OMIM Entry – # 145600 – MALIGNÍ HYPERTERMIE, NÁCHYLNOST K, 1; MHS1

TEXT

znak čísla (#) se používá s tímto vstupem, protože jedna forma maligní hypertermie (MHS1) je způsobena tím, že heterozygotní mutace v ryanodine receptor gene (RYR1; 180901) na chromozomu 19q13.

Maligní hypertermie citlivost (MHS), kosterní svalová porucha většinou dědí jako autosomálně dominantní vlastnost, je jednou z hlavních příčin úmrtí v důsledku anestezie. U citlivých lidí, maligní hypertermie epizoda je vyvolána expozicí běžně používaných inhalačních anestetik, např. halotanu nebo depolarizujících myorelaxancií, jako jsou sukcinyl cholin. Fulminantní MH krize je charakterizována jakoukoli kombinací hypertermie, rigidity kosterního svalstva, tachykardie nebo arytmie, respirační a metabolické acidózy a rabdomyolýzy. S výjimkou této citlivosti na spouštěcí látky nejsou pacienti s MHS klinicky odlišitelní od běžné populace (shrnutí Monnier et al ., 1997).

Genetická Heterogenita Náchylnost k Maligní Hypertermii

Další MHS loci patří MHS2 (154275) na chromozomu 17q; MHS3 (154276) na chromozomu 7q; MHS4 (600467) na chromozomu 3q; MHS5 (601887), způsobená mutací v genu CACNA1S (114208) na chromozomu 1q32; a MHS6 (601888) na chromosomu 5p.

Denborough et al. (1962) pozoroval rodinu, ve které 11 z 38 osob, které měly celkovou anestezii, vyvinulo výbušnou hypertermii a zemřelo. The 11 zahrnoval kombinace otec-dcera, matka-syn, a kombinace matka-dcera. Denborough a kol. (1970, 1970) zjistili, že maligní hyperpyrexie byla často spojena s hypertonicitou dobrovolných svalů a zvýšením sérové kreatinfosfokinázy (CPK), fosfátu a draslíku, což naznačuje závažné poškození svalů. Vyskytla se také závažná laktátová acidóza. Autoři navrhli, že se jedná o „děravé“ buněčné membrány. Vysoké hladiny CPK byly nalezeny u pacienta, který přežil maligní pyrexii, a u jeho otce, otcovské tety a sestry. Dva z příbuzných vykazovali mírnou myopatii postihující hlavně nohy. Wilson a kol. (1967) poznamenal, že tento stav je farmakogenetickou poruchou, a navrhl, že „odpojením oxidační fosforylace“ je vada.

u pacientů s maligní hyperpyrexií, King et al. (1972) bylo zjištěno zvýšené hladiny CPK v séru a klinické nálezy dominantně zděděné myopatie. Král a spol. (1972) odkazoval se na podmínku jako „Evans myopatie“, což bylo jméno Denboroughovy původní rodiny, která měla nejméně 57 postižených osob. Král a spol. (1972) našel hyperpyrexii v případě dominantní formy myotonia congenita (160800).

V recenzi, Nelson a Flewellen (1983) uvádí, že polovina pacientů, kteří rozvíjet syndrom měli předchozí anestezie, aniž by uznal maligní hypertermie.

Hopkins et al. (1991) navrhl, že úpal je jedním projevem maligní hypertermie. Testovali 2 muži ve vojenské službě, který měl epizod námahová úpal a jejich nejbližší rodinní příslušníci pro náchylnost k maligní hypertermii tím, že in vitro kontraktura testu (IVCT) na kosterní sval vzorků. Sval z obou indexových subjektů měl normální odpověď na kofein, ale abnormální odpověď na halothan. Sval od otce 1 pacienta měl abnormální odpověď na halothan a od otce druhého pacienta měl abnormální odpověď na ryanodin.

