szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B noworodków na obszarach wiejskich w Chinach: ocena strategii porodu poza łańcuchem zimnym w wiosce

Lixia Wang a, Junhua Li B, Haiping Chen C, Fangjun Li B, Gregory L Armstrong D, Carib Nelson e, Wenyuan Ze C, Craig N Shapiro d

wprowadzenie

na całym świecie przewlekła marskość wątroby i rak wątroby spowodowane zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) powodują 600 000 zgonów rocznie.1 przenoszenie w okresie okołoporodowym (z matki na niemowlę przy urodzeniu) jest główną drogą przenoszenia wirusa HBV na obszarach takich jak Azja, gdzie przewlekłe zakażenia są wysoce endemiczne (częstość występowania antygenu powierzchniowego zapalenia wątroby typu B > 8%), a częstość występowania antygenu wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBeAg, marker serologiczny korelujący ze zwiększonym ryzykiem przeniesienia) jest wysoka wśród matek przewlekle zakażonych.1-3 szczepienie przeciw HBV jest w około 90% skuteczne w zapobieganiu przenoszeniu płodów, gdy pierwsza dawka („dawka urodzeniowa”) szczepionki zostanie podana w ciągu 24 godzin po urodzeniu.2 WHO zaleca tę praktykę w krajach o znacznym przekaźniku okołoporodowym.2

podanie szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HepB) w ciągu 24 godzin od urodzenia niemowlętom urodzonym na odległych obszarach, zwłaszcza urodzonym w domu, może być trudne logistycznie ze względu na brak infrastruktury łańcucha chłodniczego. Chociaż Chiny zalecają podanie pierwszej dawki szczepionki HepB po urodzeniu, a następnie drugiej i trzeciej dawki w wieku 1 i 6 miesięcy, terminowe podawanie (w ciągu 24 godzin po urodzeniu) dawki urodzeniowej jest niskie. Wyniki ogólnopolskiego badania przeprowadzonego w 1999 r.wykazały, że wśród dzieci, które otrzymały pierwszą dawkę szczepionki HepB, tylko 39% otrzymało ją w ciągu 24 godzin po urodzeniu.4 wśród dzieci urodzonych w domu – które stanowią co najmniej 17% kohorty urodzeniowej, czyli 2,3 mln dzieci rocznie – terminowa administracja wśród tych, którzy otrzymali pierwszą dawkę była jeszcze niższa (17%).4,5 krajowe badanie serologiczne w 2002 r. wykazało, że częstość występowania HBsAg wynosiła 5% wśród dzieci ogółem i była szczególnie wysoka wśród dzieci na obszarach wiejskich (8%).6

jako strategia poprawy zasięgu dawki urodzeniowej szczepionki HepB, WHO zaleca stosowanie monitorów fiolek ze szczepionką (VVMs)-etykiet wrażliwych na ciepło, które zmieniają kolor wraz ze skumulowanym narażeniem na nadmierne ciepło – w połączeniu z odpowiednim szkoleniem dostawców szczepionek; szczepionka HepB może być przechowywana bez chłodzenia, jeśli jest oznakowana VVMs.Szczepionka 7,8 HepB utrzymuje swoją moc przez 1-3 miesiące w temperaturze do 37 °C i może być bezpiecznie przechowywana poza łańcuchem chłodniczym w klimacie tropikalnym.9-12 Indonezja z powodzeniem wprowadziła strategię out-of-Cold-chain w zakresie dostarczania dawki urodzeniowej szczepionki HepB w całym kraju, przechowując szczepionkę w domach położnych wiejskich, aby szczepionka była łatwiej dostępna dla porodów domowych.12 chociaż strategia jest wysoce obiecująca, jej odejście od standardowych praktyk łańcucha chłodniczego i obawy dotyczące logistyki szczepień domowych ograniczyły jej wprowadzenie w innych krajach.13

nasze badanie zbadało wykonalność i skuteczność strategii opartej na wsi, poza łańcuchem chłodniczym, w celu poprawy terminowego podawania dawki urodzeniowej szczepionki HepB na obszarach wiejskich prowincji Hunan w Chinach. Zbadaliśmy również zastosowanie wstępnie napełnionego urządzenia do iniekcji (Unikect) do podawania szczepionki HepB w wioskach poza łańcuchem chłodniczym.

