Cardisem LA

klinisk farmakologi

virkningsmekanisme

de terapeutiske virkninger af diltiasem antages at berelateret til dets evne til at hæmme den cellulære tilstrømning af calciumioner undermembran depolarisering af hjerte-og vaskulær glat muskel.

Hypertension

Diltiasem producerer sin antihypertensive virkning primært ved afslapning af vaskulær glat muskel og det resulterende fald i perifer vaskulær resistens. Størrelsen af blodtryksreduktion er relateret til graden af hypertension; således oplever hypertensive individer en antihypertensiv effekt, mens der kun er et beskedent fald i blodtrykket i normotensiver.

Angina

har vist sig at producere stigninger i træningstolerance, sandsynligvis på grund af dets evne til at reducere myokardisk iltbehov. Dette opnås via reduktioner i hjertefrekvens og systemisk blodtryk ved submaksimal og maksimal arbejdsbyrde. Det har vist sig at være en potent dilator af koronararterier, både epikardial og subendokardial. Spontan og ergonovin-induceret koronararteriespasme hæmmes af diltiasem.

i dyremodeller interfererer diltiasem med den langsomme (depolariserende) strøm i spændende væv. Diltiasem forårsagerekspression-sammentrækning afkobling i forskellige myokardie. Dilatation af koronar vaskulær glat muskel og udvidelse af både store og små koronararterier på lægemiddelniveauer, der forårsager ringe eller ingen negativeinotrop virkning. De resulterende stigninger i koronar blodgennemstrømning (epikardialog subendokardial) forekommer i iskæmiske og ikke-iskæmiske modeller og ledsages af dosisafhængige fald i systemisk blodtryk ogfald i perifer resistens.

farmakodynamik

ligesom andre calciumkanalantagonister formindskersinoatrial og atrioventrikulær ledning i isolerede væv og har anegativ inotrop virkning i isolerede præparater. Hos det intakte dyr kan forlængelse af AH-intervallet ses ved højere doser.

hos mennesker forhindrer diltiasem spontan andergonovin-provokeret koronararteriespasme. Det medfører et fald i perifertvaskulær resistens og et beskedent fald i blodtrykket hos normotensiveindivider og i træningstolerancestudier hos patienter med iskæmisk hjertesygdom reducerer hjertefrekvensblodtryksproduktet for en given arbejdsbyrde.Undersøgelser til dato, primært hos patienter med god ventrikulær funktion, har ikkeafslørede tegn på en negativ inotrop virkning; hjerteudgang, udstødningsfraktion og venstre ventrikulær slutdiastolisk tryk er ikke blevet påvirket.Sådanne data har ingen forudsigelig værdi med hensyn til effekter hos patienter meddårlig ventrikulær funktion, og øget hjertesvigt er rapporteret indlagte patienter med allerede eksisterende svækkelse af ventrikulær funktion. Der er som endnufå data om interaktionen mellem diltiasem og betablokkere hos patienter meddårlig ventrikulær funktion. Hvilepuls er normalt lidt reduceret meddiltiasem. Det reducerer vaskulær modstand, øger hjertets output (ved at øge slagvolumen) og producerer et lille fald eller ingen ændring ipuls.

under dynamisk træning, stigninger i diastolisk trykhæmmes, mens maksimalt opnåeligt systolisk tryk normalt reduceres.Kronisk behandling med diltiasem producerer ingen ændring eller en stigning i plasmacatecholaminer. Der er ikke observeret nogen øget aktivitet af renin-angiotensin-aldosteron. Hypertensive dyremodeller reagerer på diltiasem med reduktioneri blodtryk og øget urinproduktion og natriurese uden ændringi forholdet mellem natrium og kalium i urinen.

intravenøs dilatationshydrochlorid 20 mg forlænger Ah-Ledningstid og AV-node funktionelle og effektive ildfaste perioder med cirka 20%. I en undersøgelse, der involverede orale enkeltdoser 300 mg hos seks normale frivillige, var den gennemsnitlige maksimale PRprolongation 14% uden forekomster af større end første grads AV-blok.Forlængelse af AH-intervallet er ikke mere udtalt indlagte patienter med første grads hjerteblok. Hos patienter med syg sinussyndrom forlænger diltiasem signifikant sinuscykluslængden (op til 50% i nogle tilfælde).

