătoare. Am J Epidemiol 1994; 140: 734-46.
• livrarea vaccinului împotriva hepatitei B în afara lanțului rece: Județul Long An, China. Exemplu. Perspective globale asupra hepatitei. 1991; 2: 3-4.
• D Diminsky, N Moav, M Gorecki, Y Barenholz. Stabilitatea fizică, chimică și imunologică a particulelor de antigen de suprafață hepatitic B derivate din CHO (HBsAg). Vaccin 1999; 18: 3-17.
• cm Nelson, H Wibisono, h Purwanto, i Mansyur, V Moniaga, a Widjaya, și colab., și colab. Înghețarea vaccinului împotriva hepatitei B în lanțul rece Indonezian: dovezi și soluții. Bull Organ De Sănătate Mondială 2004; 82: 99-105.
• K Hanjeet, MS leșie, m Sinniah, un Schnur. Evaluarea monitorizării lanțului rece în Kelantan, Malaezia. Taur Organ Mondial De Sănătate 1996; 74: 391-7.
• NC Miller, MF Harris. Sunt programele de imunizare din copilărie în Australia în pericol? Investigarea lanțului rece din Teritoriul de Nord. Bull Organ Mondial De Sănătate 1994; 72: 401-8.

Afilieri

• Program pentru tehnologie adecvată în sănătate, Beijing Office, China. Adresa curentă: secțiunea de mediu, știință, tehnologie și sănătate, Ambasada Statelor Unite, 3 Xiu Shui Bei Jie, Jian Guo Men Wai, Districtul Chao Yang, Beijing 100600, China.
• Centrul Hunan pentru Controlul și Prevenirea Bolilor, Hunan, China.
• Institutul Național al vaccinului și serului, Beijing, China.
• Divizia Hepatitei Virale, Centrul Național pentru Boli Infecțioase, Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor, Atlanta, Georgia, SUA.
• programul pentru tehnologie adecvată în sănătate, Seattle, Washington, Statele Unite ale Americii.