Hladina Sérového Albuminu Je Spojena s Renální Prognózu Pacientů s Diabetickou Nefropatií

Abstrakt

Cíl. Ačkoli se hypoalbuminémie často vyskytuje u většiny pacientů s diabetickou nefropatií (DN), její vztah k závažnosti a progresi DN zůstává do značné míry neznámý. Naším cílem bylo zjistit asociaci mezi hladinami sérového albuminu a clinicopathological funkce a renální výsledků u pacientů s diabetes mellitus typu 2 (T2DM) a biopsie-prokázáno, DN. Materiály a metody. Celkem bylo zařazeno 188 pacientů s T2DM a DN prokázanou biopsií po dobu nejméně jednoho roku. Pacienti byli rozděleni do čtyř skupin na základě hladiny albuminu: normální skupina: ≥35 g/L (); mírné skupina: 30-35 g/L (); středně skupina: 25-30 g/L (); a těžkou skupinu: <25 g/L (). Renální výsledek byl definován progresí do konečného stadia renálního onemocnění. Vliv hladiny sérového albuminu na přežití ledvin byl odhadnut pomocí coxovy regresní analýzy. Test. Mezi případy měla hladina sérového albuminu významnou korelaci s proteinurií, renálními funkcemi a glomerulárními lézemi. Vícerozměrná Coxova regresní analýza ukázala, že závažnost hypoalbuminémie zůstala významně spojena s nepříznivým renálním výsledkem, nezávisle na klinických a histopatologických rysech. V odkazu na normální skupině, riziko progrese do ESRD zvýšil tak, že poměr rizik (HR) pro mírné skupina byla 2.09 (95% CI, 0.67-6.56, ), 6.20 (95% CI, 1.95-19.76, ) pro umírněné skupiny, a 7.37 (95% CI, 1.24-43.83,) pro těžkou skupinu. Závěr. Tato zjištění naznačují, že hypoalbuminémie byla spojena s horší prognózou ledvin u pacientů s T2DM a DN.

1. Úvod

Diabetická nefropatie (DN), v poslední době také jmenován jako diabetické onemocnění ledvin (DKD), je jedním z nejčastějších diabetických mikrovaskulárních komplikací a stala se hlavní příčinou chronické onemocnění ledvin ve světě . DN se vyvíjí u přibližně 40% pacientů s diabetem 2. typu (T2D) a téměř 20% z nich nakonec postoupí do konečného stadia onemocnění ledvin (ESRD). Předchozí průzkumy uváděly, že DN představovalo zhruba 16,4% a více než 44% všech případů ESRD v Číně a v USA. Přestože renoprotektivní intervence byly v posledních desetiletích všeobecně implementovány ke zlepšení glykémie, krevního tlaku a regulace lipidů v séru, riziko ESRD a zdravotní zátěž u pacientů s DN stále roste . Hledání dalšího vhledu do patogeneze a rizikových faktorů pro vývoj DN je nesmírně naléhavé a nezbytné pro pokročení v klinickém řízení DN.

DN je značně heterogenní onemocnění ledvin, s variabilitou klinických kurzů, histopatologické rysy, a různých onemocnění trajektorie. Klinické charakteristiky DN byly tradičně popsány jako glomerulární hyperfiltrace, perzistentní albuminurie, hypertenze a nakonec progrese k selhání ledvin. A typické histomorphology DN zobrazí glomerulární bazální membrány (GBM) zahušťování, mesangiální matrix expanze, uzlík skleróza, a difuzní podocyt nohy proces očišťování . I když velké tělo studií stanovila příspěvek několika faktory, jako je závažnost glomerulární léze a proteinurie v progresi DN , počtu výzkumů o přidružení mezi sérový albumin a biopsie-osvědčený DN, byl velmi omezený.

V této studii jsme za cíl zkoumat vztah mezi hladinami sérového albuminu a základní clinicopathological funkce u 188 pacientů s T2DM a biopsie-osvědčený DN a dále zhodnotit prognostický nástroj sérového albuminu v krvi.