těžká rabdomyolýza je hlavním klinickým rysem maligní hypertermie vyvolané anestetiky. U citlivých osob bylo popsáno několik neanestetických spouštěčů rabdomyolýzy: těžké cvičení v horkých podmínkách, neuroleptika, alkohol a infekce. Denborough a kol. (1994) uvádí pacient, který vyvinula těžká rabdomyolýza po virové infekci, který byl následně ukázala být náchylná k maligní hypertermii, a jehož otec a dědeček objevil zemřelo od rhabdomyolýzy po virové infekce. Otec probanda byl zdravý 32letý muž, když se u něj v roce 1989 vyvinula chřipková nemoc. Vyvinul důkazy o rabdomyolýze s akutním selháním ledvin vyžadujícím dialýzu a závažným otokem obou telat, který byl intenzivně bolestivý a spojený s ischemickými změnami. Sérový kreatin byl zvýšený. Přes fasciotomie lýtek i stehen zemřel 72 hodin po přijetí do nemocnice. Bylo prokázáno 4násobné zvýšení titru protilátek proti viru chřipky B. Proband, pak 13 let, vyvinul podobné příznaky virového onemocnění spojeného s bolavými telaty 2 dny poté, co začala nemoc jeho otce. Vykazoval výrazně zvýšenou kreatinkinázu, ale během 2 dnů se rychle zotavil. Jeho kreatinkináza zůstala trvale zvýšena a jeho jediná sestra měla také zvýšenou sérovou kreatinkinázu. Otcovský dědeček probanda, který byl dříve zdravý, zemřel ve věku 33 let se selháním ledvin po podobné chřipkové nemoci. Ačkoli nebyla v rodinné anamnéze závažná nežádoucí odpověď na anestezii, in vitro svalové testy provedené na probandu ve věku 17 let ukázaly, že byl náchylný k MH. U halotanu i kofeinu došlo ke svalové kontraktuře.

Denborough et al. (1982) zjistili, náchylnost k maligní hyperpyrexie a doprovodné svalové abnormality v 5 z 15 rodičů, jejichž děti zemřeli na syndrom náhlého úmrtí kojenců (SIDS). 28-rok-starý muž, jehož syn zemřel na SYNDROM náhlého úmrtí kojence ve věku 16 měsíců, měl 3 srdeční zatýkání po apendektomii ve věku 19 a jeho matka měla těžkou hyperpyrexie po hysterektomii. 26-rok-starý muž, jehož dcera zemřela na SYNDROM náhlého úmrtí kojence ve věku 4 měsíců, měl sestru, od 12 let, s těžkou myopatie postihuje nohy od narození, která byla diagnostikována jako artrogrypózu multiplex. Žena ve věku 27 let, jejíž syn zemřel na SIDS ve věku 10 týdnů, měl dědečka, který téměř zemřel během anestézie na arteriální štěp na noze ve věku 55 let. Denborough a kol. (1982) citované zprávy naznačující, že mnoho dětí umírajících na SIDS má vysokou tělesnou teplotu a vykazuje patologické změny ve střevě připomínající úpal. Gericke (1991) navrhl, že hypertermie a proteiny tepelného šoku mohou mít teratogenní účinky na kolagen během života plodu.

Deufel et al. (1992) uvádí, že pacient s chronickou myopatii začíná ve věku 2 let a vyznačují výraznou svalovou slabost, zvýšená hladina sérové kreatinkinázy, a výraznou rozšíření a zvýšení svalové mitochondrie na biopsii. Ivct vykazoval zvláště závažný stav MHS. Oba rodiče měli MHS, což naznačuje, že dítě bylo pro poruchu homozygotní. Zjištění naznačila souvislost mezi MHS a myopatií.

Eng et al. (1978) pozorovala maligní hypertermii u dítěte s autozomálně dominantním onemocněním centrálního jádra (CCD; 117000). Ostrovan et al. (1995) představil výsledky IVCT na rodinných příslušnících dívky s CCD. I když nikdo z ostatních členů rodiny měl myopatie buď klinicky nebo pomocí biopsie, 6 příbuzných v předcházející generace měly buď pozitivní nebo nejednoznačné in vitro kontraktura testy ve vzoru v souladu s autozomálně dominantní přenos MHS. Ostrovan et al. (1995) navrhl, že zdravé členy rodiny se proband s CCD může být riziko, že náchylných k maligní hypertermie, i když oni sami nemají central core myopatie. Navrhli také, že CCD a náchylnost k maligní hypertermii mohou být pleiotropními účinky stejného genu.