kronisk oral administration af patienter i doser på op til 540 mg/dag har resulteret i små stigninger i PRinterval og giver lejlighedsvis unormal forlængelse .

farmakokinetik

Diltiasem absorberes godt fra mave-tarmkanalen og er underlagt en omfattende first-pass effekt, hvilket giver en absolutbiotilgængelighed (sammenlignet med intravenøs administration) på omkring 40%.Diltiasem gennemgår omfattende metabolisme, hvor kun 2% til 4% afuændret lægemiddel fremkommer i urinen. Lægemidler, der inducerer eller hæmmer hepatiskmikrosomale symptomer kan ændre dispositionen.

Total radioaktivitetsmåling efter kort IV-administration hos raske frivillige tyder på tilstedeværelse af andre uidentificerede metabolitter, som opnår højere koncentrationer end dem afdiltiase og elimineres langsommere; halveringstid for total radioaktivitet er omkring 20 timer sammenlignet med 2 til 5 timer for diltiase.

in vitro-bindingsundersøgelser viser, at dilatol er 70% til 80% bundet til plasmaproteiner. Det er ikke nødvendigt at foretage en grundig undersøgelse for at sikre, at der ikke er nogen grund til at tro, at det er nødvendigt at foretage en undersøgelse for at sikre, at der ikke er nogen risiko for,at der opstår en alvorlig risiko for, at der opstår en alvorlig risiko for, at der opstår en alvorlig risiko for, at der opstår en alvorlig risiko for, at der opstår en alvorlig risiko for, at der opstår en alvorlig risiko for, at der opstår en alvorlig risiko for, at der opstår en alvorlig risiko for, at der opstår problemer. Halveringstiden for plasmaeliminering efter administration af enkelt eller flere lægemidler er ca.3,0-4,5 timer. Det er også til stede i plasma i niveauer på 10% til 20% af parentlægemidlet og er 25% Til 50% lige så potent som en koronar vasodilator som diltiasem.Minimale terapeutiske plasmadiltiasemkoncentrationer synes at ligge i området fra 50 til 200 ng/mL. Der er en afvigelse fra linearitet, når dosisstyrkerne øges; halveringstiden øges en smule med dosis. En undersøgelse, der sammenlignede patienter med normal leverfunktion med patienter med cirrose, viste en stigning i halveringstiden og en stigning i biotilgængeligheden på 69% hos patienter med nedsat leverfunktion. En enkelt undersøgelse med ni patienter med svært nedsat renalfunktion viste ingen forskel i den farmakokinetiske profil af dilatasammenlignet med patienter med normal nyrefunktion.

CARDISEM La tabletter. En enkelt dosis på 360 mg af Hjertelag resulterer i påviselige plasmaniveauer inden for 3 til 4 timer og peakplasma-niveauer mellem 11 og 18 timer; absorption forekommer i hele doseringintervallet. Den tilsyneladende eliminationshalveringstid for cardiac LA tabletter efter enkelt eller flere doser er 6 til 9 timer. Ved administration med et højt fedtindhold til morgenmad blev dilosem peak og systemiske eksponeringer ikke påvirket, hvilket tyder på, at tabletten kan administreres uden hensyntagen til mad. Da dosis af CARDITSEM La tabletter øges fra120 til 240 mg, øges arealet under kurven 2.5 gange.

lægemiddelinteraktioner

virkning af Diltiasem på andre samtidigt administrerede lægemidler

anæstetika: depression af kardiakontraktilitet, ledningsevne og automatik såvel som vaskulær dilatationforbundet med anæstetika kan forstærkes af calciumkanalblokkere.Når det anvendes samtidigt, bør anæstetika og calciumblokkere titreresomhyggeligt.

studier viste, at AUC for midasolam og triasolam blev forøget med 3 til 4 gange og Cmaks med 2 gange sammenlignet med placebo. Eliminationshalveringstiden blev også forøget (1,5-til 2,5 gange) under samtidig administration af lægemidlet. Disse farmakokinetiske virkninger, der ses under samtidig administration, kan resultere i øgede kliniske virkninger (f.eks. langvarig sedation) af både didasolam og triasolam.

betablokkere: Kontrollerede og ukontrollerede indenlandske undersøgelser tyder på, at samtidig brug af diltiasem og betablokkere normalt tolereres godt, men tilgængelige data er ikke tilstrækkelige til at forudsige virkningerne af samtidig behandling hos patienter med venstre ventrikulær dysfunktioneller hjerteledningsabnormiteter.