2. Materiály a metody

2.1. Etické schválení

Etická komise Západočínské Nemocnice tento výzkum schválila. Protokol studie byl v souladu s etickými normami stanovenými v Helsinské deklaraci z roku 1964 a jejími pozdějšími změnami. Další informovaný souhlas byl získán od všech jednotlivých účastníků, pro které jsou v tomto článku uvedeny identifikační údaje.

2.2. Pacienti

celkem 291 pacientů s T2DM a biopsie-osvědčený DN v West China Nemocnice Sichuan University od roku 2008 do roku 2016 byly přezkoumány, a 188 pacientů byly způsobilé (viz Obrázek 1). Obecné indikace k renální biopsii v naší současné studii byly T2DM u pacientů s renálním poškozením, kteří nemají absolutní kontraindikace, a to zejména T2DM pacienti bez diabetické retinopatie (DR), pacientů s T2DM zřejmé, glomerulární hematurie a/nebo náhlý nástup zjevnou proteinurií, nebo T2DM u pacientů s krátkou diabetické trvání (<5 y). Diagnóza T2DM a DN byl v souladu s normami, které byly stanoveny podle Americké Diabetologické Asociace (ADA) v roce 2017 a Renální Patologie Společnosti v roce 2010 , resp. Kritéria pro vyloučení byly pacienty, které koexistovaly s nediabetických onemocnění ledvin (NDRDs) jako IgA nefropatie nebo systémových onemocnění, zejména rakoviny a cirhózy. Pacientů, kteří byli sledováni méně než 1 rok, bez informace o sérový albumin úrovni, nebo mají pokročila do ESRD před renální biopsie byly také vyloučeny.

Obrázek 1

vývojový diagram účastníků studie.

2.3. Klinické a Patologické Charakteristiky

klinické údaje, včetně věku, pohlaví, hmotnost, výška, historie diabetu, krevní tlak, HbA1c, 24 h bílkovina v moči, kreatininu v séru (mg/dL), odhadované glomerulární filtrace (e-GFR, hodnoceny podle CKD-EPI rovnice), sérového albuminu, celkového cholesterolu, triglyceridů, hemoglobinu, byly shromážděny v době renální biopsie. Informace o léky historie, především antidiabetika a RAAS (renin-angiotenzin-aldosteronový systém) inhibitor včetně angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) inhibitory nebo blokátory receptorů angiotensinu II (o arb), byly také shromážděny na počátku. Hladina sérového albuminu byla měřena bromokresolovou zelení (BCG). Hypoalbuminemie byla definována jako sérový albumin , a klinicky významná hypoalbuminemie byla obecně považována za a . Vzhledem k tomu, že pacienti v této studii byli rozděleni do 4 skupin podle hladiny sérového albuminu: normální albumin skupiny (≥35 g/L), mírná hypoalbuminémie skupiny (30-35 g/L), mírná hypoalbuminémie skupina (25-30 g/L) a těžká hypoalbuminémie skupiny (<25 g/L). Všechny vzorky renální biopsie této studie byly rutinně vyšetřovány světelnou mikroskopií, imunofluorescencí a elektronovou mikroskopií. Histologické léze byly klasifikovány podle nových kritérií společnosti pro patologii ledvin v roce 2010 .

2.4. Sledování a renální výsledek

pacienti byli pravidelně sledováni a byly shromažďovány informace o jejich proteinurii a renálních funkcích. Renální výsledek v této studii byl definován progresí do ESRD, která byla považována za zahájení renální substituční terapie.

