Cardizem LA

KLINICKÉ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

léčebné účinky diltiazemu se předpokládá, že berelated jeho schopnost inhibovat buněčný influx vápníkových iontů duringmembrane depolarizace srdečního a cévního hladkého svlastva.

hypertenze

Diltiazem vytváří svůj antihypertenzní účinek především relaxací hladkého svalstva cév a výsledným snížením periferní vaskulární rezistence. Rozsah snížení krevního tlaku souvisí se stupněm hypertenze; tak hypertenzní jednotlivců zkušenosti antihypertenzní účinek, vzhledem k tomu, že tam je jen mírný pokles krevního tlaku v normotensives.

Angina pectoris

bylo prokázáno, že Diltiazem způsobuje zvýšení tolerance zátěže, pravděpodobně kvůli jeho schopnosti snížit spotřebu kyslíku v myokardu. Toho je dosaženo snížením srdeční frekvence a systémového krevního tlaku při submaximální a maximální pracovní zátěži. Bylo prokázáno, že Diltiazem je silným dilatátorem koronárních tepen, epikardiálních i subendokardiálních. Spontánní a ergonovinem indukované křeče koronárních tepen jsou inhibovány diltiazemem.

u zvířecích modelů diltiazem interferuje s pomalým (depolarizačním) proudem ve excitovatelné tkáni. Diltiazem způsobujevzrušování-kontrakce odpojení v různých myokardu. Diltiazem producesrelaxation koronární cévní hladké svaloviny a dilataci velkých amalá koronární tepny u hladiny léku, které způsobují malé nebo žádné negativeinotropic efekt. Výsledné zvýšení koronární průtok krve (epicardialand subendokardiální) se vyskytují v ischemickou a neischemickou modely a areaccompanied o dávce závislé snížení krevního tlaku, anddecreases v periferní odpor.

Farmakodynamika

stejně Jako ostatní kalciového kanálu blokátory, diltiazem decreasessinoatrial a atrioventrikulární vedení v izolovaných tkáních a má význam záporných inotropní účinek v izolovaných preparátů. U intaktního zvířete lze při vyšších dávkách pozorovat prodloužení intervalu AH.

u člověka diltiazem zabraňuje spontánnímu spasmu koronární arterie vyvolanému andergonovinem. To způsobuje snížení peripheralvascular rezistence a mírný pokles krevního tlaku v normotensiveindividuals a cvičení studie tolerance u pacientů s ischemickou heartdisease, snižuje srdeční frekvence-krevní tlak produktu pro dané pracovní zatížení.Studie k dnešnímu dni, a to především u pacientů s dobrou komorovou funkci, notrevealed důkaz o negativní inotropní účinek; srdeční výdej, ejectionfraction, a opustil ventrikulární koncový diastolický tlak nebyl ovlivněn.Tyto údaje nemají prediktivní hodnotu s ohledem na účinky u pacientů sšpatná ventrikulární funkce a zvýšené srdeční selhání bylo hlášeno u pacientů s již existujícím poškozením komorové funkce. Dosud existujímálo údajů o interakci diltiazemu a beta-blokátorů u pacientů sšpatná ventrikulární funkce. Klidová srdeční frekvence je obvykle mírně sníženadiltiazem. Diltiazem snižuje vaskulární rezistenci, zvyšuje srdeční výdej (zvýšením objemu mrtvice) a způsobuje mírné snížení nebo žádnou změnusrdeční frekvence.

během dynamického cvičení se zvyšuje diastolický tlakjsou inhibovány, zatímco maximální dosažitelný systolický tlak je obvykle snížen.Chronická léčba diltiazemem nevyvolává žádnou změnu nebo zvýšení plazmakatecholaminů. Nebyla pozorována zvýšená aktivita Axis renin-angiotensin-aldosteron. Diltiazem snižuje renální i periferní účinky ofangiotensin II. Hypertenzní zvířecích modelů reagovat na diltiazem s reductionsin krevní tlak a zvýšenou diurézu a natriurézu bez změny vylučování sodíku/draslíku v poměru.

intravenózní diltiazem hydrochlorid 20 mg prodlužuje dobu Ahvodu a funkční a efektivní refrakterní periody AV uzlu přibližně o 20%. Ve studii zahrnující jednorázové perorální dávky diltiazemhydrochloridu 300 mg u šesti normálních dobrovolníků byla průměrná maximální Prprolongace 14% bez případů větší než AV blokády prvního stupně.Diltiazem Spojené prodloužení intervalu AH není výraznějšípacienti se srdečním blokem prvního stupně. U pacientů se syndromem sick sinus diltiazem významně prodlužuje délku sinusového cyklu (v některých případech až 50%).

