Druhé Generace, Rapid-Herectví, dlouhodobé Povzbuzující Přípravky
Nedávné pokroky ve formulaci stimulant léky mají za následek rozvoj látky s rychlým nástupem účinku a dlouhým trváním účinku. V současné době jsou k dispozici 4 rychle působící stimulační sloučeniny s dlouhým trváním: 3 z nich obsahují methylfenidát (Concerta, Metadate CD, a Ritalin-LA), a 1 (Adderall XR) se skládá ze smíšené soli jednoho subjektu amfetaminu. Všechny tyto přípravky mohou být použity jako počáteční léčbu, což eliminuje potřebu použití okamžité-release stimulant, následuje přechod na jinou formulaci. Dvě z těchto látek, Metadate CD a Ritalin-LA, jsou formulovány pro kontrolu příznaků ADHD po dobu 6-8 hodin. Naproti tomu Adderall XR a Concerta byly navrženy tak, aby byly účinné po dobu 10-12 hodin. Celkové trvání terapeutického účinku tedy představuje důležitý rozdíl mezi těmito látkami.
Concerta
první druhé generace povzbuzující léky, aby se stal k dispozici pro klinické použití,
Concerta
má trvání účinku je přibližně 12 hodin. Byl speciálně navržen tak, aby nahradil methylfenidát s okamžitým uvolňováním podávaný 3krát denně. Tento agent má osmoticky propuštěn, časově drug-delivery system, který přináší podíl na dávku ihned po požití, poskytuje rychlý nástup účinku následuje kontinuální dodávání léčiv přes 12 hodin. Farmakokinetický profil
Concerta
nazval „vzestupně dávky,“ byl speciálně navržen tak, aby se zabránilo akutní tolerance, který je věřil být příčinou snížené účinnosti střednědobě působící ritalin přípravky ve srovnání s okamžitým uvolňováním.
farmakokinetický profil přípravku Concerta 18 mg jednou denně byla srovnávána s okamžitým uvolňováním ritalin 5 mg 3 krát denně a prodlouženým uvolňováním ritalin 20 mg jednou denně ve studii z 36 dospělých. S okamžitým uvolňováním ritalin prokázáno kolísání vrcholy a žlaby spojena s 3-krát denně, zatímco s prodlouženým uvolňováním za následek rychlý nárůst koncentrace metylfenidátu s vrcholem na asi 4 hodiny, následuje rychlý pokles. To je si myslel, že rychlý nárůst plazmatické koncentrace metylfenidátu může být spojeno s akutní tolerance, zatímco následný rychlý pokles plazmatické hladiny může odpovídat za snížené léčebný přínos první generace s prodlouženým uvolňováním ritalin formulaci, ve srovnání s 3-krát denně. V kontrastu, po perorální dávky Concerta 18 mg, tím methylfenidát plazmatické koncentrace prudce vzrostla během prvních 2 hodin, následuje pomalejší růst pro příštích 3-4 hodin následuje postupný pokles poté. Maximální koncentrace byly dosaženy za 6-8 hodin a postupně klesaly na výchozí hodnotu o 24 hodin (Obrázek 1). Tento farmakokinetický profil, s nižší maximální koncentrace než 3-krát denně s okamžitým uvolňováním nebo s prodlouženým uvolňováním, eliminuje velké výkyvy spojené s těmito starší přípravky, zajištění pokračující klinické kontroly bez dobře známé „vrcholy a údolí“ s okamžitým uvolňováním. Nedávné studie ukázaly, že přítomnost potravy neovlivňuje absorpci přípravku Concerta.
Obrázek 1.
Průměr (± SD) plazmatická koncentrace metylfenidátu následující Concerta 18 mg denně (
) s okamžitým uvolňováním ritalin 5 mg 3 krát denně (
) a prodlouženým uvolňováním ritalin 20 mg denně (
). Přetištěno se svolením J. 2000;40:379-388.