Fagerlund et al. (1996) popsal příbuzný, ve kterém bylo zjištěno, že 2letá dívka má těžkou formu onemocnění centrálního jádra. Ačkoli nebyla studována s diagnostickým IVCT kvůli svému mladému věku, byli studováni další členové její rodiny. MHS byla diagnostikována, pokud byl jak test s halothanem, tak test s kofeinem patologický, a maligní hypertermie equivocal (MHE), pokud byl pouze jeden z testů patologický. Probandův otec a babička z otcovy strany byli označeni MHE, zatímco bratr a sestra babičky byli označeni MHS. Překvapivě, DNA studií provedených na dostupných členů rodiny odhalili rekombinace mezi MHS locus a RYR1 značky, a žádný z 5 specifických genu RYR1 mutací může být identifikován v rodině. Fagerlund a kol. (1996) dospěl k závěru, že kvůli známé heterogenitě MHS a možné heterogenitě CCD je možné, že se v rodině segregovaly 2 nezávislé poruchy.

Tobin et al. (2001) ohlásil případ 12letého chlapce, který měl epizodu maligní hypertermie po celkové anestezii pro zlomenou ruku. O osm měsíců později, chlapec představil poté, co hrál ve fotbalové hře se stresem-indukované hyperpyrexie, včetně pocení, svalovou slabostí a ztuhlostí, záchvat, respirační zástava, ventrikulární fibrilace, a acidóza. Posmrtné vyšetření bylo bezvýznamné, ale byla identifikována mutace v genu RYR1 (180901.0004). Mutaci nesl i otec pacienta.

Manning et al. (1998) hlášeny 2 rodiny s MHS. Proband v první rodině měl nástup MH krize ve věku 12 let, zatímco podstoupil oční chirurgii. Deset minut po zahájení anestezie halotanem a sukcinylcholin, tělesná teplota vzrostla na 37,4 ° C, doprovázené myoglobinurie, žvýkací křeč, a ventrikulární arytmie. Maximální hladina draslíku byla 4, 8 mEq / l a jeho maximální hladina kreatinkinázy dramaticky vzrostla. Pacient přežil bez následků, ačkoli léčba dantrolenem nebyla podána. Proband ve druhé rodině měl MH krizi s halothanem a sukcinylcholinem, když poprvé podstoupil ortopedickou operaci ve věku 27 let. Maximální teplota zaznamenaná během krize byla 39.2 stupně C. Doba trvání anestézie před vývojem MH krize byla 90 minut. Mezi další charakteristiky krize patřily masérské křeče, nevhodná tachypnoe a sinusová tachykardie. Maximální srdeční frekvence byla měřena na 150 bpm a maximální CK úrovni byl více než 2500 U/l. Oba pacienti měli mutaci v genu RYR1 (180901.0010).

Sambuughin et al. (2001) hlášeno 2 nesouvisející rodiny s MHS. Proband 1 rodina vyvinula život ohrožující příznaky MH, když byla anestetizována na tonzilektomii 9 let. Anestézie byla indukována sodným thiopentalem a udržována halothanem. Při injekci sukcinylcholinu k usnadnění intubace průdušnice se u pacienta vyvinula globální rigidita kosterního svalstva a její ústa nemohla být otevřena. Dva bratři měli pozitivní in vitro kontrakturní testy, stejně jako pacient. Proband ve druhé rodině vyvinul známky MH, když byla anestetizována pro genioplastiku maxilárního mandibulárního pokroku-augmentace 15 let. Anestézie byla indukována propofolem a fentanylem a nasotracheální intubace byla provedena po lokální aplikaci lidokainu; anestézie byla udržována isofluranem. Známky MH se vyvinuly mezi 1 a 2 hodinami po indukci anestézie. Následně bylo zjištěno, že proband a její sestra mají jednoznačně MH-pozitivní kontrakturní odpovědi in vitro na kofein a halothan. Postižení členové obou rodin měli stejnou deleci 3-bp v genu RYR1 (180901.0017).

Guis et al. (2004) hlásil velkou rodinu, ve které bylo 17 pacientů diagnostikováno s MHS IVCT. Porucha byla zděděna autozomálně dominantním vzorem. Svalová biopsie prokázala neočekávanou přítomnost multiminikorů u 16 ze 17 pacientů (95%). Multiminikorové léze byly pozorovány u typů vláken typu 1 I typu 2. Nebyla identifikována žádná centrální jádra. Genetické analýzy detekována sloučenina heterozygotnost pro 2 missense mutace v genu RYR1 (180901.0023 a 180901.0024), které segregovaly s nemocí fenotyp. Pouze 2 ze 17 pacientů měli klinické postižení svalů. Guis et al. (2004) zdůraznil, že fenotyp v rodině se nápadně liší od všech hlášených fenotyp, což dokazuje významnou souvislost mezi MHS a multiminicore myopatie.