Chronické perorální podávání diltiazem-hydrochlorid topatients v dávkách až 540 mg/den má za následek malé zvýšení PRinterval, a na příležitosti produkuje abnormální prodloužení .

Farmakokinetika

Diltiazem je dobře vstřebává z gastrointestinálnítraktu a je předmětem rozsáhlého first-pass efektu, což absolutebioavailability (ve srovnání s intravenózním podáním) je asi 40%.Diltiazem prochází rozsáhlým metabolismem, při kterém se v moči objeví pouze 2% až 4% nezměněného léčiva. Léky, které indukují nebo inhibují jatermikrozomální enzymy mohou změnit dispozice diltiazemu.

Celkové radioaktivity měření po krátké IVadministration u zdravých dobrovolníků naznačují přítomnost otherunidentified metabolitů, což vede k vyšší koncentraci než ty, ofdiltiazem a jsou pomaleji eliminovány; half-life z celkové radioaktivity spojenýse 20 hodin ve srovnání s 2-5 hodin pro diltiazem.

in vitro vazebné studie prokázaly, že diltiazem je ze 70% až 80% vázán na plazmatické proteiny. Konkurenční in vitro ligand vazebné studie alsoshown diltiazem-hydrochlorid závazné nemění therapeuticconcentrations digoxin, hydrochlorothiazid, fenylbutazon, propranololu,kyseliny salicylové nebo warfarinu. Plazmatický eliminační poločas po jednorázovém nebo opakovaném podání léku je přibližně 3,0 až 4,5 hodiny. Desacetyldiltiazem je také přítomen v plazmě v hladinách 10% až 20% parentdrogu a je 25% až 50% stejně účinný jako koronární vazodilatátor jako diltiazem.Zdá se, že minimální terapeutické plazmatické koncentrace diltiazemu jsou v rozmezí 50 až 200 ng / ml. Při zvýšení síly dávky dochází k odklonu od linearity; poločas se s dávkou mírně zvyšuje. Studie, která srovnávalapacienti s normální funkcí jater s pacienty s cirhózou zjistili zvýšení poločasu a 69% zvýšení biologické dostupnosti u pacientů s jaterním zhoršením. Jediná studie u devíti pacientů se závažnou poruchou renální funkce neprokázala žádný rozdíl ve farmakokinetickém profilu diltiazemuve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.

CARDIZEM La tablety. Jediný 360 mg dávka ofCARDIZEM LA výsledků v detekovatelný v plazmě během 3 až 4 hodin a peakplasma úrovně mezi 11 a 18 hodin; absorpce se vyskytuje na celém dosinginterval. Zdánlivý eliminační poločas pro tablety CARDIZEM LA po jednočinném nebo opakovaném podání je 6 až 9 hodin. Když CARDIZEM LA Tablety werecoadministered s vysokým obsahem tuku snídaně, diltiazem špičku a systemicexposures nebyly ovlivněny což naznačuje, že tablet může být administeredwithout ohledu na jídlo. Jak se dávka tablet CARDIZEM LA zvyšuje z120 až 240 mg, plocha pod křivkou se zvyšuje 2.5krát.

lékové Interakce

Dopad Diltiazem Na Jiných současně Podávaných Léků,

Anestetika: deprese cardiaccontractility, konduktivity a automaticity, stejně jako cévní dilationassociated s anestetika může být potencován blokátory kalciových kanálů.Při současném užívání by měly být anestetika a blokátory vápníku titroványpečlivě.

Benzodiazepiny: Studie ukázala, že diltiazemincreased AUC midazolamu a triazolamu o 3-až 4-násobně a Cmax by2-krát, ve srovnání s placebem. Eliminační poločas midazolamu atriazolamu se během současného podávání s diltiazemem rovněž zvýšil (1,5 až 2,5 násobně). Tyto farmakokinetické účinky pozorované při současném podávání diltiazemu mohou vést ke zvýšeným klinickým účinkům (např. prodloužené sedace) bothmidazolamu a triazolamu.