metody

szczepionka HepB

zastosowana w badaniu rekombinowana szczepionka HepB została wyprodukowana przez Beijing Tiantan Biological Products, Beijing i była dostarczana w ampułkach jednodawkowych lub w urządzeniach typu Uniect, które zostały napełnione w Chinach. Wszystkie szczepionki dostarczano z VVMs dołączonymi do ampułki lub do opakowania jednostkowego. Projekt badania pozwalał na przechowywanie szczepionek poza łańcuchem chłodniczym do czasu wskazania przez VVM, że należy je wyrzucić, ale przez maksymalny okres 1 miesiąca.

urządzenia do iniekcji

w badanych obszarach do podawania szczepionki użyto strzykawek z automatycznym wyłączaniem lub urządzeń do wyjmowania. Unikect jest wstępnie napełnionym, jednodawkowym urządzeniem do iniekcji opracowanym przez Program odpowiedniej technologii w zdrowiu (PATH) i licencjonowanym przez Becton & Dickinson do komercyjnej produkcji i dystrybucji. Urządzenie jest kompaktowe, samodzielne i nie nadaje się do wielokrotnego użytku, zawiera igłę podskórną przymocowaną do małego plastikowego blistra wypełnionego pojedynczą dawką szczepionki.

miejsca i daty badań

badanie przeprowadzono w prowincji Hunan między wrześniem 2003 r.a wrześniem 2004 r. W prowincji trzy powiaty – Sangzhi, Longshan i Fenghuang – zostały wybrane w oparciu o wysokie proporcje (40-60%) urodzeń pozamiejskich. We wszystkich trzech hrabstwach, podobnie jak w pozostałych Chinach, szczepienie HepB jest zalecane dla wszystkich dzieci od urodzenia. W ramach trzech hrabstw, wszystkie miasta położone co najmniej 20 km od stolicy hrabstwa (81 ze 116 miast w hrabstwie) zostały wybrane do udziału w badaniu. W skład gminy wchodziło 957 wiosek, o łącznej liczbie mieszkańców około 800 tysięcy.

uczestnicy badania

w okresie badania w trzech badanych grupach urodziło się 6988 niemowląt. W badaniu dotyczącym zasięgu wyjściowego stwierdzono 1202 niemowlęta, z czego 42,4% urodziło się w domu. W badaniu obejmującym dalsze badania odnotowano również 1202 niemowlęta, z czego 38,5% urodziło się w domu. W badaniu serologicznym stwierdzono 606 niemowląt.

procedury badawcze

miasteczka wiejskie (leżące ponad 20 km od stolicy hrabstwa) w uczestniczących hrabstwach zostały losowo podzielone na trzy grupy:Grupa 1 (ampułka wewnątrz łańcucha chłodniczego): zastosowana szczepionka HepB była dostarczana w ampułkach, przechowywana w łańcuchu chłodniczym i podawana niemowlętom w szpitalach miejskich za pomocą automatycznych strzykawek. Praktyki szczepień HepB w tych miejscowościach różniły się od praktyk poprzedzających badanie jedynie tym, że dodatkowo zwiększono świadomość na temat znaczenia szczepień. Rodzice dzieci urodzonych poza szpitalem zostali poproszeni przez lekarzy z wioski, aby jak najszybciej przywieźli swoje dzieci do szpitala na pierwszą dawkę szczepionki HepB; Grupa 2 (ampułka poza łańcuchem zimnym): szczepionka HepB była dostarczana w ampułkach, przechowywana poza łańcuchem zimnym w wioskach i podawana za pomocą automatycznych strzykawek przez pracowników służby zdrowia z wioski niemowlętom w ich domach; Grupa 3 (HepB-unikaj poza łańcuchem zimnym): Szczepionkę HepB dostarczano w aparatach Uniktowych, przechowywanych poza łańcuchem chłodniczym na wsiach i podawano niemowlętom w ich homes.In grupy 2 i 3, niemowlęta urodzone w szpitalu otrzymały dawkę urodzeniową w szpitalu przy użyciu szczepionki przechowywanej w łańcuchu chłodniczym, a niemowlęta urodzone w domu otrzymały szczepionkę przechowywaną poza łańcuchem chłodniczym w temperaturze otoczenia w domu lub klinice dostawcy w pudełku chronionym przed bezpośrednim działaniem promieni słonecznych, zamarzaniem, ekstremalnymi źródłami ciepła i manipulacją. We wszystkich grupach drugą i trzecią dawkę szczepionki HepB przechowywano i dostarczano zgodnie z przydziałem do grupy, tj. wewnątrz łańcucha chłodniczego (Grupa 1) lub poza łańcuchem chłodniczym (grupy 2 i 3).