Administration af propranolol samtidig medpropranolol hos fem normale frivillige resulterede i øgede propranololniveauerhos alle forsøgspersoner, og biotilgængeligheden af propranolol blev øget ca.50%. In vitro synes propranolol at være fortrængt fra dets bindingssteder. Hvis kombinationsbehandling initieres eller seponeres i forbindelse medpropranolol, kan en justering af propranololdosis være berettiget .

Buspiron: hos ni raske forsøgspersoner øgedes den gennemsnitlige buspiron AUC signifikant 5,5 gange og Cmaks 4,1 gange sammenlignet medlacebo. Eliminationshalveringstiden og Tmaks for buspiron var ikke signifikant påvirket af dispirem. Forbedrede virkninger og øget toksicitet af buspiron kan muligvis være mulig under samtidig administration af buspiron. Efterfølgende dosisjusteringer kan være nødvendige under samtidig administration og bør baseres på en klinisk vurdering.

det er rapporteret, at samtidig administration af carbamasepin resulterer i forhøjede serumniveauer af carbamasepin (40% Til 72% stigning), hvilket resulterer i toksicitet i nogle tilfælde.

Clonidin: Sinus bradykardi, der resulterer i inhospitalisering og indsættelse af pacemaker, er blevet rapporteret i forbindelse med brugen af clonidin samtidig med diltiasem. Monitorering af hjertefrekvens hos patienter, der får samtidig behandling med clonidin.

cyclosporin: der er observeret en farmakokinetisk interaktion mellem cyclosporin og cyclosporin i studier med patienter med nyretransplantation og hjertetransplantation. Hos nyre-og hjertetransplantatmodtagere var en reduktion af cyclosporindosis i området fra 15% til 48% nødvendig for at opretholde dalkoncentrationer af cyclosporin svarende til dem, der blev set før tilsætning af cyclosporin. Hvis disse midler skal administreres i øjeblikket, skal cyclosporinkoncentrationer overvåges, især når behandling med ciclosporin initieres, justeres eller seponeres. Virkningen af cyclosporin på plasmakoncentrationerne er ikke blevet evalueret.

Digitalis: Administration af diltiasem meddigoksin hos 24 raske mandlige forsøgspersoner øgede plasmadigoksinkoncentrationeromkring 20%. En anden efterforsker fandt ingen stigning i digoksinniveauer I12 patienter med koronararteriesygdom. Overvåg digoksinniveauer, når du påbegynder, justerer og afbryder behandlingen med dilatoem for at undgå mulig over-eller under-digitalisering .

kinidin: Med 51%, eliminationshalveringstiden med 36% og nedsætter dets oralclearance med 33%. Overvåg for kinidin bivirkninger og juster dosisjusteret.

statiner har vist sig at øge AUC for nogle statiner betydeligt. Risikoen for myopati og rhabdomyolysemed statiner, der metaboliseres af CYP3A4, kan øges ved samtidig brug af CYP3A4. Når det er muligt, skal du bruge et ikke-CYP3A4-metaboliseret statin sammen med; i modsat fald bør dosisjustering for både dilatol og statin overvejes sammen med tæt monitorering for tegn og symptomer på eventuelle statinrelaterede bivirkninger.

i en sund frivillig cross-over-undersøgelse (N=10) resulterede samtidig administration af en enkelt 20 mg dosis simvastatin ved afslutningen af en 14-dagsregimen med 120 mg SR i en 5 gange stigning i gennemsnitlig IMVASTATIN AUC versus simvastatin alene. Forsøgspersoner med øget gennemsnitlig eksponering for dilatol viste en større foldning af eksponeringen for insimvastatin. Computerbaserede simuleringer viste, at man ved en daglig dosis på 480 mg kan forvente en gennemsnitlig stigning i AUC for simvastatin på 8 til 9 gange. Hvis samtidig administration af simvastatin med diltiasem er påkrævet, begrænsde daglige doser af simvastatin til 10 mg og diltiasem til 240 mg.