Beta-blokátory: Řízené a uncontrolleddomestic studie naznačují, že současné podávání diltiazemu a beta-blokátory isusually dobře snášen, ale dostupné údaje nejsou dostatečné, aby předvídat theeffects souběžné léčby u pacientů s levou ventrikulární dysfunctionor srdeční poruchy vedení vzruchu.

současné podávání diltiazemu s propranololem u pěti normálních dobrovolníků vedlo ke zvýšení hladin propranololu u všech subjektů a biologická dostupnost propranololu byla zvýšena přibližně O50%. In vitro se zdá, že propranolol je přemístěn ze svých vazebných míst podiltiazemem. Pokud je kombinovaná léčba zahájena nebo ukončena ve spojení s propranololem, může být nutná úprava dávky propranololu .

Buspiron: u devíti zdravých subjektů diltiazem významně zvýšil průměrnou AUC buspironu 5,5 násobně a Cmax 4,1 násobně ve srovnání s placebem. Eliminační poločas a Tmax buspironu nebyly diltiazemem významně ovlivněny. Zvýšené účinky a zvýšená toxicita buspironu mohou být možné při současném podávání s diltiazemem. Při souběžném podávání může být nutná následná úprava dávkování a měla by být založena na klinickém posouzení.

Karbamazepin: Souběžné podávání ofdiltiazem s karbamazepinem byly hlášeny v důsledku zvýšené serumlevels karbamazepin (40% až 72% nárůst), což vede k toxicitě v některých případech.

Klonidin: Sinusová bradykardie vyplývající inhospitalization a kardiostimulátor vložení byly hlášeny v souvislosti s užívání klonidinu současně s diltiazemem. Monitorujte srdeční frekvenci u pacientů užívajících současně diltiazem a klonidin.

cyklosporin: farmakokinetická interakce mezi diltiazemem a cyklosporinem byla pozorována v průběhu studií zahrnujících pacienty po transplantaci ledvin a srdce. V renální a srdeční transplantrecipients, snížení cyklosporin dávky v rozmezí od 15% do 48% wasnecessary udržovat cyklosporin minimální koncentrace v rovnovážném stavu podobné těm, seenprior do toho diltiazem. Pokud tyto látky mají být administeredconcurrently, koncentrace cyklosporinu by měly být sledovány, a to zejména whendiltiazem terapie je zahájena, upravena nebo ukončena. Účinek cyklosporinu na plazmatické koncentrace diltiazemu nebyl hodnocen.

Digitalis: podání diltiazemu s digoxinem u 24 zdravých mužů zvýšilo koncentraci digoxinu v plazměpřibližně o 20%. Jiný vyšetřovatel nezjistil žádné zvýšení hladin digoxinu12 pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Monitorujte hladiny digoxinu při zahájení, úpravě a ukončení léčby diltiazemem, aby se zabránilo možnému překročení nebo poddigitalizaci .

chinidin: Diltiazem zvyšuje AUC (0-∞)chinidinu o 51%, eliminační poločas o 36% a snižuje jeho orální clearance o 33%. Sledujte nežádoucí účinky chinidinu a upravte dávkuupravené.

statiny: bylo prokázáno, že Diltiazem významně zvyšuje AUC některých statinů. Riziko myopatie a rabdomyolýzyse statiny metabolizovanými CYP3A4 může být zvýšeno při současném užívánídiltiazem. Pokud je to možné, použijte statin nemetabolizovaný CYP3A4 společně sdiltiazemem; v opačném případě by měla být zvážena úprava dávky diltiazemu i statinu spolu s pečlivým sledováním známek a příznaků jakýchkoli nežádoucích účinků souvisejících se statiny.

U zdravého dobrovolníka cross-over studie (N=10),současné podání jednotlivé dávky 20 mg simvastatinu na konci 14 dayregimen s 120 mg BID diltiazem SR mělo za následek 5-násobné zvýšení v meansimvastatin AUC oproti simvastatinu. Subjekty se zvýšeným průměremexpozice diltiazemu ve státečkovém stavu vykazovaly větší násobné zvýšení expozice insimvastatinu. Počítačové simulace ukázaly, že při denní dávce 480 mg diltiazemu lze očekávat 8-až 9násobné průměrné zvýšení AUC simvastatinu. Pokud je nutné současné podávání simvastatinu s diltiazemem, omeztedenní dávky simvastatinu na 10 mg a diltiazemu na 240 mg.