podnoszenie świadomości

na początku badania badacze spotkali się z urzędnikami zdrowia publicznego na wszystkich szczeblach, w tym pracownikami służby zdrowia w gminie, lekarzami ze wsi i położnymi. Ponadto mieszkańcy wszystkich trzech powiatów zostali poinformowani o badaniu za pomocą różnych środków, w tym ogłoszeń o usługach publicznych w mediach drukowanych i nadawanych. Dostarczone informacje zawierały wyjaśnienie znaczenia immunizacji HepB i dawki urodzeniowej.

monitorowanie temperatury

w każdej badanej grupie w każdym powiecie losowo wybrano jedną klinikę szczepień do monitorowania temperatury szczepionki. Rejestratory danych Gemini TinyTalk, które są elektronicznymi rejestratorami temperatury, były przechowywane wraz z szczepionkami badawczymi w celu monitorowania temperatur przechowywania.

Ocena wpływu

przeprowadzono dwa badania ankietowe, jedno przed wdrożeniem badania („badanie pokrycia początkowego”) i jedno po („badanie pokrycia następczego”), w celu oceny wpływu interwencji na terminowe podanie dawki urodzeniowej szczepionki przeciw HB. W obu badaniach wykorzystano modyfikację badania klastra szczepień WHO.Po 14 w każdej z trzech badanych grup losowo wybrano 40 wiosek (klastrów) z prawdopodobieństwem proporcjonalnym do wielkości. W każdej wybranej wiosce zespół badawczy rozpoczął badania w centrum wioski i kontynuował je w losowo wybranym kierunku, dopóki nie zidentyfikował i nie przeprowadził wywiadów z rodzicami co najmniej 10 dzieci w wieku 9-20 miesięcy w badaniu podstawowym i w wieku 1-11 miesięcy w badaniu uzupełniającym (które skupiało się na dawce urodzeniowej i zostało przeprowadzone bezpośrednio po interwencji). Ankieterzy pytali o otrzymanie szczepień i przyczyny opóźnienia w otrzymaniu dawki urodzeniowej szczepionki HepB. Ankieterzy przejrzeli również karty szczepień przechowywane przez rodziców i zapisy szczepień w biurach wiejskich i miejskich pracowników służby zdrowia.

ocena odpowiedzi immunologicznej

w oddzielnym badaniu porównującym odpowiedź przeciwciał na szczepionkę (badanie serologiczne), około 200 dzieci z każdej grupy (odpowiednio 12, 8%, 11, 4% i 10, 7% całkowitej liczby dzieci zaszczepionych podczas badania w grupach 1, 2 i 3) zostało wybranych losowo na koniec badania do pobrania próbek krwi. Kwalifikowalność była ograniczona do dzieci w wieku 7-11 miesięcy, które otrzymały wszystkie trzy dawki szczepionki przeciw HB, w tym dawkę urodzeniową (zdefiniowaną jako dawka podawana w ciągu 24 godzin od urodzenia) i które otrzymały ostatnią dawkę co najmniej na miesiąc przed badaniem.

wszystkie próbki surowicy zbadano metodą radioimmunologiczną (dostarczoną przez biologiczny Instytut Techniczny Bei Fang w Pekinie) w Narodowym Instytucie szczepionek i surowicy (Nvsi) pod kątem HBsAg, przeciwciał przeciwko HBsAg (anty-HBs) i przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu HBV (anty-HBc). Dla próbek o niewykrywalnych mianach, wartość 2.Przy obliczaniu średniego miana geometrycznego przyporządkowano 0 mln j.m. / ml (dolna granica wykrywalności testu). Miano przeciwciał anty-HBs oszacowano na podstawie seryjnego rozcieńczenia.