i en ti-forsøgspersons randomiseret, åben, 4-vejs cross-overstudy resulterede samtidig administration af dilatol (120 mg to gange daglig SR i 2 uger)med en enkelt 20 mg dosis lovastatin i 3 til 4 gange stigning i MEANLOVASTATIN AUC og Cmaks versus lovastatin alene. I samme undersøgelse var der ingen signifikant ændring i AUC og Cmaks for pravastatin med en enkelt dosis på 20 mg under samtidig administration. Ikke signifikant påvirket af lovastatin eller pravastatin.

virkningen af andre samtidigt administrerede lægemidler på Diltiasem inkluderer, men ikke begrænset til:

Rifampin

samtidig administration af rifampin og diltiasem sænkede plasmakoncentrationerne til ikke-detekterbare niveauer. Samtidig administration med rifampin eller en hvilken som helst kendt CYP3A4-inducer bør undgås, når det er muligt, og alternativ behandling overvejes.

cimetidin og Ranitidin

et studie med seks raske frivillige forsøgspersoner har vist en signifikant stigning i maksimale plasmaniveauer (58%) og AUC (53%) efter et 1-ugers forløb af cimetidin ved 1200 mg dagligt og en enkeltdosis på 60 mg.Ranitidin producerede mindre, ikke-signifikante stigninger. Effekten kan væremedieret af cimetidins kendte hæmning af hepatisk cytokrom P450, det tyske system, der er ansvarlig for førstepassemetabolismen. Patienter, der i øjeblikket får behandling med cimetidin, bør monitoreres omhyggeligt for en ændring i den farmakologiske virkning, når behandlingen med cimetidin initieres og seponeres. Det kan være berettiget at justere dosis.

kliniske studier

Hypertension

i en randomiseret, dobbeltblind, parallel-gruppe,dosis-respons undersøgelse, der involverede 478 patienter med essentiel hypertension, aftendoser af CARDISEM LA 120, 240, 360 og 540 mg blev sammenlignet med placebo og til360 mg administreret om morgenen. De gennemsnitlige reduktioner i diastolisk blodtryk med ABPM omkring 24 timer efter morgenen (4 AM til 8 AM) elleraften (6 PM til 10 PM) administration (dvs. den tid, der svarer til forventede dal-serumkoncentrationer) er vist i nedenstående tabel:

gennemsnitlig ændring i Daldiastolisk tryk med ABPM

en anden randomiseret, dobbeltblind, parallel-gruppe, dosis-respons-undersøgelse (N=258) evaluerede CARDISEM LA efter morgendoser af placebo eller 120, 180, 300 eller 540 mg. Diastolisk blodtryk målt vedsupin kontormanchet sphygmomanometer ved trough (7 AM til 9 AM) faldt på en apparent lineær måde over det undersøgte doseringsområde. Gruppe gennemsnitlige ændringer forplacebo, 120 mg, 180 mg, 300 mg og 540 mg var henholdsvis -2,6, -1,9, -5,4, -6,1 og-8,6 mm Hg.

hvorvidt administrationstidspunktet påvirker det kliniskefordele ved antihypertensiv behandling er ikke kendt.

Postural hypotension ses sjældent ved pludseligantage en opretstående stilling. Ingen refleks takykardi er forbundet medkroniske antihypertensive virkninger.

Angina

virkningerne af CARDISEM LA på angina blev evalueret i arandomiseret, dobbeltblind, parallel-gruppe, dosis-respons forsøg med 311 patientermed kronisk stabil angina. Aftendoser på 180, 360 og 420 mg blev sammenlignet med placebo og med 360 mg administreret om morgenen. Alle doser af CARDISEM Laadministreret om natten øgede træningstolerancen sammenlignet med placeboefter 21 timer. Den gennemsnitlige effekt, placebo-subtraheret, var 20 Til 28 sekunder for alle tre doser, og der blev ikke påvist dosisrespons. CARDISEM LA,360 mg, givet om morgenen, forbedrede også træningstolerancen, når den blev målt 25 timersenere. Som forventet var effekten mindre end virkningerne målt kun 21 timer efter administration om natten. CARDISEM LA havde en større effekt på at øge træningstolerancen ved maksimale serumkoncentrationer end ved trough.