Sambuughin et al. (2009) zjistili, že 3 ze 6 afroamerických mužů s námahovou rabdomyolýzou měli domnělé mutace v genu RYR1. Námahová rhabdomyolýza byla definována jako akutní nekróza svalů s bolestmi svalů, zduření svalů, zvýšení sérové kreatinkinázy, myoglobinurii po namáhavé fyzické cvičení. U všech 6 pacientů byla diagnostikována MHS po testu kontraktury kofeinu a halotanu na biopsii kosterního svalstva. Pouze 1 z pacientů měl klinickou epizodu maligní hypertermie během anestézie, ale nenesl patogenní mutaci RYR1. Zjištění naznačují, že může existovat vztah mezi námahovou rabdomyolýzou a MHS, a Sambuughin et al. (2009) navrhl, že někteří pacienti s nevysvětlitelnou námahovou rabdomyolýzou mohou mít mutaci v genu RYR1.

Kingův syndrom

King et al. (1972) uvádí, že skupina pacientů s myopatií a maligní hyperpyrexie, který měl také fyzické abnormality, včetně malého vzrůstu, kryptorchismus, pectus carinatum, bederní lordóza, hrudní kyfóza, a neobvyklé facie. Poznamenali, že tato forma MH, nazývaná Kingův syndrom, se pravděpodobně dostane do pozornosti během korekční operace. King a Denborough (1973) popsali 4 nesouvisející chlapce s pomalu progresivní myopatií, stejně jako ptózu, krátkou postavu, nízko nasazené uši, malární hypoplazii, kosterní deformity a kryptorchidismus. Všechny byly identifikovány po epizodách maligní hypertermie, při nichž 3 chlapci zemřeli. Inteligence byla normální ve všech 4.

Isaacs a Barlow (1973) uvádí, že rodina s dominantní dědičnost maligní hyperpyrexie a dysmorfní rysy, které zahrnovaly skolióza, ptóza, strabismus, vykloubení ramena a končetiny, pes cavus, pectus deformity, nižší než průměrné IQ, a zvýšená kreatinkináza.

Pinsky (1972) a Kaplan et al. (1977) uvedl, že dysmorfní rysy osob s Králem syndrom a maligní hyperpyrexie se podobala těm, které byly pozorovány v Noonan syndrom (163950).

McPherson a Taylor (1981)hlásili případ Kingova syndromu u dívky a poznamenali, že všechny dřívější případy byly u mužů. Saul et al. (1984) nahlásila postiženou ženu. Steenson a Torkelson (1987) uvádí případ Krále syndrom, ve kterém tam byl žádný pectus carinatum nebo kryptorchismus; pacient měl mentální retardace.

Isaacs a Badenhorst (1992) popsal, co se označuje jako Král-Denborough syndrom v běloch, teenager, který od narození bylo zjištěno, že mají nízko posazené uši, vysoce klenuté patro, nesestouplých varlat a bilaterální pes cavus. Pacient měl údajně nevysvětlitelnou vysokou horečku v bezprostředním pooperačním období po operaci pro nesestouplá varlata a pes cavus. Během tonzilektomie ve věku 14 let měl pacient hypertermickou krizi. Fyzikální vyšetření v té době ukázal, pectus deformity, kyphoscliosis, downslanting oční trhliny, dlouhý horní ret, vyčnívající nos, a snížené IQ. Sérová kreatinkináza byla zvýšena a svalová biopsie ukázala změnu velikosti vlákniny a některých de-a regeneračních vláken. Studie svalového napětí potvrdily zvýšenou náchylnost k maligní hypertermii. Matka pacienta měla také zvýšenou sérovou kreatinkinázu, vysoké klenuté nohy a pozitivní test svalového napětí.

Chitayat et al. (1992) popsal izolovaný případ u 9letého chlapce, který měl kromě obvyklých rysů Kingova syndromu dilataci srdečních komor, aorty a plicní tepny. Ačkoli se předpokládalo, že má vrozenou myopatii a během anestézie měl přechodné zvýšení hladin kreatinkinázy, maligní hypertermie se nevyskytla. Chitayat et al. (1992) dospěl k závěru, že projevy Kingova syndromu mohou být důsledkem různých vrozených myopatií a že ve všech případech pravděpodobně existuje zvýšené riziko maligní hypertermie.