metody statystyczne

we wszystkich analizach terminowe otrzymanie dawki urodzeniowej definiowano jako otrzymanie pierwszej dawki szczepionki przeciw HB w ciągu 24 godzin od urodzenia. Badania podstawowe i kontrolne zostały przeanalizowane z udziałem CSAMPLE (US Centers for Disease Control and Prevention) i SUDAAN (RTI International, Research Triangle Park, North Carolina, USA), które uwzględniają grupowe pobieranie próbek stosowane w tych badaniach. Proporcje zostały porównane za pomocą testu chi-kwadrat zaimplementowanego w SUDAAN. Wszystkie pozostałe analizy zostały przeprowadzone z SAS (RTI International, Research Triangle Park, Karolina Północna, USA). Badania wyjściowe i badania następcze były zdolne do wykrycia poprawy o 15% w zakresie dawki urodzeniowej, jeśli zasięg wynosił 75% w grupie nieinterwencyjnej, przy założeniu efektu projektowego 1,5. Badanie serologiczne umożliwiło wykrycie spadku wskaźnika seroprotekcji o 10%, jeśli wskaźnik wyjściowy wynosił 95%.

monitorowanie badań i ocena etyczna

badanie zostało przeprowadzone przez NVSI i Hunan Provincial Center for Disease Control and Prevention przy wsparciu finansowym PATH i pomocy technicznej PATH oraz Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Komitety oceny etycznej w NVSI, PATH i CDC zrecenzowały i zatwierdziły protokół przed rozpoczęciem badania. Wszystkie rodziny uwzględnionych niemowląt wyraziły pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.

wyniki

terminowe podanie dawki urodzeniowej

zakres dawki urodzeniowej szczepionki HepB podawanej w czasie zwiększył się we wszystkich trzech grupach: z 8,0% do 57,9% w grupie 1 (ampułka wewnątrz łańcucha chłodniczego), z 11,3% do 67,8% w grupie 2 (ampułka poza łańcuchem chłodniczym) i z 6,8% do 77,3% w grupie 3 (HepB-67,3%). p = 0,043 dla grupy 1 w porównaniu z grupą 2, P = 0,042 dla grupy 2 w porównaniu z grupą 3, P

wśród niemowląt urodzonych w szpitalu, zasięg szczepionki po urodzeniu zwiększył się z 13,4% (95% przedział ufności, Ci, 10,4-16.4%) do 81,9% (95% CI, 78,3–85,5%; Fig. 1). Zakres dawki urodzeniowej był większy w grupie 3 (87,6%; 95% CI, 82,0–93,2%) niż w grupie 1 (77,9%; 95% CI, 71,4–84,3%), ale grupa 2 (80,3%; 95% CI, 74,9–85,7%) nie różniła się znacząco od pozostałych dwóch grup (Fig. 1).

rys. 1. Odsetek dzieci, które otrzymały pierwszą dawkę szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B w ciągu 24 godzin od porodu w domu lub w szpitalu, w podziale na Grupę badaną, Hunan, Chiny

wśród niemowląt urodzonych w domu, zasięg dawki urodzeniowej również wzrósł we wszystkich trzech grupach, zwłaszcza w grupach poza łańcuchem zimnym. Zakres dawki urodzeniowej był większy w grupie 2 (51,8%; 95% CI, 40,9–62,7%) i w grupie 3 (66,7%; 95% CI, 56,9–76,5%) niż w grupie 1 (25,2%; 95% CI, 14,6-35,7%; P

w przypadku niemowląt urodzonych w domu we wszystkich grupach zakres dawki porodowej był większy w przypadku osób zaszczepionych w domu niż tych, które zostały zabrane przez rodziców do szpitali miejskich w celu szczepienia (73,5% w porównaniu z 32,8%; P

próbka rodziców została zapytana, dlaczego ich dzieci nie zostały zaszczepione w ciągu 24 godzin po urodzeniu. Przed badaniem 78% rodziców stwierdziło, że głównym powodem było to, że nie zostali poinformowani przez pracownika służby zdrowia o znaczeniu otrzymania szczepionki HepB w ciągu 24 godzin po urodzeniu. Po badaniu odsetek dający tę odpowiedź zmniejszył się do 41% (Tabela 2). W przypadku dzieci urodzonych w domu drugim najczęstszym powodem było „przebywanie zbyt daleko od klinik szczepień” (11% przed badaniem i 19% po badaniu).

