Variabilní fenotypová prezentace přetížení železem u homozygotů H63D: jsou příčinou genetické modifikátory? | Gut

Diskuse

KLINICKÉ ŘADU IO SPOJENÉ S H63D HOMOZYGOTNOSTI

allelickou frekvence mutace H63D je velmi variabilní po celém světě.23 v běžné populaci v naší oblasti je to 17% a frekvence homozygotů H63D dosahuje 3%.1718 tuto vysokou prevalenci lze vysvětlit naší geografickou polohou v jižní Francii. Populace této oblasti je heterogenní a zahrnuje lidi pocházející z různých středomořských zemí, včetně Španělska, kde má mutace H63D nejvyšší frekvenci na světě.2425 Nicméně, frekvence H63D homozygotní genotyp byl významně vyšší (p<0.0001) mezi pacienty uvedené pro osobní nebo rodinné anamnéze IO než v obecné populaci v oblasti. Jedním z vysvětlení by mohlo být, že pokud H63D homozygotnosti vede k různým stupněm IO vzhledem k variabilní penetrance tohoto genotypu, vyšší počet homozygotů H63D v obecné populaci by umožnilo více železa naloženo homozygotů H63D nalézt než ve studiích na Severní Evropské populace. Opravdu, v dříve popsaných populací z USA, Kanady, a Australia26-29 H63D mutace bylo méně časté, což má za následek méně železa naloženo homozygotů H63D, co byl diagnostikován. Zde jsme zkoumali skupinu 56 h63d homozygotů. Jejich klinická prezentace se značně lišila; pouze šest bylo přijato prostřednictvím rodinného screeningu, který nevystavoval IO.

získané IO se nachází u méně než jedné třetiny homozygotů H63D

všechny subjekty zkoumané v této studii byly pečlivě vyšetřeny na sekundární příčiny IO. Nadměrný příjem alkoholu a virová hepatitida byly zjištěny ve 13 případech (26%). Tři z nich měly klinické projevy PCT (dva s nadměrnou konzumací alkoholu a jeden s virem hepatitidy C). Zhoršující se úloha IO v PCT je dobře známa jak v sporadických, tak v rodinných formách a vysoká prevalence mutací genu HFE byla prokázána v PCT.3031 prevalence mutace C282Y v PCT se zdá být vyšší u osob Severní Evropského původu než u jedinců z jižních zemí.3233 mohlo by to být způsobeno příslušnou distribucí mutací HFE v obou populacích. ThusHFE genotypů ve prospěch akumulace železa zdá se, že přispívají k rozvoji PCT s gradientem nalezení C282Y v severní Evropě a H63D v jižní.33tři další pacienti splnili kritéria pro DIOS.19 DIOS byl popsán jako onemocnění odlišné od HH. Prevalence genových mutací HFE u tohoto syndromu je však vysoká (60%), 34 a někteří autoři navrhli, že DIOS může být klinickou formou HH.35 nedávno jiné skupiny argumentovaly pro jedinečný původ HH souvisejících s DIOS a HFE.3637

téměř 70% homozygotů H63D nemělo detekovatelnou příčinu IO

u těchto 34 subjektů může být IO závažné nebo mírné. Závažné IO bylo pozorováno u téměř 25% z 50 subjektů zatížených železem; 12 pacientů představovalo fenotypovou diagnózu HH. V našem centru jsme již dříve ukázali, že závažné IO je většinou způsobeno homozygotností mutace C282Y (81,8%).5 v této předběžné sérii 99 pacientů tvořily složené heterozygoty 7,1% případů HH, zatímco homozygoti H63D představovali 4% z celkového počtu. Fenotyp HH, který není vázán na HFE, byl přítomen pouze u 3% této série. Fenotypová exprese HH u 12 homozygotů H63D se nelišila od homozygotů C282Y s výjimkou poměru pohlaví. Poměr pohlaví (Muž/Žena) byl 5 u h63d homozygotů projevujících se HH, zatímco to bylo pouze 1.5 v našem vzorku homozygotů C282Y (údaje nejsou zobrazeny). Vysoká prevalence mužů u subjektů s takzvanými „mírnými genotypy HFE“ (H63D, S65C) s klinickými projevy byla pozorována již dříve.6 Další parametry, jako je věk výskytu onemocnění, klinické, biologické a histologické projevy, jakož i odstranění železa nebyly v různých homozygotů H63D s HH a ty se obvykle uvádí v HH pacientů. Je pozoruhodné, že dva z 12 (16,6%) homozygotních pacientů s H63D HH měli hepatokarcinom. Tak vysoký výskyt karcinomu jater není pozorován v klasické haemochromatosis38 a normální prevalence mutace C282Y byla hlášena u pacientek s karcinomu jater.39 v této poslední práci nebyla mutace H63D zkoumána. Vzhledem k malému počtu postižených subjektů v naší sérii jsou zapotřebí další studie k vyhodnocení vztahu mezi H63D a hepatokarcinomem.

přetížení železem mírnější závažnosti (minimální nebo skromné podle definice konsensuální konference EASL2) bylo přítomno u zbývajících 22 jedinců. Ve srovnání se skupinou pacientů s H63D s HH se průměrný věk nelišil (54,1 v 53,4 let), zatímco poměr pohlaví byl nižší (1,6 v 5 u homozygotů H63D s HH). Vyšší počet žen v této skupině by mohl vysvětlit slabší expresi genotypu H63D v důsledku ztráty menstruačního železa a těhotenství.

takže H63D homozygotnost může být spojena s různými fenotypy, včetně těžkého nebo mírného IO nebo no IO. Pokud budeme předpokládat, že H63D homozygotnosti hraje negativní roli a vede k obtížím v regulaci homeostázy železa, musíme vzít v úvahu skutečnost, že genetické nebo environmentální faktory mohou změnit fenotyp. Chybějící faktor nebo další regulační prvek by mohl modulovat IO, snižovat nebo zhoršovat jeho expresi.