Graham et al. (1998) zkoumala případy 14 již bylo dříve oznámeno pacientů a popsán nový pacient, 7-rok-stará dívka, s Králem syndrom a unikátní nálezy z brániční otevřenou břišní kýlu, upoutané míchy, a závažné nedostatky typu 2 kosterní svalová vlákna. Navrhli, že Kingův syndrom představuje fenotyp, který je společný několika různým pomalu progresivním vrozeným myopatiím. Graham a kol. (1998) poznamenal, že ačkoli tam je značné překrývání s Noonan syndrom, bez syndromu pacienta byly hlášeny s Noonan kombinace hypertelorismus, epicanthic záhyby, lymfedému, krvácení diatéza, a charakteristické srdeční vady.

D ‚ Arcy et al. (2008) hlásila 27letou ženu s King-Denboroughovým syndromem a náchylností k maligní hypertermii. Narodila se v termínu po těhotenství komplikovaném sníženými pohyby plodu a prezentací závěru. Při narození, bylo zjištěno, že má hypotonii, ptóza, vysoké klenuté patro, prominentní philtrum, a scaphocephaly. Otec a otcovský dědeček měli vrozenou ptózu, ale žádné jiné známky neuromuskulárního onemocnění. Ve věku 2 a 9 let podstoupila operaci ptózy bez komplikací. Slabost obličeje a proximální končetiny se s věkem projevila, a vyvinula kyfoskoliózu, myopatické facie s plochým středem, prominentní columella, a webbed krk. EMG byla myopatická a sérová kreatinkináza byla zvýšena. Ve věku 15 let, během chirurgického zákroku na opravu skoliózy se u ní vyvinula hypertermie, a následné testování svalů potvrdilo náchylnost k maligní hypertermii. Genetická analýza identifikovala heterozygotní mutaci v genu RYR1 (k33e; 180901.0038), což naznačuje, že mutace RYR1 představují určitý podíl pacientů s tímto syndromem.

Kalow (1970) uvádí, značně ovlivněna spřízněné vykazuje autozomálně dominantní dědičnost maligní hyperpyrexie a podle dalších 11 případů familiární výskyt. Poznamenal, že svalová rigidita je rysem syndromu.

McPherson a Taylor (1982) uvádí 12 Wisconsin rodiny oddělování MHS, z nichž některé byly značně ovlivněny dominantní rodokmen vzor.

Ellis et al. (1978) a Nelson a Flewellen (1983) dospěli k závěru, že maligní hypertermie vykazuje multifaktoriální dědičnost.

Denborough (1977) vyvinul in vitro kontraktura test (IVCT) pro maligní hyperpyrexie pomocí malého segmentu kosterního svalstva u pacientů. Kofein, halothan, sukcinylcholin a zvýšený draslík vyvolaly přehnané kontrakce. Za dilantin-jako lék inhibuje halotan reakci a bazální twitch in vitro, a pravděpodobně by mohla mít preventivní hodnotu in vivo. Denborough (1977) poznamenal, že vysoká CPK a ztráta svalů byly užitečné při identifikaci subklinických postižených osob.

Míč a Johnson (1993) naznačují, že pouze asi 50% rodin s maligní hypertermie mají mutaci kosterního svalu RYR1 genu na 19q13.1-q13.2. Tak, presymptomatickými testování založené na DNA markery mohou být nabízeny pouze pro omezený počet rodin, kde vazby na značky z tohoto regionu je jasně prokázána.

Hogan (1997) poukázal na to, že normotermie nevylučuje diagnózu maligní hypertermie. Hypertermie může být pozdním znamením, jako v probandu popsaném Monnierem et al. (1997).

Anetseder et al. (2002) navrhl minimálně invazivní test náchylnosti k maligní hypertermii jako náhradu za test kontraktury, který vyžaduje vzorek biopsie otevřeného svalu. Předpokládali, že intramuskulární injekce kofeinu zvyšuje lokální tlak oxidu uhličitého u jedinců náchylných k hypertermii, ale ne u těch, kteří jsou nesusceptovatelní nebo u zdravých jedinců. Měřili tlak oxidu uhličitého ve svalu rectus femoris během lokální stimulace injekcemi kofeinu u 12 pacientů citlivých na maligní hypertermii, u 8 nesusceptovatelných jedinců a u 7 zdravých kontrol. Bylo pozorováno čisté oddělení v hodnotách tlaku oxidu uhličitého mezi vnímavými a nesusceptovatelnými jedinci.