2.5. Statistická analýza

všechny statistické testy byly analyzovány SPSS verze 22.0 pro Windows Inc. (Chicago, IL, USA). Spojité proměnné byly prezentovány jako odchylka (SD) nebo medián s IQR a kategorická data byla shrnuta jako čísla a procenta. Rozdíly v prostředcích pro kvantitativní proměnné byly hodnoceny pomocí ANOVA nebo Kruskal–Wallisova testu, podle potřeby. Kategorické proměnné byly porovnány s chí-kvadrátovým testem. Korelace sérového albuminu úrovni histopatologické nálezy byly analyzovány pomocí Spearman korelace analýzy a klinické nálezy u parciální korelace nastavení pro základní věku, pohlaví a e-GFR. Kumulativní přežití bylo prezentováno jako kaplan-Meierovy křivky přežití a míra přežití byla hodnocena pomocí log-rank testu. Byly provedeny coxovy regresní modely k analýze asociace mezi hladinami albuminu a renálními výsledky. Sérum albumin úrovni byla nejprve vypočtena jako kontinuální proměnná s poměry rizik (Hodin), které vedly z každé SD přírůstek, a různé albumin úrovni skupiny jako kategorická proměnná s normálním skupiny považovat za referenční. Faktorů, které měly klinický význam, nebo byly spojeny s poruchou výsledky jednorozměrné analýzy () byly zahrnuty v multivariační Coxova regresní analýza. Oblast pod přijímačem provozní charakteristickou křivkou (AUC) a integrované diskriminace zlepšení (IDI) byly analyzovány pomocí logistické regrese pro identifikaci diskriminace schopnost . Oboustranná hodnota <0,05 byla považována za statisticky významnou a pro snížení rizika statistické chyby typu 1 byla použita metoda Holm–Bonferroni.

3. Výsledky

3.1. Základní Klinické a Patologické Charakteristiky

celkem 188 pacientů byli přijati v této studii, a není tam žádný významný rozdíl pozorován mezi zahrnuty a vyloučeny účastníků na demografické a klinické charakteristiky, s výjimkou e-GFR (Doplňující Tabulka 1). V normální skupině bylo 87 (46,3%) pacientů, v mírné skupině 34 (18,1%), ve středně těžké skupině 36 (19,1%) a v těžké skupině 31 (16,5%). V době renální biopsie bylo 129 pacientů mužů (68,6%) a průměrný věk byl let. Medián doby sledování byl 17 (IQR, 12-103) měsíců. Medián trvání diabetu byl 90 (36-132) měsíců. Medián sérového kreatininu úrovni byl 1,42 (1.02-1.82) mg/dL, medián e-GFR byla 51.25 (37.44-77.91) mL/min/1,73 m2, medián albumin úrovni byl 34.15 (27.28-39.38) g/L a medián proteinurie byla 4.09 (1.88-6.75) g/den ve výchozím stavu. 152 (80,9%) pacientů dostávalo léčbu inhibitorem RAAS před přijetím. 76 pacientů (40,4%) progredovalo do ESRD od výchozí hodnoty během období sledování. Distribuce podle glomerulárních tříd I, IIa, IIb, III a IV byla 5.3% (10), 18.1% (34), 10.6% (20), 50.5% (95), a 15,4% (29). Závažné glomerulární lézí (třída III+IV) normální, mírné, středně těžkou a těžkou skupin byly pozorovány v 40 (46.0%), 27 (79.4%), 30 (83.3%), a 27 (87.1%). Klinické a patologické rysy pacientů s různými hladinami sérového albuminu jsou uvedeny v tabulce 1.

3.2. Asociace mezi Albumin Úrovni a Clinicopathological Funkce

Mezi pacienty, jsme pozorován žádný významný vztah hladiny albuminu se věku, pohlaví, trvání diabetu, glykovaný hemoglobin, výskyt kouření a hypertenze (Tabulka 1). Ve středně těžkých a těžkých skupinách byl ve srovnání s normálními nebo mírnými skupinami významný trend vyššího kreatininu, proteinurie a cholesterolu a nižšího e-GFR a hemoglobinu (). Incidence proteinurie a DR v nefrotickém rozmezí byla také významně vyšší u středně závažných a těžkých skupin než u ostatních skupin. Nebyl žádný rozdíl v použití inhibitorů RAAS mezi skupinami.

korelace mezi hladinami albuminu a klinicko-patologickými nálezy jsou ilustrovány v tabulce 2. Na albumin úrovni ukázaly významnou inverzní korelaci s glomerulární třídy (, ), stejně jako slabý negativní vztah s IFTA skóre (, ), intersticiální zánět skóre (, ), a arteriolární hyalinóza skóre (, ). Navíc, albumin úrovni, měl silnou inverzní korelaci s proteinurií (, ) a cholesterolu (, ) a pozitivní korelace s e-GFR (, ) nebo hemoglobin (, ) při nastavování pro základní věku, pohlaví a e-GFR.