Dvě randomizované, placebem kontrolované studie prokázaly, že jednou denně Concerta poskytuje bezpečné a účinné léčby pro děti s ADHD-ekvivalent k okamžitým uvolňováním ritalin 3 krát denně. Ve větší z těchto studií, 282 dětí bylo randomizováno Concerta, s okamžitým uvolňováním ritalin 3 krát denně, nebo placebo po dobu 28 dní. Tři úrovně dávek byly hodnoceny: 18 mg Concerta denně/5 mg s okamžitým uvolňováním ritalin 3 krát denně; Concerta 36 mg denně/10 mg s okamžitým uvolňováním ritalin 3 krát denně; a Concerta 54 mg denně/15 mg s okamžitým uvolňováním ritalin 3 krát denně. Byly hodnoceny výsledky ve více doménách, přičemž primárním měřítkem bylo skóre i/o subscale teacher IOWA Conners. Oba lékové přípravky byly lepší než placebo a vzájemně rovnocenné při snižování základních příznaků ADHD. Podobné procento pacientů užívajících 2 aktivní léčivé přípravky hlásilo nežádoucí účinky, které byly všechny mírné.
druhá studie srovnávala účinnost přípravku Concerta k okamžitým uvolňováním ritalin v randomizované, zaslepené, placebem kontrolované zkřížené studii u 68 dětí. Byly testovány stejné úrovně dávkování jako ve větší studii a pacienti ve studii dostávali příslušné léky po dobu 7 dnů. Na základě změn symptomů ADHD, sociálního chování a akademického výkonu byly obě studované léky statisticky lepší než placebo, ale navzájem rovnocenné. Blahodárné účinky Concerta byly trvalé po dobu 12 hodin; vedlejší účinky pro 2 methylfenidát přípravy byly podobné. Výsledky těchto 2 klinických studií prokázaly, že Concerta je ekvivalentní methylfenidátu 3krát denně, pokud jde o bezpečnost a účinnost, ale s výhodou dávkování jednou denně.
Metadate CD
Metadate
CD byl druhý prodlouženým uvolňováním přípravku musí být schválen US Food and Drug Administration (FDA). Jeho 20mg tobolky obsahují směs kuliček methylfenidátu s okamžitým uvolňováním a s prodlouženým uvolňováním v poměru 30:70. Farmakokinetický profil indikuje rychlé, časné uvolňování po perorálním podání s vrcholem přibližně za 1, 5 hodiny, následovaným druhým vrcholem přibližně za 4, 5 hodiny. Na rozdíl od
Concerta
byl
Metadát
CD navržen tak, aby nahradil methylfenidát s okamžitým uvolňováním dvakrát denně. Farmakokinetika tohoto přípravku naznačuje, že lze očekávat, že klinický přínos bude trvat přibližně 6-8 hodin, pokrývající školní den.
Ve srovnání
s Concerta
,
Metadate
CD produkuje větší expozice methylfenidát a vyšší plazmatické koncentrace v průběhu prvních 6 hodin, následuje další rychlý pokles, v souladu s očekávaným trváním účinku až 8 hodin.
bezpečnost a účinnost metadatového CD byla stanovena ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii s paralelními skupinami u 321 dětí s ADHD. Pacienti dostávali 3 týdny léčby sestávající z 20 mg denně, poté byla dávka zvýšena týdně na maximálně 60 mg, v závislosti na odpovědi pacienta. Pacienti byli hodnoceni ráno a odpoledne ve 3 dnech každého léčebného týdne pomocí učitelské verze Connersovy stupnice globálního indexu. Pacienti léčení metadatem CD prokázali významné zlepšení skóre symptomů ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Skóre z hodnocení v obou časových obdobích byla lepší ve skupině s léčivou látkou než u pacientů, kteří dostávali placebo. V této studii 2 (1%) Metadate CD-léčených pacientů, vs nikdo ve skupině placebo, přerušilo studii léky v důsledku nepříznivé události. Souhrnné údaje z této a 2 dalších klinických studií ukázaly, že incidence nežádoucích účinků byla nízká. Bylo zjištěno, že bolest hlavy, bolest žaludku, ztráta chuti k jídlu a nespavost se vyskytují častěji u metadatového CD než u placeba.