Monnier et al. (2005) uvádí výsledky srovnávací studie provedené s molekulární, farmakologické, histologické a funkční údaje získané od 129 IVCT-potvrdil MHS rodiny a 46 možných MHS rodiny. Rozsáhlá molekulární analýza identifikovala variantu u 60% rodin MHS s pozitivními testy IVCT. Pomocí funkční analýzy, Monnier et al. (2005) přidělila příčinnou roli 7 mutací RYR1, které navrhli přidat do panelu mutací MHS používaných pro genetické testování. Testování IVCT u 196 geneticky potvrzených pacientů s MHS vedlo k 99,5% citlivosti. IVCT-pozitivní/mutace-negativní diagnózy byly stanoveny v 3,1% 160 testován u pacientů, kteří neměli nést rodinnou mutaci, i když autoři navrhli možnost druhé MHS rys v těchto rodinách.

Nelson a Flewellen (1983) poznamenal, že dantrolen sodný je primární specifické terapeutické činidlo pro maligní hypertermie. „Dantrium“ lze podat intravenózně. Perorální podání dantrolenu bylo schváleno FDA pro profylaktické Perorální podání před operací. Dantrolen se používá pro chronické spasticity a jeho účinnost v maligní hypertermie se zdá být ve vztahu k jeho působení na kosterní svalstvo, kde se sdružuje excitace-kontrakce spojení, pravděpodobně tím, že manipulují s vydáním Ca(2+) ze sarkoplazmatického retikula.

Schmitt et al. (1974) hlásil rodinu, ve které 2 děti zemřely na maligní hyperpyrexii. Biopsie kosterního svalu od otce a bratra propositi ukázala pokles svalové adenylát kinázy (AK2; 103020). Schmitt et al. (1974) navrhl, že maligní hyperpyrexie se může vyvinout u pacientů se sníženou AK2 kvůli neschopnosti regenerovat ATP. U 3 přeživších maligní hypertermie a u 5 příbuzných přeživších, kteří prokázali pozitivní test na kontrakturu kofeinu, Cerri et al. (1981) nenalezl žádný nedostatek svalové adenylátcyklázy. V porovnání, Willner a kol. (1981) zjistil, že aktivita adenylátcyklázy a obsah cyklického AMP byl abnormálně vysoký v kosterním svalu pacientů s maligní hypertermií. Navrhli, že sekundární modifikace fosforylace proteinů by mohla vysvětlit pozorované abnormality aktivace fosforylázy a funkce sarkoplazmatického retikula u poruchy.

Poznamenat, že MHS v prase (viz ZVÍŘECÍ MODEL) je vázána na glukózu, fosfát izomerázu (GPI; 172400), který patří k propojení skupiny zachovaných v obratlovců, McCarthy et al. (1989, 1990) zkoumal lidský chromozom 19, který nese gen GPI, v několika rodinách s MHS. Zjistili, že MHS je pevně spojena s CYP2A (122720) (maximální lod 5.65 na theta = 0) a je lemován APOC2 (608083) a DNA marker S9. Autoři dospěli k závěru, že lidské i prasečí MHS jsou způsobeny mutacemi v homologních genech.

MacLennan et al. (1990) hlášeno propojení několika rodin MHS s markery chromozomu 19, včetně markerů v genu RYR1 (Lod skóre 4,20) ve vazebné vzdálenosti 0,0 cM. Autoři dospěli k závěru, že základní defekt v MHS spočívá v genu RYR1. Berouce na vědomí, že gen RYR1 mapuje chromozom 19q, který je syntetický s kandidátským genem pro maligní hypertermii na prasečím chromozomu 6, MacKenzie et al. (1990) také navrhl, že gen RYR1 může být příčinou lidského MHS.