• Tabela 1. Poprawa terminowego dostarczania szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B po urodzeniu, według grupy badanej, Hunan, Chiny
  html, 4KB
• Tabela 2.
  html, 4KB

wyniki badania serologicznego

spośród 606 dzieci biorących udział w badaniu serologicznym, z których wszystkie otrzymały trzy dawki szczepionki HepB, w tym dawkę urodzeniową, 580 (96%) miało wykrywalne poziomy anty-HBs, a 89% miało poziomy anty-HBs ⩾10 mln J.M./ML („poziomy ochronne”). Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w odsetku niemowląt z poziomem seroprotekcyjnym (Grupa 1, 89%; Grupa 2, 91%; Grupa 3, 89%) lub w średnich geometrycznych mianach anty-HBs (Grupa 1, 95, 5 mln j.m./ml; Grupa 2, 93, 3 mln j. m./ml; Grupa 3, 102, 3 mln j. m./ml). Spośród wszystkich dzieci biorących udział w badaniu serologicznym, 5 (0,8%) miało dodatni wynik HBsAg i dodatni wynik anty-HBc (Grupa 1, 0,5%; Grupa 2, 0,5%; Grupa 3, 1,5%; P = 0,43 dla różnic między grupami).

monitorowanie przechowywania szczepionki i działań niepożądanych

dwie z trzech lodówek monitorowanych w miejscach grupy 1 wykazały temperaturę poniżej 0 °C. w jednej lodówce temperatura była niższa niż 0 °C przez około 4 miesiące. Po opuszczeniu szpitala miejskiego szczepionkę w miastach w grupach 2 i 3 wystawiono na działanie temperatur od 2 °C do 30 °C, przy czym średnia temperatura przechowywania poza łańcuchem chłodniczym wynosiła 16 °C. spośród 15 000 dawek rozprowadzonych poza łańcuchem chłodniczym, 50 dawek z różnych wiosek w grupach 2 i 3 musiało zostać odrzuconych z powodu zmian barwy VVM wskazujących na nadmierną ekspozycję na ciepło.

ciężkie działania niepożądane po podaniu szczepionki HepB były monitorowane przy użyciu chińskiego rutynowego pasywnego systemu monitorowania; żadne z nich nie zostały zgłoszone w trakcie badania.

dyskusja

wysokie ryzyko przeniesienia wirusa HBV z zakażonej matki na nowo narodzone niemowlę oraz poważne długoterminowe konsekwencje okołoporodowego zakażenia HBV (np. marskość wątroby lub rak wątroby) sprawiają, że zapobieganie przenoszeniu wirusa poprzez szczepienie przy urodzeniu jest szczególnie ważne.15 na odległych obszarach w Chinach i innych krajach, w których wiele dzieci rodzi się w domu, terminowe (w ciągu 24 godzin) podanie szczepionki HepB było trudne do osiągnięcia przy użyciu rutynowych metod dostarczania immunizacji. Badanie to wykazało, że terminowe podawanie pierwszej dawki szczepionki HepB noworodkom można znacznie poprawić poprzez działania na rzecz świadomości społecznej i szkolenia dostawców, a zwłaszcza dla niemowląt urodzonych w domu, poprzez przechowywanie szczepionki w wioskach poza łańcuchem chłodniczym i podawanie szczepionki przez wiejskich pracowników służby zdrowia.

rozszerzenie roli istniejących pracowników służby zdrowia na wsi jest skutecznym sposobem na poprawę dostępu do szczepień dla trudno dostępnych populacji. Podczas gdy trend w Chinach był w kierunku zachęcania porodów i HepB dawki urodzeniowej szczepienia w szpitalach, badanie to potwierdziło alternatywną strategię dla obszarów, w których nie jest możliwe, aby kobiety rodziły w szpitalach. W przypadku niemowląt urodzonych w domu, szczepienia domowe przez pracowników służby zdrowia w wiosce spowodowały znacznie wyższe wskaźniki terminowego podawania pierwszej dawki szczepionki HepB w porównaniu z szczepieniami w szpitalach miejskich. Przechowywanie szczepionki poza łańcuchem chłodniczym w domach lub klinikach wiejskich pracowników służby zdrowia jest prostym i wykonalnym podejściem umożliwiającym szczepienie oparte na wsi w obszarach, w których chłodzenie nie jest niezawodne. Ponadto, zgodnie z lokalnym zwyczajem w niektórych obszarach mniejszości, noworodki nie mogą być wyprowadzane z domu w ciągu pierwszego miesiąca po urodzeniu. Uodpornianie w domu jest jedynym sposobem dostarczenia pierwszej dawki szczepionki HepB na czas wśród tych populacji. Badanie to potwierdziło wyniki innych badań przeprowadzonych w Wietnamie, Indonezji i Chinach, które wykazały, że szczepionka HepB jest stabilna, gdy jest stosowana poza łańcuchem chłodniczym.7,8,16