3.3. Sérový Albumin Úrovni a Renální Výsledek

Kaplan–Meierova analýza přežití navrhl celkové 5-leté renální přežití 29.0% všech pacientů. Pacienti z různých albumin hladiny 5-rok renální přežití 64.14% (normální group), 35.70% (mírné skupiny), 10.54% (střední skupina) a 0% (těžká skupina). Medián doby přežití ESRD po renální biopsii byl 31 měsíců, 24 měsíců a 16 měsíců pro mírnou, středně těžkou a těžkou skupinu. Jak je znázorněno na obrázku 2, renální přežití bylo významně zhoršeno stupněm hypoalbuminémie (log-rank test,). V jednorozměrných Cox analýza prokázala, že albumin úrovni by mohl mít významný dopad na renální výsledek u těchto pacientů (poměr rizik (HR), na SD sérového albuminu 0.35, 95% interval spolehlivosti (CI), 0.27-0.46, ). Ve srovnání s normální group (odkaz), riziko selhání ledvin zvýšena o albumin úrovni pokles: HRs byly 2.99 (95% CI 1.36-6.61, ) pro mírné skupiny, 6.03 (95% CI, 3.05-11.95, ) pro umírněné skupiny, a 13.74 (95% CI, 6.63-28.44,) pro těžkou skupinu. Upravené HR albuminu pro renální výsledky jsou uvedeny v tabulce 3. Po úpravě pro důležité klinické proměnné, ledvin patologické nálezy, a RAAS inhibitory použití (model 3), nižší hladiny albuminu zůstal nezávisle spojeny s vyšší riziko ESRD (HR, na SD sérového albuminu 0.21, 95% CI, 0.06-0.67, ). A Hodinami byly 2.09 (95% CI 0.67-6.56, ) pro mírné skupiny, 6.20 (95% CI, 1.95-19.76, ) pro umírněné skupiny, a 7.37 (95% CI, 1.24-43.83, ) pro těžkou skupinu, ve srovnání s referenční. V modelu 3 byl e-GFR také nezávislým rizikovým faktorem pro prognózu ledvin u pacientů s DN (doplňková Tabulka 2).

Obrázek 2

Kaplan–Meierovy křivky ledvin, míra přežití v DN pacientů s různými hladinami sérového albuminu. 5-rok ledvin, míra přežití byla odhadována na 64.14%, 35.70%, 10.54%, a 0% pro normální (≥35 g/L), mírná (30-35 g/L), střední (25-30 g/L) a těžkou (<25 g/L) skupiny, resp. Medián doby přežití ESRD po renální biopsii byl 31 měsíců, 24 měsíců a 16 měsíců pro mírnou, středně těžkou a těžkou skupinu. Mezi oběma skupinami byl významný rozdíl v míře přežití ledvin ().

V multivariační model, včetně věku, pohlaví, e-GFR, a log (bílkovina v moči) na výchozí hodnoty, kromě sérového albuminu jako kategorické proměnné zlepšila AUC od 0,80 do 0.87. Přidání sérového albuminu do modelu však nezlepšilo diskriminaci výsledku (, 95% CI, (-0,21, -0,10)).

4. Diskuse

V této studii jsme zkoumali vztah mezi hladinami sérového albuminu a clinicopathological funkce a renální výsledků u 188 pacientů s T2DM a biopsie-prokázáno, DN. Výsledky ukázaly, že albumin úrovni, měl významnou inverzní korelaci s proteinurie, hladina cholesterolu, a histopatologické poškození, včetně glomerulární léze, IFTA, intersticiální zánět, a arteriolární hyalinóza, a pozitivní korelace s renální funkce a hladiny hemoglobinu. Navíc závažnost hypoalbuminémie byla významně spojena s nepříznivým renálním výsledkem, nezávisle na klinických a histopatologických rysech. Účastníci s NEJNIŽŠÍ hladinou albuminu oproti normální skupině prokázali 7,37 krát vyšší riziko ESRD. Výsledky této studie tedy naznačují, že nízké hladiny sérového albuminu mohou mít prognostickou užitečnost v DN. Naše pozorování, že pacienti s nižší hladinou sérového albuminu byly více náchylné k postupu do ESRD může upozornit nephrologists, že tito pacienti by měli být pečlivě sledován a možná více agresivní léčbu.