Genetická Heterogenita

V 3 nepříbuzných rodin s MHS, Levitt et al. (1991) vyloučeno spojení fenotypu MHS s lokusy na 19q13. 1, což naznačuje genetickou heterogenitu. Fagerlund a kol. (1992) studoval 8 švédských rodin MH s ohledem na BanI RFLP genu RYR1 (nazývaného CRC pro kanál uvolňování vápníku sarkoplazmatického retikula). Tři z rodin byly informativní pro genetickou vazbu a 2 z nich vykazovaly rekombinanty, což naznačuje, že mutace v těchto rodinách nebyla v genu RYR1. Deufel a kol. (1992) a Iles et al. (1992) vyloučeno úzké propojení s RYR1 ve 2 bavorských rodinách MHS s MHS a ve 2 dalších rodinách MHS. Práce Levitta a kol. (1992) navrhl, že alespoň 3 samostatné lokusy jsou zodpovědné za náchylnost k maligní hypertermii.

protože v některých rodokmenech jsou fenotypová a genotypová data nesouhlasná, Robinson et al. (2000) navrhl, že náchylnost k maligní hypertermii závisí na účincích více než jednoho genu. Pomocí testu nerovnováhy přenosu ve studii 130 MH jaderných rodin vyhodnotili zapojení 8 lokusů kandidátů na maligní hypertermii: RYR1, CACNA1S (114208), CACNA2D1 (114204), MHS4 (600467), MHS6 (601888), LIPE (151750), DM1 (160900), a dystrofin (300377). Autoři dospěli k závěru, že výsledky poukazovaly na variabilitu ve více než jednom genu jako ovlivňující citlivost MH v jednotlivých rodinách. Použití dat o stratifikaci rodiny, Robinson et al. (2003) potvrdil roli v MH citlivost pro lokusy na chromozomech 5 a 7 v RYR1-propojené rodiny, s vlivem chromozomů 1 a 3 jsou méně jasné.

V několika prasat plemen, které vykazovaly dědictví maligní hypertermie, Otsu et al. (1991) a Fujii et al. (1991) identifikovala mutaci A615r v genu Ryr1. V 1 z 35 kanadských rodin s maligní hypertermií, Gillard et al. (1991) identifikovala heterozygotnost pro stejnou mutaci, což je a614r (180901.0001) u lidí.

u pacientů s maligní hypertermií, Manning et al. (1998) identifikovali 4 sousední mutace v genu RYR1: R2163C (180901.0010), R2163H (180901.0011), V2168M (180901.0013) a T2206M (180901.0014).

Monnier et al. (2005) identifikovali 11 nových variant v genu RYR1 u postižených členů rodin s MHS1. Většina mutací se seskupila v doménách MH1 a MH2 genu RYR1.

King-Denborough syndrom

u pacienta s King-Denboroughovým syndromem, D ‚ Arcy et al. (2008) identifikovala heterozygotní mutaci v genu RYR1 (180902.0038).

Nelson a Flewellen (1983) citované frekvenci maligní hypertermie 1 v 15 000 anestetikum správy pro děti a 1 z 50.000 na 100.000 v dospělých.

mezinárodní výskyt maligní hypertermie uvedl Hogan (1997) jako 1 z 50 000 anestetik. Děti jsou vystaveny zvláštnímu riziku, přičemž přibližně 1 z 5 000 až 10 000 dětských anestetik používá spouštěcí léky komplikované maligní hypertermií. Vyšší výskyt se vyskytují v geograficky definované populace, například obyvatelé severní-centrální Wisconsin, domorodých obyvatel Severní Karolína, údolí obyvatelé v částech Rakouska, a potomci osadníků v Quebec.

Ohnishi a Ohnishi (1994) upravovat komplexní multiauthored pojednání o maligní hypertermie. Historie asociace maligní hypertermie Spojených států a Britské asociace maligní hypertermie byla popsána v samostatných kapitolách.

maligní hypertermie, která se vyskytuje na základě genetické vady v Krajovou prasat je nejen klinicky identické s lidským syndrom, ale také identické v mnoha biochemických funkcí (Britt a Kalow, 1970). Smith a Bampton (1977) dospěli k závěru, že maligní hypertermický syndrom je u prasat autozomálně recesivní.

Foster et al. (1989) ukázal, že sarkoplazmatického retikula svalů prasat s citlivostí na maligní hyperpyrexie byl nedostatek inositol 1,4,5-trisphosphate fosfatázy, což vede k vysoké intracelulární koncentrace inositol 1,4,5-trisphosphate fosfatázy a vápenaté ionty. Halotan inhibovaného enzymu a dále zvýšila myoplasmic inositol 1,4,5-trisphosphate a vápenatých iontů koncentrace, která vyrábí klinické rysy maligní hyperpyrexie.