Ritalin-LA
Ritalin-LA
, nejnovější přírůstek do skupiny dlouhodobých stimulačních léků, obdržel schválení FDA na začátku roku 2002. Jako
Metadate
CD, každá kapsle obsahuje směs korálků, z nichž 50% jsou navrženy tak, aby okamžitě propustily methylfenidát, s zbývajících 50% se poskytuje za druhé, zpožděné uvolnění aktivního léčiva. Proto,
Ritalin LA
produkuje bimodální plazmatické koncentrace v čase profilu-první vrchol nastává po 1-3 hodinách, a druhý vrchol je dosaženo přibližně 6 hodin po podání dávky; koncentrace v plazmě potom postupně klesá. Podobně jako
Metadát
CD byl
Ritalin-LA
navržen tak, aby nahradil methylfenidát s okamžitým uvolňováním dvakrát denně. Proto, zlepšení příznaků ADHD lze očekávat, že utrpěl v průběhu školního nebo pracovního dne, ale ne do večerních hodin.
bezpečnost a účinnost přípravku Ritalin-LA byla stanovena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami u 124 dětí s ADHD. Pacienti dostávali jednorázovou dávku Ritalin-LA (10-40 mg / den) nebo placebo po dobu 2 týdnů. Skóre symptomů, které hodnotili učitelé pacientů pomocí škály Conners ADHD / DSM-IV pro učitele, se během posledního týdne léčby významně zlepšilo od výchozích hodnot ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Během titrace dávky před zahájením soudního řízení, 3,7% u pacientů užívajících Ritalin LA přerušena z důvodu nežádoucích účinků, včetně bolesti hlavy, nespavost, horní bolesti břicha, snížená chuť k jídlu a anorexie. V soud sám, nepříznivé události v Ritalin-LA-léčených pacientů se skládala z nechutenství a nespavost, z nichž každá se vyskytla u 2 pacientů a 1 další Ritalin-LA-léčit pacienta ukončena studie léků v důsledku nepříznivé události.
Adderall XR
Adderall
XR, který byl schválen FDA pro použití v roce 2002, obsahuje směs neutrální soli síranu D-amfetamin a amfetaminu, D-izomerů amfetaminu saccharate, a D,L-amfetamin aspartát, tj. monohydrát laktosy.
Adderall
xr tobolky obsahují 50:50 poměr 2 typy drog-obsahující korálky, jeden okamžité propuštění korálky určené pro rychlý nástup reakce (podobné okamžitým uvolňováním forma tohoto produktu), a druhý poskytuje opožděné vydání 4-6 hodin po perorálním podání.
jednou denně složení má farmakokinetický profil podobný jako s dvakrát denně správa okamžitým uvolňováním
Adderall
nedávno zveřejněná studie zkoumala účinnost a bezpečnost Adderall XR v 584 dětí s ADHD. Pacienti ve studii byli randomizováni do skupiny léčené buď placebem, nebo dávkou Adderall XR 10 mg, 20 mg nebo 30 mg jednou denně po dobu 3 týdnů. Významné zlepšení bylo zjištěno u všech aktivních léčebných skupin na základě intent-to-treat analýzy hodnocení učitelů i rodičů ve srovnání s léčbou placebem. Skóre pro Conners Globální Index Měřítko pro Učitele a Conners Globální Index Stupnice pro Rodiče byly výrazně lepší ve srovnání s placebem při měření ráno, odpoledne a pozdě odpoledne, což naznačuje, že výhody byly trvalé po většinu pacientů hodin bdění. Globální měření účinnosti také prokázalo, že aktivní studovaný lék byl lepší než placebo a odpovědi byly závislé na dávce. Incidence nežádoucích účinků byla nízká a podobná jak u skupin s aktivní léčbou, tak u placeba.