GENETICKÉ MODIFIKÁTORY SE NACHÁZÍ NA HFE, TfR A TFR2 GENY nezdá SE, že VLIV NA FENOTYP HOMOZYGOTŮ H63D

vysvětlit variabilní fenotyp pozorován u homozygotů H63D jsme testovali potenciální genetické faktory, které by mohly změnit výrazem genotypu. Bylo prokázáno, že intragenní polymorfismy v genu odpovědném za jejich syntézu modulují expresi určitých proteinů. To je například případ koagulační alely fvii 353Gln, která snižuje hladinu cirkulujícího FVII o 25-40%.40 stejným způsobem bylo prokázáno, že polymorfní opakování TA v 5′ oblasti genu UGT1A1 indukuje Gilbertův syndrom snížením produkce proteinu bilirubinu UDP-glukuronosyltranferázy 1 při hladovění.41

v našem panelu však bylo hledání polymorfismů uvnitř nebo juxtagenicHFE neúspěšné a mutace H63D byla spojena s jedinečným intragenním haplotypem. Toto zjištění je v souladu s jinými zprávami,20 i když bylo zjištěno, že mutace H63D je spojena s jiným haplotypem.42 kromě toho předchozí studie nenašly žádnou další mutaci spojenou s H63D na genu theHFE u homozygotních subjektů s fenotypem HH.12043 to byl také případ 12 homozygotů HH H63D v naší studii. Zdá se tedy, že genetické faktory spojené s genem HFE nejsou determinanty fenotypové exprese HH u homozygotů H63D. Nicméně, jak jsme se promítán celovečerní genomické sekvence ofHFE, nelze vyloučit skutečnost, že modifikátor, který se nachází na hluboké intronic sekvence nebo v 5′ nebo 3′ vzdálených regionech, by mohly být zapojeny.

gen pro transferinový receptor (TfR) je jedním z hlavních kandidátských genů, které by se mohly podílet na modifikaci aktivity HFE. Bylo prokázáno, že protein TheHFE reguluje vazbu na receptor transferinu s transferinem (Tf) in vitro.12 u normálních subjektů bylo prokázáno, že protein HFE se váže na buněčnou membránu toTfR a snižuje jeho afinitu k Tf.12 oba hfemutantní proteiny, C282Y a H63D, vykazují zhoršený inhibiční účinek na vazbu TfR na Tf. Novější údaje potvrdily inhibiční účinek HFE onTfR ale naznačují, že by to mohlo souviset s intracelulární dráhy biosyntézy obou proteinů.44 kromě toho je mutace H63D umístěna na doméně HFE α1 a je pozoruhodné, že bylo prokázáno, že vazebné místo TfR onHFE je umístěno na doméně C terminálu α1 HFE a sousední smyčce.45 TfR mutací bylo zkoumáno u pacientů s HH v nepřítomnosti mutace C282Y, buď v homozygotním nebo složeném heterozygotním stavu.46tato studie nenašla žádnou škodlivou změnu sekvence na genu fr, ale identifikovala malý počet dříve popsaných polymorfismů TfR.14 současně byl hlášen vztah mezi specifickými Tfrpolymorfismy, mutací C282Y a karcinogenezí.2122 autoři navrhli, že by to mohlo odrážet vylepšený proces IO ve vztahu k mutantům HFE. Nově popsané zvířecí modely posilují hypotézu role TfR k vysvětlení fenotypů HH nesouvisejících s HFE.47 v této studii jsme nenašli žádnou korelaci mezi klinickou závažností IO u homozygotů H63D a specifickou alelou TfR, dokonce i u subjektů s hepatokarcinomem. Netestovali jsme však celou genovou sekvenci fr zapojenou do vztahu s HFE.45 více nedávno, mutace (Y250X) na homologním proteinu toTfR,TFR2, bylo navrženo být zapojen do těžké IO u lidí.15navíc byl jedním z pacientů s touto mutací také homozygot H63D. Tato asociace by mohla naznačovat, že mutace Y250X na genu TFR2 je zodpovědná za IO u homozygotů H63D. Ve skutečnosti žádný z 56 homozygotů h63d našeho vzorku neměl mutaci Y250X. Naše výsledky tedy nepodporují skutečnost, že tato mutace by mohla být společným mechanismem, který je základem IO u homozygotů H63D v naší oblasti. Zdá se vysoce pravděpodobné, že mutace Y250X, která byla nalezena ve dvou nesouvisejících sicilských rodinách, by mohla být soukromou mutací v této ostrovní populaci. Jeho spojení s homozygotností H63D, která je rozšířenější, bylo jistě náhodné.

NON-GENETICKÉ FAKTORY mohou MODIFIKOVAT FENOTYPICKÉ VYJÁDŘENÍ H63D HOMOZYGOTNOSTI

genetické modifikátory zkoumány v této studii neprokázalo, že by být zapletený do proměnné fenotypové vyjádření homozygotů H63D. Naproti tomu by mohly být zapojeny některé negenetické faktory, jako je věk a pohlaví. Za prvé, průměrný věk ve skupině homozygotů H63D, kteří neměli vyjádřit jakýkoli znak IO byla nižší než ve skupině jedinců s IO (42.5 v 54.7 let). Za druhé, ve skupinách naložených železem byla vysoká prevalence mužů, zejména u těch s těžkými fenotypy. Tyto věkové a sexuální vlivy je třeba potvrdit u dalších homozygotů H63D.