předchozí studie z Japonska také zjištěno, že sérum albumin úrovni byla nezávisle spojena s proteinurií v Japonské DN pacienty , a další studie zkoumala vliv hypoalbuminémie na progresi onemocnění ledvin mezi 343 Kavkazská (77%) a černá pacientů s DN. Zjistili, že hypoalbuminémie byla také významně spojena s mírou poklesu GFR. Diagnóza DN ve svých studiích však nebyla založena na patologii, ale na klinických projevech. Vzhledem k tomu, že nediabetická renální choroba (NDRD) je častá (27-82.9%) u diabetických pacientů podstupujících renální biopsii mohou být výsledky jejich studií méně přesvědčivé. Zjištění v této studii provedená u pacientů s diagnózou DN založenou na biopsii tedy mohou být opodstatněnější.

Lidského sérového albuminu, jako nejvíce zastoupeny bílkoviny v plazmě, je syntetizován v játrech a vylučován do cévního prostoru distribuce do všech tělních tkání . Hraje rozhodující roli při udržování homeostázy a vytváří rovnováhu mezi hydrostatickým a koloidním osmotickým tlakem v cévách . Sérový albumin také má mnoho fyziologických funkcí, včetně závazných mnoho různých látek, jako jsou hormony, ionty a léky , protizánětlivé funkce a antioxidační vlastnosti . Rostoucí důkazy prokázal, že hypoalbuminémie byla způsobena nedostatečnou energii nebo příjem bílkovin, poruchy jaterní syntézy, snížená střevní absorpce, zvýšená tkáně katabolismu, nebo zvýšené ztráty a je důležitým rizikovým faktorem a prediktorem zvýšené nemocnosti/úmrtnosti i přes podmiňující onemocnění . V této studii výsledky silně naznačují, že sérové hladiny albuminu souvisejí s prognózou ledvin. Kromě toho, sérum albumin úrovni, měl významnou inverzní korelaci s proteinurie a glomerulární léze, dva dobře-známé rizikové faktory pro DN progresi, která by mohla poskytnout nějaké vysvětlení pro přidružení mezi hypoalbuminemie a ledvin výsledek. To však v žádném případě nebyla jediná možná příčina.

Moshage et al. hlásil, že albumin byl negativní akutní fáze protein při zánětu a poklesu albuminu úroveň byla spojena s účinkem IL-1, IL-6 a TNF-α na jaterní syntézy. Zhang a Frei zjistili, že normální koncentrace albuminu by mohly selektivně inhibovat expresi adheze molekuly-1 (vcam-1) indukovanou TNF-α, aby se zmírnil zánět. A výsledky Michelis et al. uvedl, že upravený/oxidované molekuly albuminu u diabetických pacientů mají klíčovou roli v urychlení oxidační stres (OS), zánětu a endoteliální poranění zahrnující neutrofilů aktivace vzhledem k vlastnictví prozánětlivých vlastnosti. Takže hladina sérového albuminu by do jisté míry mohla odrážet stupeň zánětu a OS. Vzít všechny výše uvedené přispěvatelé dohromady, je možné, že chronický zánětlivý stav , projeví jako hypoalbuminémie, zrychlil proces zhoršení funkce ledvin, případně vyvolávající oxidační stres a endoteliální zánětlivá zranění . Tato hypotéza byla prokázána také u nediabetických i diabetických pacientů .