w tym badaniu nie stwierdzono problemów związanych z usuwaniem szczepionek z łańcucha chłodniczego i infrastruktury szpitalnej – narażeniem na temperaturę i bezpieczeństwem wstrzyknięć. W rzeczywistości wyniki monitorowania temperatury pokazują, że przechowywanie szczepionki w łańcuchu chłodniczym może być problematyczne, jeśli, jak tu stwierdzono, szczepionka jest poddawana zamrażaniu w chłodziarkach łańcucha chłodniczego. Chociaż szczepionka HepB jest stosunkowo odporna na ciepło, to jednak dysocjuje z adiuwantem i może stracić immunogenność w przypadku zamrożenia.17 kilka badań w innych krajach wykazało, że szczepionki są często narażone na działanie niskich temperatur w łańcuchu chłodniczym.18-20 usunięcie szczepionki z łańcucha chłodniczego może potencjalnie zmniejszyć ryzyko uszkodzenia szczepionki spowodowanego nieumyślnym zamrożeniem. Jednak w zimnym klimacie szczepionki przechowywane poza łańcuchem chłodniczym muszą być chronione przed zamarzaniem w miesiącach zimowych, a w zimnym klimacie może być uzasadnione powtórzenie badania w celu oceny ryzyka zamrażania szczepionek poza łańcuchem chłodniczym.

nawet wśród niemowląt urodzonych na obszarach, gdzie szczepionka nie była przechowywana poza łańcuchem chłodniczym (Grupa 1), terminowe podawanie szczepionki HepB znacznie wzrosło u niemowląt urodzonych w domu i w szpitalach, pomimo braku interwencji innych niż podnoszenie świadomości poprzez szkolenie i nadzór dostawców. Odkrycie to podkreśla znaczenie stałego monitorowania i wsparcia programowego w optymalizacji wyników nowych programów, takich jak wprowadzenie dawki urodzeniowej szczepionki HepB. Ankieta uzupełniająca wykazała, że niektórzy pracownicy służby zdrowia niechętnie podawali dawkę urodzeniową szczepionki niemowlętom uważanym za chore, słabe lub o niskiej masie urodzeniowej, co dodatkowo podkreśla potrzebę monitorowania personelu szpitalnego w celu zapewnienia, że wszystkie niemowlęta urodzone w szpitalach otrzymają dawkę urodzeniową szczepionki HepB na czas.

ta oparta na wsi strategia poza łańcuchem chłodniczym ma znaczenie dla globalnego zmniejszenia zakażenia HBV, ponieważ WHO szacuje, że ponad 50% dzieci na świecie rodzi się w domu.1 strategia ta mogłaby być stosowana w wielu krajach, w których pracownicy służby zdrowia żyją wśród ludności, do której nie ma dostępu formalny system opieki zdrowotnej. Może to być korzystne nie tylko na obszarach odizolowanych geograficznie, ale także na obszarach miejskich, gdzie różnice kulturowe utrudniają dostęp do szczepień opartych na klinikach. ■

