Detekce Viru a Vyvolání Antivirové Signálních Drah tím, RIG-I-like Receptory RLR

Přehled RIG-I-like Receptory

RIG-I-like receptory (RLRs) jsou rodina cytosolový vzor uznání receptory, které jsou nezbytné pro detekci virové RNA a zahájení vrozené imunitní odpovědi. V RLR rodina zahrnuje tři členy: kyselina Retinová-indukovatelnou genovou jsem (RIG-I), Melanom diferenciace-associated gene 5 (MDA5), a Laboratoř genetiky a fyziologie 2 (LGP2). Tyto receptory jsou vyjádřeny v obou imunitní a non-imunitních buněk typů a regulovat signální dráhy, které podporují IRF3-, IRF7-závislý výraz typu i a typu III, interferony (Ifn), a NF-kappa B-dependentní expresi pro-zánětlivých cytokinů.

všechny tři receptory rodiny RLR mají DExD / H box RNA helikázovou doménu s atpázovou aktivitou. Tato doména spolu se sousední C-terminální doménou je vyžadována pro vazbu RNA. Kromě toho, C-terminální domény RIG-i a LGP2 bylo prokázáno, že působí jako repressor domén, zajištění toho, že receptory zůstávají v neaktivní konformaci, dokud nejsou vázáni aktivace RNA. Proti proudu od RNA helicase domény, a to jak RIG-i a MDA5 dvě N-terminální caspase recruitment domén (Karty), které zprostředkovávají signalizaci v interakci s KARTOU domény mitochondriální membránou asociovaný protein, Interferon-beta pořadatel stimulátor 1 (IP-1), také známý jako Mitochondriální antivirové signalizace protein (MAVS). Lgp2 postrádá doménu N-terminálové karty, a proto není schopen komunikovat s IPS-1/MAVS. Z tohoto důvodu se předpokládá, že LGP2 pozitivně nebo negativně reguluje signalizaci RIG-I a MDA5 spíše než funguje jako signalizační receptor sám o sobě.

RIG-i a MDA5 rozpoznat různé typy virové RNA, ale používají společné signální dráhy reagovat na řadu různých virů. RIG-I se přednostně váže na krátké 5 ‚trifosforylované dvouvláknové molekuly RNA (<300 bp) nebo krátké 5‘ trifosforylované jednovláknové RNA, které obsahují některé dvouvláknové oblasti. Kromě toho je RIG-I schopen vázat se na specifické dvouvláknové RNA, které postrádají 5 ‚fosfát nebo obsahují 5‘ monofosfát. Naproti tomu MDA5 se vnitřně váže na delší dvouvláknové molekuly RNA (>1 kb). RNA vazebné tím, RIG-I, nebo MDA5 je následovaný non-kovalentní nebo kovalentní uchycení unanchored lysin 63-spojené polyubiquitin řetězy na receptory, které podporuje jejich homotetramerization a stabilizace. Pro RIG-I, kovalentní uchycení K63-spojené polyubiquitin řetězců bylo navrhl zapojit E3 ubiquitin ligázy, TRIM25 a Riplet. Méně je známo o faktorech potřebných pro přidání polyubiquitin řetězy MDA5, ale jako

RIG-I, výzkum naznačuje, že tato modifikace je důležitá pro správnou aktivaci následných signálních drah. Po oligomerizaci rig-I a MDA5 aktivují IPS-1 / MAVS na mitochondriální membráně. Dimerizace IPS-1/MAVS umožňuje spojit s více adaptér bílkoviny, včetně KONGESCÍ-2, KONGESCÍ-6, a TRADD, která rekrutuje KONGESCÍ-3 a KONGESCÍ člena rodiny spojené s NF-kappa B aktivátor (TANK) pro spuštění aktivační Nádrže vazba kinázy-1 (TBK1) a já kappa-B kinázy, epsilon (IKK epsilon). TBK1 a IKK epsilon fosforylovat IRF3 a IRF7, které pak homodimerizují a přemístit do jádra podporovat vyjádření typu i a typu III, Ifn. Ve stejné době, IPS-1/MAVS-TRADD komplexní rekruty FADD a RIP1, které vedou k aktivaci IKK alfa, beta a gama a fosforylace jsem kappa B. Tato fosforylace podporuje ubiquitin-dependentní proteasomal degradaci jsem kappa B, který umožňuje NF-kappa B přemisťovat k jádru a indukují expresi svých cílových genů. Kromě TRAFs a TRADD mohou být na usnadnění signalizace RIG-I zapojeny také dva další proteiny interagující s IPS-1/MAVS. IPS-1/MAVS bylo prokázáno, že stýkat se s oběma Translocase of the outer membrane 70 (TOM70) v mitochondriích a Stimulátor interferonu geny (STING), čtyři transmembránový protein, který lokalizuje na vnější membráně endoplazmatického retikula. Zvýšená exprese a siRNA povalení studie naznačují, že oba TOM70 a STING jsou potřebné pro IRF3-závislé typ I IFN produkce po infekci se specifickými RIG-I-aktivace virů.

Chcete-li se dozvědět více, navštivte naši oblast výzkumu receptorů typu RIG-i.