V deset předmětem randomizované, otevřené, 4-way cross-overstudy, současné podávání diltiazem (120 mg BID diltiazem SR za 2 týdny)se jednotlivé dávky 20 mg lovastatinu vyústil v 3-až 4-násobné zvýšení v meanlovastatin AUC a Cmax versus lovastatin sám. Ve stejné studii nedošlo k žádné významné změně AUC a Cmax pravastatinu v jedné dávce 20 mg během současného podávání diltiazemu. Plazmatické hladiny diltiazemu nebyly významně ovlivněny lovastatinem nebo pravastatinem.

Dopad Jiných současně Podávaných Léků Na Diltiazem Zahrnují, Ale Nejsou Omezeny Na:

Rifampin

souběžné podávání rifampicinu s diltiazem snížila thediltiazem plazmatické koncentrace na nedetekovatelné hladiny. Souběžnému podávání diltiazemu s rifampinem nebo jakýmkoli známým induktorem CYP3A4 je třeba se vyhnout, pokud je to možné, a zvážit alternativní léčbu.

Cimetidin a Ranitidin

studie u šesti zdravých dobrovolníků ukázaly significantincrease v píku diltiazem plazmatické hladiny (58%) a AUC (53%) po 1-weekcourse cimetidinu v dávce 1200 mg denně a jednorázové dávce 60 mg diltiazemu.Ranitidin způsobil menší, nevýznamné zvýšení. Účinek může být zmírněn známou inhibicí cimetidinu jaterního cytochromu P450, enzymatického systému zodpovědného za metabolismus diltiazemu při prvním průchodu. Patientscurrently užívajících diltiazem terapie by měl být pečlivě sledován pro achange v farmakologický účinek při zahájení a ukončení léčby withcimetidine. Může být nutná úprava dávky diltiazemu.

Klinické Studie

Hypertenze

V randomizované, double-blind, parallel-group,studii dávka-odezva zahrnujících 478 pacientů s esenciální hypertenzí, eveningdoses z CARDIZEM LA 120, 240, 360 a 540 mg bylo ve srovnání s placebem a to360 mg podávaných ráno. Průměrné snížení diastolického bloodpressure pomocí ABPM na zhruba 24 hodin po ranní (4 HOD. do 8 HOD.) orevening (6 PM až 10 PM) správa (tj. čas odpovídající toexpected minimální sérové koncentrace) jsou uvedeny v tabulce níže:

Změna průměrného Diastolického Tlaku ABPM

druhá randomizovaná, double-blind, parallel-group,studii dávka-odezva (N=258) hodnotí CARDIZEM LA následující ranní dávky ofplacebo nebo 120, 180, 300, nebo 540 mg. Diastolický krevní tlak měřený bysupine office manžetový tlakoměr na koryto (7 hodin do 9 HODIN) snížil v anapparently lineárním způsobem v rozmezí dávek studovaných. Skupina průměrné změny forplacebo, 120 mg, 180 mg, 300 mg a 540 mg byly -2.6, -1.9, -5.4, -6.1, a-8,6 mm Hg, resp.

není známo, zda doba podání ovlivňuje klinickévýhody antihypertenzní léčby.

posturální hypotenze je vzácně zaznamenána při náhlém zvážení vzpřímené polohy. Není spojena žádná reflexní tachykardiechronické antihypertenzní účinky.

Angina pectoris

účinky CARDIZEM LA na anginu pectoris byly hodnoceny v arandomized, double-blind, parallel-group, dávka-odezva hodnocení 311 patientswith chronické stabilní anginy pectoris. Večerní dávky 180, 360 a 420 mg byly srovnávány s placebem a s 360 mg podávanými ráno. Všechny dávky přípravku CARDIZEM La podávané v noci zvýšily toleranci cvičení ve srovnání s placebempo 21 hodinách. Průměrný účinek, po odečtení placeba, byl 20 až 28 sekund pro všechny tři dávky a nebyla prokázána žádná odpověď na dávku. CARDIZEM LA, 360 mg, podávaný ráno, také zlepšil toleranci cvičení při měření 25 hodinpozději. Podle očekávání byl účinek menší než účinky naměřené pouze 21 hodin po nočním podání. CARDIZEM LA měl větší účinek nazvýšení tolerance zátěže při maximálních sérových koncentracích než při minimálních koncentracích.