• ST Goldstein, FJ Zhou, SC Hadler, BP Bell, EE Mast, HS Margolis. Model matematyczny do oszacowania globalnego ciężaru choroby wirusowego zapalenia wątroby typu B i wpływu szczepień. Int J Epidemiol 2005; 34: 1329-39.
• stanowisko WHO w sprawie szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B. Wkly Epidemiol Rec 2004; 79: 255-63.
• Wprowadzenie szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B do służby szczepień dzieci (WHO/V&B/01/31). Geneva: WHO; 2001.
• Zhu X, Zhang X, Wang L, Shapiro CN, Wang Ky. Status szczepienia przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B W Chinach: wyniki badania ogólnokrajowego z 1999 r. Na: Margolis HS, Alter MJ, Liang TJ, Dienstag JL, eds. Wirusowe zapalenie wątroby i choroby wątroby. Atlanta: International Medical Press; 2002: 254-257.
• China Health Statistics Yearbook. Beijing: China Union Medical University Press; 2005: 194.
• Yuansheng Chen. 2002 National Nutrition Survey. Pekin: Chinese Center for Disease Control; 2006.
• Rozpoczęcie stosowania monitorów fiolek ze szczepionką (WHO/V&B / 02.35). Geneva: WHO; 2002.
• DB Hipgrave, JE Maynard, BA Biggs. Poprawa pokrycia dawki urodzeniowej szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B. Bull World Health Organ 2006; 84: 65-71.
• Galazka a, Milstien J, Zaffran M. termostabilność szczepionek (WHO/GPV98.07). Geneva: WHO; 1998.
• BF Otto, IM Suarnawa, T Stewart, C Nelson, ta Ruff, a Widjaya, et al., et al. Szczepienie urodzeniowe przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B przy użyciu nowego urządzenia do szczepienia fabrycznie napełnionego przechowywanego poza łańcuchem chłodniczym. Szczepionka 1999; 18: 498-502.
• DB Hipgrave, TN Tran, VM Huong, DT Dat, NT nga, HT Long i in., et al. Immunogenność wytwarzanej lokalnie szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B z dawką urodzeniową przechowywaną poza łańcuchem chłodniczym na obszarach wiejskich Wietnamu. Am J Trop Med Hyg 2006; 74: 255-60.
• a Sutanto, IM Suarnawa, cm Nelson, T Stewart, Ti Soewarso. Dostawa do domu szczepionek termostabilnych w Indonezji: szczepienia outreach za pomocą wstępnie napełnionego, jednorazowego urządzenia do iniekcji. Bull World Health Organ 1999; 77: 119-26.
• Letarte C, Mallins P. Meeting minutes, TechNet meeting, March 23-25, 2004, Antalya, Turcja. Genewa: Sekretariat WHO TechNet; 2004.
• RH Henderson, T Sundaresan. Pobieranie próbek klastrowych w celu oceny zakresu szczepień: przegląd doświadczeń z uproszczoną metodą pobierania próbek. Bull World Health Organ 1982; 60: 253-60.
• SA Marion, m Tomm Pastore, DW Pi, RG Mathias. Długotrwała obserwacja szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B u niemowląt matek nosicieli. Am J Epidemiol 1994; 140: 734-46.
• dostawa szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B poza łańcuchem chłodniczym: Long An County, Chiny. Przykład. Globalne perspektywy zapalenia wątroby. 1991; 2: 3-4.
• D Diminsky, N Moav, M Gorecki, Y Barenholz. Stabilność fizyczna, chemiczna i immunologiczna cząsteczek antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) pochodzących z cho. Szczepionka 1999; 18: 3-17.
• cm Nelson, H Wibisono, H Purwanto, I Mansyur, V Moniaga, a Widjaya, et al., et al. Zamrażanie szczepionek przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B w indonezyjskim łańcuchu chłodniczym: dowody i rozwiązania. Bull World Health Organ 2004; 82: 99-105.
• K Hanjeet, ms ług, m Sinniah, a Schnur. Ocena monitorowania łańcucha chłodniczego w Kelantan, Malezja. Bull World Health Organ 1996; 74: 391-7.
• NC Miller, MF Harris. Czy programy szczepień dzieci w Australii są zagrożone? Badanie łańcucha chłodniczego na Terytorium Północnym. Bull World Health Organ 1994; 72: 401-8.

• Program odpowiedniej technologii w zdrowiu, biuro w Pekinie, Chiny. Aktualny adres: środowisko, Nauka, Technologia i zdrowie sekcja, Ambasada Stanów Zjednoczonych, 3 Xiu Shui Bei Jie, Jian Guo Men Wai, Chao Yang District, Pekin 100600, Chiny.
• Hunan Center for Disease Control and Prevention, Hunan, Chiny.
• Narodowy Instytut szczepionek i surowicy, Pekin, Chiny.
• Division of Viral Hepatitis, National Center for Infectious Diseases, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia, USA.
• Program dla odpowiedniej technologii w zdrowiu, Seattle, Waszyngton, USA.