obecně byli pacienti s DN často doprovázeni poruchou metabolismu lipidů. Bohužel, v naší studii, hypoalbuminémie byl negativně koreluje s hladinou cholesterolu, což zase zhoršuje dyslipidémie, což způsobuje začarovaný kruh, který vede k další vážné toxické poškození ledvin vyvolané lipidů. Kromě toho tato studie také zjistila, že sérová hladina albuminu pozitivně korelovala s hladinou e-GFR a hemoglobinu. Pacienti s nižší hladinou albuminu měli sníženou funkci ledvin a hladinu hemoglobinu. Rostoucí důkazy naznačují, že zhoršená funkce ledvin může vést k akumulaci zánětlivých faktorů, které by mohly na oplátku zhoršit poškození ledvin . Navíc, progrese DN může dále přinést snížil bílkovin a příjem energie, a proto, podvýživa s výsledným více těžká hypoalbuminémie . Navíc pacienti s hypoalbuminemií byli také náchylní k anémii, což by mohlo vést k hypoxii vyvolané anémií, která u těchto pacientů urychluje poškození ledvin . Přesný základní mechanismus hypoalbuminémie spojené s prognózou ledvin však vyžaduje více klinických a experimentálních důkazů k ověření.

je pozoruhodné, že výsledky této studie naznačují, že prognostický vliv hypoalbuminémie, další otázka byla, jak zlepšit renální prognózu těchto pacientů. Rostoucí důkazy naznačují, že léčba inhibitory RAAS byla účinná nejen ke snížení hladiny albuminurie, ale také k udržení hladiny sérového albuminu . Navíc, několik experimentálních a klinických studií hlášeno, že pentoxifylin může zpomalit progrese onemocnění ledvin a snížení albuminurie úrovni vzhledem k vlastnictví antioxidant, anti-pobuřující, a antifibrotic vlastnosti . Beraprost sodný (BPS), analog prostaglandinu, měl také schopnost zlepšit funkci ledvin a snížit vylučování bílkovin močí snížením produkce zánětlivých cytokinů a oxidačního stresu, což bylo prokázáno u potkanů DN. Zda se však latentní přínosy protizánětlivého a antiproteinurického účinku do jisté míry spoléhaly na zvýšení hladiny sérového albuminu, nebylo v těchto podmínkách známo. Kromě toho, low-diety (LPD) bylo doporučeno zlepšit uremických příznaků a zpomalení progrese onemocnění ledvin u pacientů s CKD (včetně DN), což by mohlo být další příčinou hypoalbuminemie. Ketoanalogs, která obsahovala esenciální aminokyseliny ve spojení s LPD léčby byly hlášeny zpoždění funkce ledvin pokles, snížení albuminurie, a zlepšit metabolismus lipidů bez zhoršující se stav výživy—základní mechanismus vyžadující další výzkum objasnit .

je třeba poznamenat některá omezení v této studii. Za prvé, byla to retrospektivní kohortová studie a zkreslení výběru bylo nevyhnutelné. Za druhé, souvislost mezi změnami hladiny sérového albuminu a prognózou ledvin by měla být opatrně považována za korelaci místo kauzality. Za třetí, sérové hladiny albuminu byly analyzovány pouze na základní a renální výsledek byl hodnocen pomocí e-GFR. Začtvrté, oxidační modifikace sérového albuminu by také mohly vést k“ fiktivní “ hypoalbuminémii v důsledku podcenění skutečných hladin albuminu pomocí metody BCG v této studii. Nakonec jsme nekontrolovali terapeutické intervence ani dietní příjem na začátku a během sledování.

5. Závěry

stručně řečeno, naše studie zjistila, že nižší hladina albuminu byla spojena se sníženou funkci ledvin a špatný renální prognózu u pacientů s T2DM a DN, nezávislé klinické a histopatologické rysy. Dále je zapotřebí více klinických výzkumů, aby se ověřilo, zda by korekce hypoalbuminémie mohla zlepšit prognózu ledvin u pacientů s DN.

Dostupnost Dat

klinická a patologická data všech pacientů DN použity na podporu závěrů této studie nebyly k dispozici na ochranu práv pacientů na soukromí.

střet zájmů

autoři prohlašují, že nemají žádný střet zájmů.

poděkování

tato studie byla podpořena grantem 81670662 od National Natural Science Foundation of China.

Doplňkové Materiály

Doplňková Tabulka 1: klinické rysy vyloučených a zahrnutých pacientů do této studie. Doplňková Tabulka 2: Coxova regresní analýza rizikových faktorů pro renální výsledky u pacientů s DN. (Doplňkové Materiály)